【摘要】 背景 帕金森病（PD）是常見的運動障礙性疾病之一，多見于中老年人，隨著人口老齡化的不斷加劇，發(fā)病率越來越高，給患者家庭乃至社會均帶來沉重的負擔。目的 探討重復經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合恩他卡朋雙多巴對帕金森病患者運動及非運動癥狀的療效。方法 本研究為隨機、雙盲設(shè)計。選取2022年8月—2024年5月在南京鼓樓醫(yī)院集團宿遷醫(yī)院就診的帕金森病患者共110例。采用隨機數(shù)字表法分為對照組32例、恩他卡朋雙多巴組40例和觀察組38例。對照組患者接受多巴絲肼治療（0.5片/次，3次/d）和假性刺激，恩他卡朋雙多巴組患者接受恩他卡朋雙多巴治療（1片/次，3次/d）和假性刺激，觀察組患者接受恩他卡朋雙多巴（1片/次，3次/d）聯(lián)合重復經(jīng)顱磁刺激治療（40個序列/d，1次/d，5次/周），共治療4周。分別在治療前及治療后采用帕金森病評定量表第三部分（UPDRS Ⅲ）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、帕金森病睡眠量表（PDSS）、簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）、自主神經(jīng)癥狀量表（SCOPA-AUT）、日常生活能力量表（ADL）評估患者的運動及非運動癥狀的改善情況。結(jié)果 對照組患者治療后UPDRS Ⅲ評分低于組內(nèi)治療前，ADL評分高于組內(nèi)治療前（Plt;0.05）；恩他卡朋雙多巴組、觀察組患者治療后UPDRS Ⅲ、HAMD、HAMA、SCOPA-AUT評分低于組內(nèi)治療前，MMSE、PDSS、ADL評分高于組內(nèi)治療前（Plt;0.05）。恩他卡朋雙多巴組與觀察組患者治療后UPDRS Ⅲ、HAMD、HAMA、SCOPA-AUT評分低于對照組，PDSS、MMSE、ADL評分高于對照組（Plt;0.05）。觀察組患者治療后UPDRS Ⅲ、HAMD、HAMA、SCOPA-AUT評分低于恩他卡朋雙多巴組，PDSS、MMSE、ADL評分高于恩他卡朋雙多巴組（Plt;0.05）。治療后三組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。結(jié)論 帕金森病患者予以重復經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合恩他卡朋雙多巴治療，可以明顯改善其運動及非運動癥狀，且其療效優(yōu)于單一藥物治療。

【關(guān)鍵詞】 帕金森??；重復經(jīng)顱磁刺激；恩他卡朋雙多巴；非運動癥狀；運動癥狀；隨機對照試驗

【中圖分類號】 R 742.5 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0411

Clinical Efficacy of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation Combined with Entacapone-Levodopa-Carbidopa on Motor and Non-motor Symptoms in Parkinson's Disease：a Randomized Controlled Trial

【Abstract】 Background Parkinson's disease（PD）is one of the most common movement disorders，primarily affecting middle-aged and elderly individuals. With the increasing aging population，the incidence of PD is rising，placing a heavy burden on patients' families and society. Objective To investigate the efficacy of repetitive transcranial magnetic stimulation（rTMS）combined with entacapone-levodopa-carbidopa（LCE）on motor and non-motor symptoms in PD patients. Methods The study employed a randomized，double-blind design. A total of 110 PD patients who visited the Nanjing Drum Tower Hospital Group Suqian Hospital from August 2022 to May 2024 were selected and randomly divided into a control group（n=32），a LCE group（n=40），and an observation group（n=38）. The control group received Madopar treatment（0.5 tablet per dose，3 doses per day）and sham stimulation，the LCE group received LCE treatment（1 tablet per dose，3 doses per day）and sham stimulation，and the observation group received LCE（1 tablet per dose，3 doses per day）combined with rTMS treatment（40 sequences per day，once daily，5 times per week）for 4 weeks. The Unified Parkinson's Disease Rating Scale PartⅢ（UPDRSⅢ），Hamilton Depression Rating Scale（HAMD），Hamilton Anxiety Rating Scale（HAMA），Parkinson's Disease Sleep Scale（PDSS），Mini-Mental State Examination（MMSE），Scales for Outcomes in Parkinson's Disease-Autonomic（SCOPA-AUT），and Activities of Daily Living（ADL）were used to assess improvements in motor and non-motor symptoms before and after treatment. Results In the control group，UPDRSⅢ scores decreased and ADL scores increased after treatment compared to pre-treatment（Plt;0.05）. In the LCE and observation groups，UPDRSⅢ，HAMD，HAMA，and SCOPA-AUT scores decreased，while MMSE，PDSS，and ADL scores increased after treatment compared to pre-treatment（Plt;0.05）. Post-treatment UPDRSⅢ，HAMD，HAMA，and SCOPA-AUT scores were lower，and PDSS，MMSE，and ADL scores were higher in the LCE and observation groups compared to the control group（Plt;0.05）. The observation group had lower UPDRSⅢ，HAMD，HAMA，and SCOPA-AUT scores and higher PDSS，MMSE，and ADL scores than the LCE group after treatment（Plt;0.05）. There was no significant difference in the total incidence of adverse reactions among the three groups after treatment（Pgt;0.05）. Conclusion Treatment with rTMS combined with LCE can significantly improve motor and non-motor symptoms in PD patients，with better efficacy than monotherapy.

【Key words】 Parkinson's disease；Repetitive transcranial magnetic stimulation；Entacapone-levodopa-carbidopa；Non-motor symptoms；Motor symptoms；Randomized controlled trial

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是一種運動障礙性疾病，常見于中老年人。臨床上常見的癥狀除包括運動癥狀，如行動緩慢、肌強直、靜止性震顫等，還包括認知及自主神經(jīng)功能受損、感覺及睡眠障礙等非運動癥狀［1-2］。隨著我國人口老齡化的不斷加劇，PD發(fā)病率也不斷升高，這將給患者、家庭乃至社會帶來沉重的負擔［1，3］，因此尋找最有效的治療方案一直是臨床醫(yī)師關(guān)注的重要方向。PD的治療方式包括藥物治療、手術(shù)治療及康復支持治療等，目前對PD的治療以藥物治療為主，恩他卡朋雙多巴是近年來上市的一種新藥，其越來越廣泛地應(yīng)用于PD的臨床治療。而重復經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作為非侵入性的物理康復治療也常用于PD的治療。rTMS聯(lián)合恩他卡朋雙多巴治療PD的研究報道尚少，因此，本研究主要觀察在口服恩他卡朋雙多巴的基礎(chǔ)上聯(lián)用rTMS對PD患者的治療效果，以期為臨床提供更多證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022年8月—2024年5月南京鼓樓醫(yī)院集團宿遷醫(yī)院收治的110例PD患者，按照隨機數(shù)字表法將其分為對照組32例、恩他卡朋雙多巴組40例、觀察組38例。

納入標準：（1）符合《中國帕金森病的診斷標準（2016版）》中的相關(guān)診斷標準［4］；（2）年齡40～80歲；（3）小學及以上受教育程度；（4）Hoehn-Yahr（H-Y）分級1～3級；（5）近3個月內(nèi)未使用過恩他卡朋雙多巴及rTMS治療；（6）愿意并可配合完成本研究并簽署同意書。

排除標準：（1）帕金森綜合征及伴隨PD癥狀的帕金森疊加綜合征；（2）有嚴重的精神或心理疾病不能配合者；（3）有嚴重的肝、腎、心、肺等疾病者；（4）本藥物過敏或者不能耐受者；（5）有rTMS使用禁忌或者不能耐受rTMS治療者。

三組患者性別、年齡、病程、H-Y分級比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表1。

1.2 倫理審批

本研究通過南京鼓樓醫(yī)院集團宿遷醫(yī)院科研倫理委員會批準（倫審編號：2022074）。本研究遵從《赫爾辛基宣言》《涉及人的健康相關(guān)研究國際倫理準則》等倫理原則，所有患者充分了解且同意參與此項研究，自愿簽署知情同意書。

1.3 方法

本研究為隨機、雙盲設(shè)計，隨機將患者分為對照組（多巴絲肼+假性刺激）、恩他卡朋雙多巴組（恩他卡朋雙多巴+假性刺激）、觀察組（恩他卡朋雙多巴+rTMS真刺激），分別用字母A組、B組、C組表示，具體盲法為：rTMS康復治療師及給藥人員（不參與后續(xù)量表評估）分別打開按數(shù)字編號的不透明密封袋，其中包括3組對應(yīng)的字母，密封袋由與本研究臨床無關(guān)人員提前準備。對于rTMS康復治療師、給藥人員、量表評估醫(yī)師對患者分組情況在研究結(jié)束前不予知曉。

對照組：給予多巴絲肼［每片含左旋多巴（LD）200 mg與芐絲肼50 mg，羅氏，批準文號：H10930198］

口服治療，3次/d，0.5片/次，為起始量，結(jié)合患者病情調(diào)整至穩(wěn)定狀態(tài)（口服LD總量在300～450 mg/d），同時予假性刺激（假性刺激部位、刺激參數(shù)、時間均與觀察組刺激部位、參數(shù)及時間相同，但無有效磁場輸出），治療4周。

恩他卡朋雙多巴組：給予恩他卡朋雙多巴（每片含恩他卡朋 200 mg、LD 100 mg及卡比多巴50 mg，Orion Corporation，批準文號：H20171148）口服治療，3次/d，

1片/次，結(jié)合患者病情調(diào)整至穩(wěn)定狀態(tài)（口服LD總量在300～450 mg/d），同時予假性刺激（假性刺激部位、刺激參數(shù)、時間均與觀察組刺激部位、參數(shù)及時間相同，但無有效磁場輸出），治療4周。

觀察組：給予相同的恩他卡朋雙多巴治療，同時予rTMS治療（武漢依瑞德醫(yī)療設(shè)備新技術(shù)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格型號：YRDCCY-I），高頻（5 Hz）刺激患者左側(cè)前額背外側(cè)（DLPFC）區(qū)，40次脈沖/序列，間隔15 s，共40個序列/d，磁場強度為90%靜息閾值，1次/d，5次/周，連續(xù)治療4周。治療過程中，由專業(yè)的康復醫(yī)師全程監(jiān)控不良反應(yīng)。

1.4 觀察指標

1.4.1 運動能力評估：分別于治療前和治療4周后使用帕金森病評定量表第三部分（UPDRS Ⅲ）對患者進行評估，總分56分，得分越高表明運動障礙越重［5］。

1.4.2 焦慮、抑郁評估：分別于治療前和治療4周后使用漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）對患者進行評估，評分越高表示患者焦慮、抑郁的癥狀越重［6-7］。

1.4.3 認知功能評估：分別于治療前和治療4周后使用簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）對患者進行認知情況評估，總分30分，評分越低表示患者認知功能越差［6］。

1.4.4 睡眠質(zhì)量評估：分別于治療前和治療4周后采用帕金森病睡眠量表（PDSS）評估，總分150分，分數(shù)越低表示睡眠狀況越差［6］。

1.4.5 自主神經(jīng)功能障礙評估：分別于治療前和治療4周后采用自主神經(jīng)癥狀量表（SCOPA-AUT）對患者自主神經(jīng)功能進行評估［7］，評估內(nèi)容包括消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)等，分數(shù)范圍為0～69分，分值越高表示患者的自主神經(jīng)系統(tǒng)受損越嚴重。

1.4.6 日常生活能力量表：分別于治療前和治療4周后采用日常生活能力量表（ADL）評估［8］，內(nèi)容包括大便、小便、吃飯、穿衣等10項，總分0～100分，分值越高表示患者自理能力越好。以上所有問卷及量表評分由神經(jīng)內(nèi)科專科醫(yī)生完成。

1.4.7 不良反應(yīng)：頭痛、頭暈、癇性發(fā)作、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損傷及運動并發(fā)癥。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以（x-±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者治療前后運動癥狀相關(guān)量表比較

治療前，對照組、恩他卡朋雙多巴組、觀察組UPDRS Ⅲ評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；治療后三組患者UPDRS Ⅲ評分較組內(nèi)治療前均有下降，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；進一步組間比較，恩他卡朋雙多巴組患者治療后UPDRS Ⅲ評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；觀察組患者治療后UPDRS Ⅲ評分均低于恩他卡朋雙多巴組、對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表2。

2.2 患者治療前后非運動癥狀相關(guān)量表比較

2.2.1 治療前，對照組、恩他卡朋雙多巴組、觀察組患者HAMA、HAMD評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；治療后恩他卡朋雙多巴組、觀察組患者HAMA、HAMD評分較組內(nèi)治療前均下降，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；進一步組間比較，恩他卡朋雙多巴組患者治療后HAMA、HAMD評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；觀察組患者治療后HAMA、HAMD評分低于恩他卡朋雙多巴組、對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表3。

2.2.2 治療前，對照組、恩他卡朋雙多巴組、觀察組患者MMSE、PDSS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；治療后恩他卡朋雙多巴組、觀察組患者MMSE、PDSS評分較組內(nèi)治療前升高，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；進一步組間比較，恩他卡朋雙多巴組患者治療后MMSE、PDSS評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；觀察組患者治療后MMSE、PDSS評分高于恩他卡朋雙多巴組、對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表4。

2.2.3 治療前，對照組、恩他卡朋雙多巴組、觀察組患者SCOPA-AUT評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；治療后恩他卡朋雙多巴組、觀察組患者SCOPA-AUT評分均較組內(nèi)治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；進一步組間比較，恩他卡朋雙多巴組患者治療后SCOPA-AUT評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；觀察組患者治療后SCOPA-AUT評分低于恩他卡朋雙多巴組、對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表5。

2.3 患者治療前后ADL評分比較

治療前，對照組、恩他卡朋雙多巴組、觀察組患者ADL評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；治療后三組患者ADL評分較組內(nèi)治療前均升高，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；進一步組間比較，恩他卡朋雙多巴組患者治療后ADL評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；觀察組患者治療后ADL評分高于恩他卡朋雙多巴組、對照組評分，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表6。

2.4 患者治療前后不良反應(yīng)相比較

治療后三組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表7。

3 討論

PD確切的發(fā)病機制尚未明確，目前研究認為皮質(zhì)-基底節(jié)-丘腦環(huán)路發(fā)生紊亂與PD的運動癥狀相關(guān)，其原因可能是患者紋狀體中的多巴胺水平減少導致多巴胺和乙酰膽堿水平發(fā)生失衡；而非運動癥狀的發(fā)生主要原因是中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮質(zhì)系統(tǒng)中多巴胺遞質(zhì)減少［9］。因此，目前對于PD的治療仍以多巴胺替代治療為主，目前臨床上最常用的藥物是多巴絲肼，主要成分為LD與芐絲肼，其雖然在一定程度上能控制癥狀，但隨著疾病的進展及服用時間延長，療效會逐漸減退且出現(xiàn)癥狀波動及異動癥等并發(fā)癥［10］。恩他卡朋雙多巴是近年來上市的一種新藥，是LD、卡比多巴和恩他卡朋組成的一種復方制劑，其主要機制為雙多巴可在多巴脫羧酶抑制劑作用下，阻滯外周LD轉(zhuǎn)化為多巴胺，使更多的多巴胺進入血-腦脊液屏障。恩他卡朋是一種選擇性的可逆性COMT抑制劑，通過抑制腦內(nèi)、外COMT活性，從而抑制LD轉(zhuǎn)化為3-氧甲基多巴（3-OMD），故恩他卡朋雙多巴作用機制即通過雙通道阻滯外周LD的降解，增加腦內(nèi)多巴胺濃度，提高LD的利用度，促進病情的改善［11-13］，但是目前相關(guān)研究有限，且以運動癥狀及生活質(zhì)量研究為主，非運動癥狀研究較少。因此本研究選用恩他卡朋雙多巴作為藥物聯(lián)合治療。

隨著醫(yī)療技術(shù)的逐步提升，rTMS作為一種非侵入性物理康復治療方法，具有無痛、無創(chuàng)、操作簡單及安全可靠等優(yōu)點，在臨床上被越來越多地應(yīng)用于PD的治療?！吨袊两鹕≈貜徒?jīng)顱磁刺激治療指南》［14］指出，rTMS治療已被證實能夠改善PD患者的運動和非運動癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，逐漸成為PD重要的非藥物治療手段。rTMS是一種由BARKER等［15］發(fā)明的體外神經(jīng)調(diào)控電生理技術(shù)，其基于法拉第電磁感應(yīng)原理。有研究顯示，rTMS能夠調(diào)節(jié)腦內(nèi)局部血流、大腦皮質(zhì)的興奮性，也能夠調(diào)節(jié)顱內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌、促進多巴胺的釋放［16-18］。同時，也有研究認為，rTMS通過影響皮質(zhì)腦血流及改善局部腦組織能量代謝障礙，從而改善相對應(yīng)區(qū)域的功能［9］。刺激頻率、強度和刺激部位對rTMS的效果有很大影響，研究表明當給予高頻刺激時，局部皮質(zhì)興奮性、局部腦血流和代謝功能得到增強；而給予低頻刺激時，局部皮質(zhì)的興奮性、局部腦血流和代謝功能得到抑制［19］。在臨床治療過程中，rTMS主要選擇初級運動皮質(zhì)（M1）、輔助運動區(qū)（SMA）或DLPFC區(qū)作為治療靶點。隨著rTMS的廣泛應(yīng)用，DLPFC區(qū)靶點作為感興趣區(qū)域，越來越引起研究者關(guān)注，但是目前各項研究對rTMS治療PD結(jié)論各有不同，研究較少且樣本量也較小，并且也缺乏高質(zhì)量證據(jù)，因此確切療效仍需更多臨床研究進一步明確。所以本研究選擇5 Hz高頻rTMS刺激左側(cè)DLPFC改善癥狀，為其改善PD運動及非運動癥狀提供證據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，對于恩他卡朋雙多巴組，口服恩他卡朋雙多巴治療后的患者除了UPDRS Ⅲ、ADL評分改善外，其非運動癥狀相關(guān)量表HAMA、HAMD、MMSE、PDSS、SCOPA-AUT評分均有改善，并且與對照組相比，其評分下降更加明顯（Plt;0.05），與之前的研究結(jié)果一致［10，13，20-23］，提示恩他卡朋雙多巴不僅可改善患者運動癥狀，對非運動癥狀也有一定的改善。本研究結(jié)果還顯示，恩他卡朋雙多巴除對自主神經(jīng)功能有一定改善外，還有一定的心血管自主神經(jīng)功能改善效果，與相關(guān)研究結(jié)果一致［22］，且本研究主要以改善直立性頭暈更加明顯，可能原因是恩他卡朋雙多巴通過雙通道阻滯外周LD的降解，增加腦內(nèi)多巴胺濃度，從而改善內(nèi)源性神經(jīng)調(diào)節(jié)，改善自主神經(jīng)癥狀［22］，但是研究樣本較少，后續(xù)會繼續(xù)擴大樣本。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者經(jīng)過治療后運動癥狀量表UPDRS Ⅲ評分及非運動癥狀量表HAMA、HAMD、MMSE、PDSS、SCOPA-AUT評分及ADL評分較治療前均有改善，且觀察組改善程度明顯優(yōu)于恩他卡朋雙多巴組；表明rTMS輔助恩他卡朋雙多巴，對PD患者的運動及非運動癥狀均有改善，且療效更佳。對于改善運動癥狀來說，白睿等［24］、XIE等［25］研究均發(fā)現(xiàn)，通過rTMS高頻刺激左側(cè)DLPFC區(qū)，對PD患者的運動癥狀有顯著改善，且rTMS聯(lián)合藥物治療癥狀改善更優(yōu)于單純的藥物治療。而對于PD患者非運動癥狀來說，《中國帕金森病重復經(jīng)顱磁刺激治療指南》［14］指出rTMS刺激左側(cè)DLPFC區(qū)對抑郁有改善（為B級推薦），除此之外，多項研究表明高頻刺激左側(cè)DLPFC區(qū)對睡眠障礙、認知功能障礙、自主神經(jīng)功能障礙、抑郁、焦慮有所改善［6，24，26-27］；因此，rTMS刺激DLPFC區(qū)靶點可以改善患者非運動癥狀，本研究結(jié)果與之一致。通過對本研究結(jié)果進一步分析發(fā)現(xiàn)觀察組患者自主神經(jīng)癥狀明顯改善，主要集中在心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)，這與現(xiàn)有相關(guān)研究結(jié)果一致［27-28］，這一現(xiàn)象可能是由于神經(jīng)元及神經(jīng)纖維受到rTMS刺激，誘導皮質(zhì)下區(qū)域產(chǎn)生一系列信號變化，從而改變單胺能、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)水平，調(diào)節(jié)皮質(zhì)神經(jīng)，維持神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)平衡［27，29］，但本研究樣本量較少，有待進一步論證。

本研究結(jié)果顯示，三組患者不良反應(yīng)均較少，提示本治療較安全。

4 小結(jié)

rTMS聯(lián)合恩他卡朋雙多巴對PD的運動及非運動癥狀均有改善，且不良反應(yīng)少，安全性高，這為PD的治療提供了新的有效方案，同時為rTMS高頻刺激左側(cè)DLPFC區(qū)改善PD的運動及非運動癥狀提供了新證據(jù)。然而本研究樣本數(shù)量較少且治療后觀察時間較短，未能觀察患者治療后癥狀改善的持續(xù)時間，后期會繼續(xù)擴大樣本量及延長觀察時間。并且本研究主要通過量表評估，治療結(jié)果有一定主觀性，未來在治療研究中可通過影像學或者其他指標更加客觀地評估治療效果。

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