【摘要】 目的：觀察貝伐珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療對晚期結(jié)直腸癌患者凝血狀態(tài)及毒副反應(yīng)發(fā)生率的影響。方法：選取2022年12月—2023年12月宜春市人民醫(yī)院腫瘤醫(yī)院收治的80例晚期結(jié)直腸癌患者，按隨機數(shù)字表法分為FOLFOXIRI組和FOLFIRI組，各40例。FOLFOXIRI組采用FOLFOXIRI方案（伊立替康+奧沙利鉑+氟尿嘧啶）化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療，F(xiàn)OLFIRI組采用FOLFIRI方案（伊立替康+氟尿嘧啶）化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療。比較兩組臨床療效、免疫功能、凝血狀態(tài)及毒副反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：治療4個周期后，F(xiàn)OLFOXIRI組客觀緩解率為55.00%，明顯高于FOLFIRI組的32.50%（Plt;0.05），且FOLFOXIRI組的疾病控制率為87.50%，明顯高于FOLFIRI組的67.50%（Plt;0.05）。治療4個周期后，兩組CD4+/CD8+、CD4+水平均較治療前升高，CD8+均較治療前降低，F(xiàn)OLFOXIRI組CD4+/CD8+、CD4+水平均高于FOLFIRI組，CD8+低于FOLFIRI組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。FOLFOXIRI組骨髓抑制發(fā)生率為12.50%，高于FOLFIRI組的2.50%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）；兩組高血壓、腹瀉腹痛、惡心嘔吐、蛋白尿、出血發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：與采用貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI化療治療比較，貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOXIRI化療方案治療晚期結(jié)直腸癌效果更佳，提高患者客觀緩解率和疾病控制率，改善患者免疫功能，且不影響患者凝血狀態(tài)，但骨髓抑制發(fā)生率提高。

【關(guān)鍵詞】 結(jié)直腸癌 晚期 貝伐珠單抗 化療 凝血狀態(tài)

Observation on Effects of Bevacizumab Combined with Standard Chemotherapy Regimen on Coagulation State and Incidence of Toxicities in Patients with Advanced Colorectal Cancer/XIAO Chijin， ZHOU Aimin， FAN Song， QIU Meiqing， WANG Lichao. //Medical Innovation of China， 2025， 22（03）： 0-075

[Abstract] Objective： To observe the effects of Bevacizumab combined with standard chemotherapy on coagulation status and incidence of toxic side effects in patients with advanced colorectal cancer. Method： A total of 80 patients with advanced colorectal cancer admitted to Yichun People's Hospital Cancer Hospital from December 2022 to December 2023 were selected and divided into FOLFOXIRI group and FOLFIRI group according to random number table method， with 40 patients in each group. FOLFOXIRI group was treated with FOLFOXIRI regimen （Irinotecan + Oxaliplatin + Fluorouracil） chemotherapy combined with Bevacizumab， and FOLFIRI group was treated with FOLFIRI regimen （Irinotecan + Fluorouracil） chemotherapy combined with Bevacizumab. The clinical efficacy， immune function， coagulation status and incidence of toxic and side effects were compared between the two groups. Result： After 4 cycles of treatment， the objective remission rate of FOLFOXIRI group was 55.00%， which was significantly higher than 32.50% of FOLFIRI group （Plt;0.05）， and the disease control rate of FOLFOXIRI group was 87.50%， which was significantly higher than 67.50% of FOLFIRI group （Plt;0.05）. After 4 cycles of treatment， the levels of CD4+/CD8+ and CD4+ in both groups were higher than those before treatment， and CD8+ were lower than those before treatment， the levels of CD4+/CD8+ and CD4+ in FOLFOXIRI group were higher than those in FOLFIRI group， and CD8+ was lower than that in FOLFIRI group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. The incidence of myelosuppression in FOLFOXIRI group was 12.50%， which was higher than 2.50% in FOLFIRI group， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. There were no significant differences in the incidence of hypertension， diarrhea， abdominal pain， nausea and vomiting， proteinuria and bleeding between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： Compared with the treatment of Bevacizumab combined with FOLFIRI chemotherapy， the chemotherapy regimen of Bevacizumab combined with FOLFOXIRI is more effective in the treatment of advanced colorectal cancer， improves the objective response rate and disease control rate of patients， improves the immune function of patients， and does not affect the coagulation status of patients， but increases the incidence of bone marrow suppression.

[Key words] Colorectal cancer Advanced stage Bevacizumab Chemotherapy Coagulation state

First-author's address： Second Ward， Yichun People's Hospital Cancer Hospital， Yichun 336000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.03.017

結(jié)直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，早期癥狀不典型，隨著疾病進展，常表現(xiàn)為排便習(xí)慣改變、便血、腹痛、消瘦等癥狀，嚴(yán)重影響患者工作和生活[1]。中早期結(jié)直腸癌的治療主要通過手術(shù)，患者預(yù)后較好，5年生存率可達67%～90%，而晚期結(jié)直腸癌失去手術(shù)根治的機會，多采用以化療為主的綜合治療，伊立替康、氟尿嘧啶等是化療常用藥物，雖有一定效果，但藥物毒副作用大，其長期生存還有待提高[2]。貝伐珠單抗是重組抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的單克隆抗體，是一種靶向藥物，被用于結(jié)直腸癌、肺癌等疾病中[3]。目前，貝伐珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療已成為結(jié)直腸癌治療的一線標(biāo)準(zhǔn)，其效果明顯優(yōu)于常規(guī)化療，可延長患者總生存時間，改善患者生存質(zhì)量，但還是有毒副反應(yīng)和停藥風(fēng)險，且貝伐珠單抗聯(lián)合化療的最佳方案還在探索中[4-5]?；诖耍狙芯坎捎秘惙ブ閱慰孤?lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療，觀察其對晚期結(jié)直腸癌患者凝血狀態(tài)及毒副反應(yīng)發(fā)生率的影響，以期為該類患者選擇適合治療方法及改善預(yù)后提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022年12月—2023年12月宜春市人民醫(yī)院腫瘤醫(yī)院收治的80例晚期結(jié)直腸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合結(jié)直腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，既往未接受過系統(tǒng)治療的微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）型或錯配修復(fù)正常（pMMR）型不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌；（2）基因檢測為RAS或BRAF突變型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌；（3）美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分0～1分[7]；（4）年齡18～75歲；（5）預(yù)計生存期gt;3個月；（6）主要臟器功能正常，無嚴(yán)重血液、心、肺、肝、腎、骨髓等功能異常和免疫缺陷。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）已經(jīng)或正在接受額外化療、放射治療、靶向或免疫治療；（2）患有任何形式的初級免疫缺陷；（3）一般情況差；（4）有內(nèi)科系統(tǒng)性疾病和精神科疾病不適合化療；（5）四周內(nèi)參加過其他藥物臨床試驗。按隨機數(shù)字表法分為FOLFIRI組和FOLFOXIRI組，各40例。本研究經(jīng)宜春市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)；患者或者患者家屬知情同意本研究。

1.2 方法

FOLFIRI組采用FOLFIRI方案化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療，采用FOLFIRI方案（伊立替康+氟尿嘧啶）化療，第1天，給予鹽酸伊立替康注射液[生產(chǎn)廠家：齊魯制藥（海南）有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20084572，規(guī)格：5 mL︰0.1 g]180 mg/m2溶于生理鹽水中，靜脈滴注1 h；靜脈滴入亞葉酸鈣注射液（生產(chǎn)廠家：江蘇大紅鷹恒順?biāo)帢I(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20010804，規(guī)格：3 mL︰30 mg）400 mg/m2，持續(xù)2 h；靜脈推注注射用氟尿嘧啶（生產(chǎn)廠家：海南卓泰制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20051627，規(guī)格：0.5 g）400 mg/m2，之后靜脈泵入氟尿嘧啶2.4 g/m2，持續(xù)泵入48 h；兩周為1周期，治療4個周期。給予貝伐珠單抗治療：將貝伐珠單抗注射液（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20190040，規(guī)格：100 mg︰4 mL）5 mg/kg稀釋于生理鹽水中，靜脈滴注30 min，每2周1次，治療4次。

FOLFOXIRI組采用FOLFOXIRI方案（伊立替康+奧沙利鉑+氟尿嘧啶）化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療，F(xiàn)OLFOXIRI方案，第1天，靜脈滴注伊立替康165 mg/m2，滴注1 h，靜脈滴注注射用奧沙利鉑（生產(chǎn)廠家：Sanofi-Aventis France，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20150117，規(guī)格：50 mg）85 mg/m2，滴注2 h，靜脈滴注亞葉酸鈣400 mg/m2，之后持續(xù)泵入氟尿嘧啶48 h，總量2.4 g/m2，每兩周1次，治療2次；貝伐珠單抗的用法用量與FOLFIRI組保持一致，兩周為1個療程，均治療4個周期。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

（1）近期療效：治療4個周期后，參照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[8]，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進展；客觀緩解率=完全緩解率+部分緩解率，疾病控制率=完全緩解率+部分緩解率+穩(wěn)定率。（2）凝血狀態(tài)：治療前和治療4個周期后，采集患者肘靜脈血5 mL，檢測活化部分凝血酶原時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（D-D）水平。（3）免疫功能：治療前和治療4個周期后，取5 mL空腹靜脈血，采用流式細胞儀檢測CD4+、CD8+細胞水平，計算CD4+/CD8+。（4）毒副反應(yīng)：記錄兩組治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生情況，包括高血壓、腹瀉腹痛、惡心嘔吐、蛋白尿、出血、骨髓抑制等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 24.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析和處理，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2、Fisher檢驗。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

兩組年齡、性別、原發(fā)腫瘤部位等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），有可比性，見表1。

2.2 兩組近期療效比較

FOLFOXIRI組客觀緩解率為55.00%，高于FOLFIRI組的32.50%，F(xiàn)OLFOXIRI組的疾病控制率為87.50%，高于FOLFIRI組的67.50%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組免疫功能比較

治療前，兩組CD4+/CD8+、CD4+、CD8+比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療4個周期后，兩組CD4+/CD8+、CD4+水平均較治療前升高，CD8+均較治療前降低，F(xiàn)OLFOXIRI組CD4+/CD8+、CD4+水平均高于FOLFIRI組，CD8+低于FOLFIRI組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。見表3。

2.4 兩組凝血狀態(tài)比較

治療前、治療4個周期后，兩組APTT、PT、FIB、D-D比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表4。

2.5 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較

FOLFOXIRI組骨髓抑制發(fā)生率為12.50%，高于對照組的2.50%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）；兩組高血壓、腹瀉腹痛、惡心嘔吐、蛋白尿、出血發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表5。

3 討論

隨著經(jīng)濟的發(fā)展和生活水平的提高，結(jié)直腸癌的發(fā)病率呈上升趨勢，在惡性腫瘤中名居前茅，大多發(fā)生在40歲以上中老年人，該病病因和機制尚不明確，但發(fā)病大多與生活方式、飲食習(xí)慣及遺傳等有關(guān)[9-10]。該病起病隱匿，大多數(shù)患者確診時都已進入中晚期，此時手術(shù)切除難以達到滿意治療效果，死亡率較高，嚴(yán)重影響患者的生活和健康[11-12]。臨床往往采用化療等方法治療晚期結(jié)直腸癌，但腫瘤細胞易轉(zhuǎn)移，患者復(fù)發(fā)率較高，且化療毒副作用大，患者易發(fā)生惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)，和肝腎損傷等不良反應(yīng)，目前，貝伐珠單抗聯(lián)合化療在臨床中被廣泛應(yīng)用[13-14]?；诖耍狙芯坎扇∝惙ブ閱慰孤?lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療晚期結(jié)直腸癌，觀察其對患者凝血狀態(tài)及毒副反應(yīng)發(fā)生率的影響。

本研究結(jié)果顯示，治療4個周期后，F(xiàn)OLFOXIRI組的客觀緩解率和疾病控制率分別為55.00%、87.50%，明顯高于FOLFIRI組的32.50%、67.50%；這與劉梅等[15]研究結(jié)果相似，表明貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOXIRI化療方案對晚期結(jié)直腸癌患者效果較好，客觀緩解率和疾病控制率是優(yōu)于貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI化療的。分析在于貝伐珠單抗是VEGF抑制劑，可特異性與VEGF結(jié)合，抑制其與受體結(jié)合，阻斷血管生成的信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤新生血管生成，從而抑制腫瘤細胞的生長增殖，達到抗腫瘤作用[16-17]。采取貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案，可使腫瘤新生血管退化，提高藥物輸送和利用率，抑制腫瘤血管形成，從而提高患者臨床療效，延長患者生存時間。相較于FOLFIRI兩藥方案聯(lián)合貝伐珠單抗，F(xiàn)OLFOXIRI三藥方案聯(lián)合貝伐珠單抗對晚期結(jié)直腸癌效果更好，可顯著提高疾病控制率。Cremolini等[18]的研究也顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOXIRI化療方案治療晚期結(jié)直腸癌療效較好，提高患者長期生存。

本研究還顯示，治療4個周期后，F(xiàn)OLFOXIRI組CD4+/CD8+、CD4+水平較治療前均升高，且均高于FOLFIRI組，而CD8+較治療前均降低，F(xiàn)OLFOXIRI組水平低于FOLFIRI組；表明貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOXIRI化療方案治療可改善晚期結(jié)直腸癌患者免疫功能，提高CD4+/CD8+水平，且安全性高。這可能是腫瘤的生長與免疫功能有關(guān)，晚期結(jié)直腸癌患者免疫功能異常，在疾病發(fā)展中，輔助T細胞CD4+減少，抑制T細胞CD8+增多，二者比值能反映免疫調(diào)節(jié)功能，一旦比值降低，則機體免疫力下降[19-20]；貝伐珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療可有效改善患者免疫狀態(tài)，提高免疫功能，提高CD4+/CD8+等的水平。

另本研究中，F(xiàn)OLFOXIRI組治療4個周期后的APTT、PT、FIB、D-D水平與治療前比較均無明顯差異，且與FOLFIRI組比較無明顯差異；提示貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療可改善晚期結(jié)直腸癌患者凝血功能，但貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOXIRI化療與貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI化療對凝血功能的影響相當(dāng)，不會增加出血風(fēng)險，這與沈玉靜等[21]的研究結(jié)果一致；分析在于晚期結(jié)直腸癌患者存在凝血功能異常，出血或形成血栓依賴凝血與抗凝血系統(tǒng)，腫瘤細胞增殖、侵襲，會破壞凝血與抗凝血平衡，使患者血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，本研究中經(jīng)貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOXIRI化療方案治療后的APTT、PT水平，與貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI化療比較無明顯差異，表明二者對患者凝血功能的影響相當(dāng)。另本研究中，治療期間，F(xiàn)OLFOXIRI組骨髓抑制發(fā)生率為12.50%，明顯高于FOLFIRI組的2.50%；表明與貝伐珠單抗聯(lián)合兩藥化療方案相比，貝伐珠單抗聯(lián)合三藥化療方案對晚期結(jié)直腸癌患者其骨髓抑制發(fā)生率升高，這也提示雖然貝伐珠單抗聯(lián)合三藥的效果要優(yōu)于貝伐珠單抗聯(lián)合兩藥，但患者因骨髓抑制不能耐受而選擇兩藥化療，建議增大研究樣本量，來進一步研究貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOXIRI化療的療效和安全性。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療對晚期結(jié)直腸癌患者有一定療效，其中貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOXIRI化療可提高疾病控制率，改善患者免疫功能，對患者凝血狀態(tài)的影響較小，但骨髓抑制發(fā)生率較高。

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（收稿日期：2024-05-31） （本文編輯：馬嬌）