中圖分類號(hào) R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2025）02-0219-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.02.15

摘要 目的 為肺血栓栓塞癥（PTE）伴多種合并癥乳腺癌患者的抗凝治療和藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供參考。方法 臨床藥師參與1 例PTE合并繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的可疑抗磷脂綜合征伴血小板重度減少的乳腺癌患者的診療過(guò)程，并提供制訂個(gè)體化抗凝方案、監(jiān)測(cè)患者出血情況等藥學(xué)監(jiān)護(hù)。針對(duì)患者出現(xiàn)的PTE，臨床藥師建議停用所有乳腺癌治療藥物；針對(duì)初始抗凝方案，臨床藥師在明確血小板重度減少并非抗凝治療的絕對(duì)禁忌證后，建議予磺達(dá)肝癸鈉注射液抗凝治療；針對(duì)長(zhǎng)期抗凝方案和療程，臨床藥師建議優(yōu)選華法林，推薦療程至少3～6 個(gè)月，并根據(jù)12 周后的抗磷脂抗體譜復(fù)查結(jié)果結(jié)合腫瘤治療方案決定是否進(jìn)行無(wú)限期抗凝治療。結(jié)果 醫(yī)師采納臨床藥師建議。經(jīng)治療后，患者血絲痰及氣促消失，血小板恢復(fù)正常，準(zhǔn)予帶藥出院。結(jié)論 臨床藥師以“抗凝-出血”為切入點(diǎn)，通過(guò)分析乳腺癌治療相關(guān)藥物與PTE的因果關(guān)系、充分評(píng)估患者的出血和血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、監(jiān)測(cè)患者出血癥狀和體征及凝血指標(biāo)等藥學(xué)服務(wù)，為患者制定了個(gè)體化用藥方案，保障了患者用藥的安全有效。

關(guān)鍵詞 肺血栓栓塞癥；血小板重度減少；抗磷脂綜合征；抗凝治療；臨床藥師；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

肺栓塞是以各種栓子阻塞肺動(dòng)脈或其分支為發(fā)病原因的一組疾病或臨床綜合征的總稱，以肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）最為常見。PTE 與下肢深靜脈血栓形成合稱為靜脈血栓栓塞（venousthromboembolism，VTE）。最新的一項(xiàng)前瞻性大規(guī)模隊(duì)列研究結(jié)果顯示，非高危PTE患者的30 d 全因死亡率達(dá)到3.5%[1]。PTE 的臨床表現(xiàn)多樣，輕者無(wú)癥狀或表現(xiàn)為咳嗽、氣促、心悸、胸痛、咯血等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、休克甚至猝死。由于PTE臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易與其他疾病混淆，故易被臨床漏診或誤診。研究指出，除遺傳性因素外，引起PTE 的危險(xiǎn)因素還包括獲得性因素（如手術(shù)、創(chuàng)傷）、慢性疾病因素[如抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）、腎病綜合征、惡性腫瘤]、藥物因素（如抗腫瘤藥物、口服避孕藥）等[2]。目前，PTE的治療手段以支持治療（如呼吸與循環(huán)支持、抗凝治療等）為主，亦可視情況考慮溶栓治療、介入治療或肺動(dòng)脈血栓切除術(shù)，其中抗凝治療是PTE治療的基石[2]。

抗凝治療方案的選擇和療程的確定對(duì)PTE 的治療具有重要意義，對(duì)患者的預(yù)后具有直接影響[3]。藥學(xué)實(shí)踐顯示，臨床藥師參與PTE的治療管理可有效降低患者的血栓復(fù)發(fā)率和出血事件發(fā)生率[4]。此外，患者存在的惡性腫瘤、肝腎功能不全、血小板減少等合并癥以及上述合并癥需要使用的治療藥物，均會(huì)影響臨床抗凝藥物的選擇、藥物劑量及抗凝療程的確定[5]。因此，這類特殊人群可能更需要臨床藥師的監(jiān)護(hù)和管理。本研究報(bào)道了臨床藥師參與1 例PTE合并繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的疑似APS 伴血小板重度減少的乳腺癌患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)過(guò)程，分析乳腺癌治療藥物（包括靶向藥物和內(nèi)分泌治療藥物）與PTE 的因果關(guān)系，通過(guò)充分評(píng)估患者的出血和血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，協(xié)助醫(yī)師制訂并調(diào)整抗凝治療方案，旨在為該類患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供參考。

1 病例資料

患者，女性，32 歲，體重為73 kg。2023 年10 月16－20 日，患者因乘坐動(dòng)車正?；顒?dòng)受限6 h。10 月22 日，患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)平地行走后氣促，登2～3 層樓后氣促更明顯。10 月25 日，患者出現(xiàn)血絲痰，每天1～2 口，偶咳嗽，于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）門診就診，予云南白藥膠囊口服止血治療4d，其咯血及活動(dòng)后氣促癥狀均未明顯改善。10 月31日，患者因“活動(dòng)后氣促10 d、痰血1 周”入我院治療，查CT肺動(dòng)脈造影（CT pulmonary angiography，CTPA）示右下肺動(dòng)脈部分分支充盈缺損，以PTE收治入院。

既往史及治療情況如下：患者于2021 年12 月于外院診斷左乳浸潤(rùn)性腫瘤，2022 年6 月行左單側(cè)乳房改良根治術(shù)，術(shù)后行依托泊苷注射液+卡鉑注射液方案化療4 次；2023 年1 月起口服細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin dependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制劑羥乙磺酸達(dá)爾西利片150 mg，qd 行靶向治療，并口服芳香化酶抑制劑來(lái)曲唑片2.5 mg，qd 行內(nèi)分泌治療；此外，2021 年12月起皮下注射注射用醋酸亮丙瑞林微球3.75 mg，每4 周1 次，抑制卵巢功能。

入院查體示：體溫36.4 ℃，心率90 次/min，呼吸17次/min，血壓119/81 mmHg（1 mmHg＝0.133kPa），氧飽和度99%（吸空氣）；口唇無(wú)紺，雙側(cè)瞼結(jié)膜稍蒼白，左側(cè)胸廓略塌陷，左乳術(shù)后改變。輔助檢查示：活化部分凝血活酶時(shí)間77.2 s，凝血酶原時(shí)間14.7 s，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）1.37，D- 二聚體1.55 mg/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.61×109 L－1，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.12×109 L－1，血紅蛋白88 g/L，血小板計(jì)數(shù)135×109L－1，C 反應(yīng)蛋白28 mg/L，凝血因子Ⅺ活性15.3%，凝血因子Ⅻ活性12.5%，凝血因子Ⅷ活性26.60%，凝血因子Ⅸ活性11.6%，血管性血友病因子活性173.30%，血管性血友病因子抗原192.3%，心肌酶譜指標(biāo)正常。血管多普勒下肢靜脈檢查示：雙側(cè)下肢股、腘靜脈血流通暢。超聲心動(dòng)圖檢查未見異常。

入院診斷如下：（1）PTE（右下肺動(dòng)脈部分分支，中危）；（2）乳房惡性腫瘤史（左側(cè)，術(shù)后）。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

2023 年10 月31 日（入院第1 天），經(jīng)臨床藥師評(píng)估后，考慮患者出現(xiàn)的PTE可能與其使用的乳腺癌治療藥物有關(guān)，建議暫停服用所有乳腺癌治療藥物（包括羥乙磺酸達(dá)爾西利片、來(lái)曲唑片和注射用醋酸亮丙瑞林微球）。醫(yī)師采納該建議。鑒于患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，超聲心動(dòng)圖和心臟生物學(xué)標(biāo)志物均正常，有惡性腫瘤史，簡(jiǎn)化肺栓塞嚴(yán)重程度指數(shù)評(píng)分為1 分，臨床藥師綜合考慮其PTE危險(xiǎn)分層為“中?！?。同時(shí)，患者的住院出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估得分為2 分（腫瘤2 分），臨床藥師考慮其PTE 診斷明確，PTE 危險(xiǎn)分層為“中?！?，出血風(fēng)險(xiǎn)為“非高?！盵6]，遂建議給予依諾肝素鈉注射液7 200 AxaIU，q12 h，皮下注射抗凝。醫(yī)師采納該建議。

11 月1 日（入院第2 天），患者有少量血絲痰，白細(xì)胞計(jì)數(shù)為0.80×109 L－1，血紅蛋白為81 g/L，血小板計(jì)數(shù)為62×109 L－1，活化部分凝血活酶時(shí)間為120.1 s。醫(yī)師與臨床藥師討論后，將依諾肝素鈉注射液減量至4 000AxaIU，qn，皮下注射，并加用人粒細(xì)胞刺激因子注射液100 μg，qd，皮下注射升白細(xì)胞。

11 月2 日（入院第3 天），患者仍有血絲痰，白細(xì)胞計(jì)數(shù)為4.79×109 L－1，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為4.42×109 L－1，血小板計(jì)數(shù)為50×109 L－1，活化部分凝血活酶時(shí)間為112.5 s，紅細(xì)胞沉降率為74 mm/h，抗核抗體為“ + ”（1∶640），抗干燥綜合征抗原A/RO-60 抗體為“3+”，抗干燥綜合征抗原A/RO-52 抗體為“3+”，抗核小體抗體為“2+”，抗組蛋白抗體為“3+”；狼瘡抗凝物（lupus anticoagulant，LAC）為強(qiáng)陽(yáng)性（3.35），抗心磷脂抗體（anticardiolipinantibody，aCL）的免疫球蛋白A（immunoglobulinA，IgA）、IgG、IgM 均為陰性，抗β2 糖蛋白Ⅰ（β2-glycoproteinⅠ，β2GP Ⅰ）抗體的IgG、IgA、IgM 均為陰性。醫(yī)師邀請(qǐng)風(fēng)濕科會(huì)診，考慮患者可能為初診的系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)的APS。臨床藥師查閱文獻(xiàn)后，建議停用依諾肝素鈉注射液，將抗凝方案調(diào)整為磺達(dá)肝癸鈉注射液2.5 mg，qd，皮下注射，同時(shí)給予重組人血小板生成素注射液15 000 U，qd，皮下注射升血小板。醫(yī)師采納該建議。

11 月6 日（入院第7 天），患者血絲痰消失，白細(xì)胞計(jì)數(shù)為0.84×109 L－1，血紅蛋白為78 g/L，血小板計(jì)數(shù)為25×109 L－1，活化部分凝血活酶時(shí)間為104.3 s，肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥抗體為0.3 U/mL?；颊叩淖≡撼鲅L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估得分為8 分（腫瘤2 分，風(fēng)濕性疾病2 分，血小板計(jì)數(shù)＜50×109 L－1 4 分），臨床藥師考慮該患者的出血風(fēng)險(xiǎn)為“高?！盵6]。針對(duì)患者血小板持續(xù)下降、是否可繼續(xù)抗凝治療，臨床藥師通過(guò)查閱文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，血小板重度減少并非抗凝治療的絕對(duì)禁忌證，因此建議繼續(xù)使用磺達(dá)肝癸鈉注射液抗凝，并密切監(jiān)測(cè)患者的出血癥狀和體征以及血小板、血紅蛋白、凝血功能指標(biāo)；同時(shí)，針對(duì)患者出現(xiàn)的系統(tǒng)性紅斑狼瘡，醫(yī)師采納了風(fēng)濕科會(huì)診意見，予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg，bid，靜脈注射+靜注人免疫球蛋白（pH4）20 g，qd，靜脈滴注+硫酸羥氯喹片0.2 g，qd，口服。

11 月13 日（入院第14 天），患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)為2.74×109 L－1，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為1.95×109 L－1，血紅蛋白為87 g/L，血小板計(jì)數(shù)為88×109 L－1，活化部分凝血活酶時(shí)間為64.2 s，INR 為1.05，其血常規(guī)和凝血指標(biāo)逐漸改善。根據(jù)《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》，在胃腸外初始抗凝治療啟動(dòng)后，臨床應(yīng)根據(jù)患者情況及時(shí)換用口服抗凝藥物[2]。臨床藥師查閱文獻(xiàn)后，建議將抗凝藥物換為華法林鈉片。鑒于華法林必須與胃腸外抗凝藥物重疊應(yīng)用至少5 d，當(dāng)患者INR達(dá)標(biāo)（目標(biāo)值2.0～3.0）并持續(xù)2 d 以上時(shí)，方能停用胃腸外抗凝藥物[7]。因此，臨床藥師建議在維持磺達(dá)肝癸鈉注射液抗凝的同時(shí)加用華法林鈉片起始劑量2.5 mg，qd，口服。同時(shí)，因患者血小板較前明顯恢復(fù)，臨床藥師建議停用重組人血小板生成素注射液，改用利可君片20 mg，tid，口服升血小板。醫(yī)師采納上述建議。臨床藥師還對(duì)患者進(jìn)行了華法林的用藥宣教，并密切監(jiān)測(cè)患者的INR。

11 月17 日（入院第18 天），患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)為2.97×109 L－1，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為2.39×109 L－1，血紅蛋白為97 g/L，血小板計(jì)數(shù)為168×109 L－1，活化部分凝血活酶時(shí)間為70.3 s，INR 為1.35。醫(yī)師與臨床藥師討論后，決定將華法林鈉片的用量增加至3.75 mg，qd，并繼續(xù)密切監(jiān)測(cè)患者的INR。

11 月20 日（入院第21 天），患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)為2.24×109 L－1，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為1.63×109 L－1，血紅蛋白為89 g/L，血小板計(jì)數(shù)為198×109 L－1，活化部分凝血活酶時(shí)間為64.4 s，INR 為1.43。患者病情穩(wěn)定要求出院，但考慮到其INR 仍未達(dá)標(biāo)，臨床藥師建議患者出院后繼續(xù)使用磺達(dá)肝癸鈉注射液2.5 mg，qd，皮下注射，同時(shí)將華法林鈉片的用量增加至5 mg，qd，密切關(guān)注出血傾向，并于5 d后門診隨訪。醫(yī)師采納上述建議。

出院診斷如下：（1）PTE（右下肺動(dòng)脈部分分支，中危）；（2）系統(tǒng)性紅斑狼瘡；（3）APS（可能）；（4）乳房惡性腫瘤史（左側(cè)，術(shù)后）。

11 月25 日，患者于肺栓塞聯(lián)合藥學(xué)門診隨訪，測(cè)得INR為2.06（目標(biāo)2.0～3.0）；2 d 后再次復(fù)查，測(cè)得INR為2.13。臨床藥師建議停用磺達(dá)肝癸鈉注射液，并囑患者門診定期隨訪，監(jiān)測(cè)INR。

3 治療方案分析與藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

3.1 PTE的臨床評(píng)估和診斷

本例患者起病時(shí)臨床表現(xiàn)為氣促、痰血，臨床藥師對(duì)其上述癥狀進(jìn)行了評(píng)估，得簡(jiǎn)化Wells 評(píng)分3 分（4 周內(nèi)制動(dòng)史、活動(dòng)性腫瘤、咯血）、修訂版Geneva 評(píng)分3 分（活動(dòng)性腫瘤、心率75～94 次/min、咯血），兩項(xiàng)評(píng)分均提示PTE 高度可能。醫(yī)師進(jìn)一步篩查示D-二聚體（1.55mg/L）升高，CTPA示右下肺動(dòng)脈部分分支充盈缺損，最終確診為PTE。

3.2 PTE危險(xiǎn)因素分析和藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.2.1 PTE的非藥物危險(xiǎn)因素分析

本例患者PTE的危險(xiǎn)因素包括——（1）長(zhǎng)途旅行制動(dòng)史：Lutsey 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，約一半VTE事件的發(fā)生與長(zhǎng)時(shí)間制動(dòng)等誘發(fā)性事件相關(guān)；Linnemann 等[9]認(rèn)為，乘坐汽車或飛機(jī)長(zhǎng)途旅行導(dǎo)致的制動(dòng)是誘發(fā)VTE的弱風(fēng)險(xiǎn)因素。（2）乳房惡性腫瘤史：VTE是惡性腫瘤常見的并發(fā)癥之一[10]。（3）疑似APS：根據(jù)《抗磷脂綜合征悉尼修訂分類標(biāo)準(zhǔn)》，APS的診斷需同時(shí)符合至少一項(xiàng)臨床指標(biāo)（血栓形成或病理妊娠）和任一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[即抗磷脂抗體譜（antiphospholipid antibodies，aPLs）中的LAC、aCL或抗β2GPⅠ抗體]≥2 次陽(yáng)性，各項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)時(shí)間間隔至少12 周[11]。本例患者雖然有1 項(xiàng)臨床指標(biāo)（PTE 診斷明確）和1 項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（LAC 陽(yáng)性）符合上述標(biāo)準(zhǔn)，但僅檢出1 次陽(yáng)性，故臨床藥師考慮患者APS 可能，需12 周后再次復(fù)查aPLs 以明確診斷。根據(jù)《易栓癥診斷與防治中國(guó)指南（2021 年版）》，APS 是易栓癥常見的獲得性危險(xiǎn)因素，可能也是導(dǎo)致本例患者發(fā)生PTE 的危險(xiǎn)因素之一[12]。

3.2.2 PTE的藥物相關(guān)危險(xiǎn)因素分析和藥學(xué)監(jiān)護(hù)

本例患者入院前一直使用CDK4/6 抑制劑達(dá)爾西利和內(nèi)分泌治療藥物來(lái)曲唑、亮丙瑞林。臨床藥師采用Naranjo 評(píng)估量表對(duì)3 種藥物與PTE 的相關(guān)性進(jìn)行了評(píng)價(jià)[13]，結(jié)果顯示，3 種藥物的Naranjo 評(píng)估量表評(píng)分分別為3、4、4 分（表1），與PTE的相關(guān)性均為“可能”。

研究發(fā)現(xiàn)，與內(nèi)分泌單藥治療乳腺癌相比，聯(lián)用CDK4/6 抑制劑誘發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)更高[14―15]。但達(dá)爾西利為我國(guó)首個(gè)原研的新型高選擇性CDK4/6 抑制劑，目前暫無(wú)該藥與VTE相關(guān)性研究的國(guó)外文獻(xiàn)。臨床藥師通過(guò)查閱文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，研究者并未在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)達(dá)爾西利致VTE 相關(guān)不良事件的報(bào)道[16―17]。相關(guān)專家共識(shí)指出，對(duì)于發(fā)生任何分級(jí)VTE事件的早期乳腺癌患者以及發(fā)生3 級(jí)（需要緊急醫(yī)學(xué)干預(yù)，例如肺栓塞或心腔內(nèi)栓塞）或4 級(jí)（伴有血流動(dòng)力學(xué)或神經(jīng)性障礙且危及生命）VTE事件的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，均建議暫停使用CDK4/6 抑制劑[18]?；诖?，臨床藥師建議停用達(dá)爾西利。此外，內(nèi)分泌治療藥物來(lái)曲唑說(shuō)明書提及肺栓塞的不良反應(yīng)少見（發(fā)生率0.01%～0.1%），亮丙瑞林說(shuō)明書提及可能引發(fā)血栓栓塞事件如肺栓塞（發(fā)生率未知），與PTE的相關(guān)性均為“可能”，暫不能完全排除其用藥風(fēng)險(xiǎn)，故臨床藥師建議暫停用藥，待PTE 治療穩(wěn)定后至腫瘤科門診確定乳腺癌治療方案。

3.3 初始抗凝方案分析和藥學(xué)監(jiān)護(hù)

確診PTE后，臨床宜盡早啟動(dòng)抗凝治療。但本例患者在入院后出現(xiàn)血小板重度減少（血小板計(jì)數(shù)＜50×109 L－1），考慮為系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)的可疑APS，這與是否繼續(xù)抗凝存在矛盾。國(guó)外指南指出，血小板減少癥（血小板計(jì)數(shù)30×109 L－1～50×109 L－1）是抗凝治療的相對(duì)禁忌[19]。因此，臨床需充分評(píng)估血栓形成與出血風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南或共識(shí)建議，當(dāng)血小板計(jì)數(shù)＞50×109 L－1 時(shí)，可全劑量使用抗凝藥物；當(dāng)血小板計(jì)數(shù)為25×109 L－1～50×109 L－1時(shí)，可考慮將抗凝藥物劑量減半；當(dāng)血小板計(jì)數(shù)＜25×109 L－1時(shí)，應(yīng)避免使用抗凝藥物[12，20―21]。臨床藥師參考上述指南或共識(shí)后，認(rèn)為本例患者可以繼續(xù)抗凝治療。

本例患者在依諾肝素鈉減量（4 000 AxaIU，qn，皮下注射）后仍有血絲痰，故臨床藥師考慮調(diào)整抗凝藥物。研究指出，低分子肝素可能會(huì)導(dǎo)致血小板下降，磺達(dá)肝癸鈉是人工合成的凝血因子Ⅹ選擇性抑制劑，其戊糖結(jié)構(gòu)能顯著增加藥物與抗凝血酶的親和力，使其可通過(guò)非共價(jià)鍵特異性結(jié)合抗凝血酶的活化部位，從而快速抑制活化的凝血因子Ⅹ，進(jìn)而減少凝血酶生成和纖維蛋白形成[22]。與普通肝素和低分子肝素不同，磺達(dá)肝癸鈉不會(huì)與血小板因子Ⅳ結(jié)合，也不會(huì)對(duì)血小板產(chǎn)生影響，因此更適合用于血小板減少合并血栓的患者[23]。同時(shí)，《磺達(dá)肝癸鈉藥學(xué)實(shí)踐專家共識(shí)》指出，對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的PTE患者，可在初始抗凝期間選擇磺達(dá)肝癸鈉進(jìn)行短期抗凝治療（強(qiáng)推薦）[22]。也有指南指出，對(duì)于血栓性APS患者尤其是免疫原性血小板減少癥患者，可考慮使用磺達(dá)肝癸鈉[24]。Sayar 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，4 例使用磺達(dá)肝癸鈉治療的難治性血栓患者中，3 例在隨訪70 個(gè)月內(nèi)未見血栓形成。基于以上依據(jù)，臨床藥師建議繼續(xù)使用磺達(dá)肝癸鈉?！斗窝ㄋㄈY診治與預(yù)防指南》推薦，臨床使用磺達(dá)肝癸鈉治療PTE時(shí)，體重50～100 kg 者的劑量為7.5 mg，qd，皮下注射；體重＜50 kg 者為5 mg，qd，皮下注射[2]。此外，因患者的血小板計(jì)數(shù)＜50×109 L－1，有血絲痰及貧血癥狀（血紅蛋白81 g/L），醫(yī)師和臨床藥師共同討論后制定初始抗凝方案為磺達(dá)肝癸鈉注射液2.5mg，qd，皮下注射。在抗凝治療的過(guò)程中，臨床藥師密切監(jiān)測(cè)患者的血小板、血紅蛋白、凝血功能指標(biāo)以及出血癥狀和體征。經(jīng)治療后，患者的血絲痰及氣促癥狀消失，血小板恢復(fù)正常，活化部分凝血活酶時(shí)間也逐漸縮短。

3.4 長(zhǎng)期抗凝方案制訂和藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.4.1 長(zhǎng)期抗凝方案制訂

《抗磷脂綜合征診療規(guī)范》推薦，血栓性APS的抗凝藥物包括華法林、普通肝素、低分子肝素，可單用或聯(lián)合阿司匹林[11]。根據(jù)歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟相關(guān)意見，首次發(fā)生靜脈血栓事件的APS 患者應(yīng)口服維生素K 拮抗劑，INR目標(biāo)值為2.0～3.0；考慮到復(fù)發(fā)性事件的高風(fēng)險(xiǎn)性，aPLs 全部指標(biāo)（LAC、aCL和抗β2GPⅠ抗體）均為陽(yáng)性的患者不能使用利伐沙班[26]。一項(xiàng)納入4 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和5 項(xiàng)隊(duì)列研究的Meta分析指出，與aPLs 全部指標(biāo)均為陽(yáng)性的患者相比，單一指標(biāo)（LAC、aCL或抗β2GPⅠ抗體之一）陽(yáng)性患者的血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低；且在上述低風(fēng)險(xiǎn)患者中，直接口服抗凝藥物使用者的血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與維生素K 拮抗劑使用者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.24），提示直接口服抗凝藥物可能是該類患者合適的抗凝選擇[27]。但與aCL或抗β2GPⅠ抗體相比，LAC與血栓形成存在更強(qiáng)的相關(guān)性[11]。一項(xiàng)回顧性研究比較了接受直接口服抗凝藥物（阿哌沙班或利伐沙班）或華法林治療的單抗體陽(yáng)性APS 患者的血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示，與aCL 陽(yáng)性患者相比，LAC陽(yáng)性患者的血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加了4.5 倍[28]。這提示LAC陽(yáng)性患者使用利伐沙班可能會(huì)增加血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，故不推薦此類患者使用直接口服抗凝藥物。本例患者為L(zhǎng)AC強(qiáng)陽(yáng)性，且合并惡性腫瘤史，基于上述證據(jù)，并考慮到《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）腫瘤患者靜脈血栓防治指南（2024）》將直接口服抗凝藥物（利伐沙班、艾多沙班、阿哌沙班）和華法林納入了無(wú)抗凝禁忌的VTE腫瘤患者的Ⅰ級(jí)推薦[10]，故臨床藥師建議選擇長(zhǎng)期抗凝藥物為華法林。

對(duì)于抗凝療程，臨床藥師考慮到本例患者為初次誘發(fā)靜脈血栓的可疑APS，根據(jù)相關(guān)指南，治療持續(xù)時(shí)間應(yīng)與無(wú)APS患者的治療時(shí)間一致[26]，故建議患者12 周后門診復(fù)查aPLs，此舉一方面可明確APS，另一方面可及時(shí)延長(zhǎng)抗凝時(shí)間（尤其是對(duì)于中高風(fēng)險(xiǎn)APS患者或存在其他復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的患者）[26]。此外，國(guó)外相關(guān)指南建議，對(duì)于確診VTE的惡性腫瘤患者，其抗凝療程至少為3 個(gè)月或貫穿整個(gè)患癌期或腫瘤治療期，且國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南建議至少抗凝治療6 個(gè)月[10，19]。因此，該患者需根據(jù)12 周后的aPLs 復(fù)查結(jié)果，同時(shí)結(jié)合腫瘤治療方案來(lái)決定是否需進(jìn)行無(wú)限期抗凝治療，但抗凝療程至少應(yīng)持續(xù)3～6 個(gè)月。

3.4.2 長(zhǎng)期抗凝治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

治療期間，臨床藥師密切監(jiān)測(cè)患者INR，出院時(shí)患者INR仍未達(dá)標(biāo)，臨床藥師建議其出院后繼續(xù)使用磺達(dá)肝癸鈉，同時(shí)將華法林的用量增加至5 mg，并囑患者定期門診隨訪；同時(shí)，臨床藥師告知患者使用華法林的目的，強(qiáng)調(diào)規(guī)律用藥，注意華法林與食物、藥物的相互作用，密切觀察有無(wú)黑便、皮下瘀斑、牙齦出血、月經(jīng)量增大等出血情況或不明原因的呼吸困難、氣促、胸痛、咯血、四肢腫脹等血栓加重癥狀。出院后，患者于肺栓塞聯(lián)合藥學(xué)門診隨訪，結(jié)果顯示，患者INR達(dá)標(biāo)，因此臨床藥師建議停用磺達(dá)肝癸鈉，后續(xù)定期門診隨訪。

4 結(jié)語(yǔ)

臨床藥師從“抗凝-出血”這一治療矛盾入手，參與了本例患者抗凝方案制訂和調(diào)整的全過(guò)程，明確了血小板重度減少并非抗凝治療的絕對(duì)禁忌證，建議抗凝藥物用量減半，并選擇磺達(dá)肝癸鈉作為抗凝藥物；針對(duì)長(zhǎng)期抗凝治療，建議優(yōu)選華法林，并推薦抗凝療程。臨床藥師在監(jiān)測(cè)患者出血癥狀和體征的同時(shí)密切關(guān)注了患者的凝血指標(biāo)，最大程度地降低了患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，在保障用藥安全性的同時(shí)保證了抗凝治療目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)。

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（收稿日期：2024-08-21 修回日期：2024-12-24）

（編輯：陳宏）