摘要 目的：探討老年冠心病合并衰弱綜合征病人成纖維細胞生長因子-23（FGF23）、Klotho水平變化及其臨床意義。方法：選取2018年1月—2022年10月本院收治的100例老年冠心病病人作為研究對象，其中72例僅患有老年冠心病，作為冠心病組，28例合并衰弱綜合征病人作為衰弱組；另選取同期健康體檢者60名作為對照組。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測研究對象FGF23、Klotho水平，全自動生化分析儀檢測血液相關(guān)生化指標；Pearson法分析病人FGF23、Klotho水平與衰弱綜合征相關(guān)指標的相關(guān)性；多因素Logistic回歸分析老年冠心病病人發(fā)生衰弱綜合征的影響因素；使用受試者工作特征（ROC）曲線分析FGF23、Klotho在老年冠心病合并衰弱綜合征中的診斷價值。結(jié)果：與對照組比較，冠心病組和衰弱組年齡、脂蛋白、低密度膽固醇脂蛋白、血紅蛋白水平比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；冠心病組與衰弱組比較，年齡、握力、步速、3 m起立行走時間、脂蛋白水平比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；對照組、冠心病組、衰弱組FGF23水平呈逐漸升高趨勢，Klotho水平呈逐漸降低趨勢（P＜0.05）；老年冠心病合并衰弱綜合征病人FGF23水平與Klotho、握力、步速呈負相關(guān)（r值分別為－0.570，－0.485，－0.504，P＜0.05），與年齡、3 m起立行走時間、脂蛋白水平呈正相關(guān)（r值分別為0.512，0.474，0.509，P＜0.05）；老年冠心病合并衰弱綜合征病人Klotho水平與握力、步速呈正相關(guān)（r值分別為0.511，0.492，P＜0.05），與年齡、3 m起立行走時間、脂蛋白呈負相關(guān)（r值分別為－0.493，－0.489，－0.464，P＜0.05）；多因素Logistic回歸分析顯示，高水平FGF23是老年冠心病病人發(fā)生衰弱綜合征的危險因素，高水平Klotho是老年冠心病病人發(fā)生衰弱綜合征的保護因素；ROC結(jié)果顯示，F(xiàn)GF23、Klotho預(yù)測老年冠心病病人發(fā)生衰弱綜合征的曲線下面積（AUC）分別為0.805，0.865，F(xiàn)GF23和Klotho聯(lián)合檢測老年冠心病病人發(fā)生衰弱綜合征的AUC為0.909，高于FGF23、Klotho單獨檢測，特異度為80.95%，敏感度為89.29%。結(jié)論：老年冠心病合并衰弱綜合征病人FGF23水平升高，Klotho水平降低，兩者對預(yù)測老年冠心病病人發(fā)生衰弱綜合征具有一定的價值。

關(guān)鍵詞 冠心??；衰弱綜合征；成纖維細胞生長因子-23；Klotho

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.13.026

冠心病是老年人群中常見的心血管疾病，嚴重影響老年人的身體健康和生活質(zhì)量［1］。隨著我國社會老齡化程度的加重，冠心病的臨床發(fā)病率越來越高，目前已成為我國老年人死亡的主要疾病之一［2］。冠心病病人的功能狀態(tài)對其治療和預(yù)后具有重大影響，而衰弱綜合征是冠心病病人功能狀態(tài)下降的主要表現(xiàn)形式［2］。衰弱綜合征是一種非特異性狀態(tài)，老年人的生理儲備減少、身體脆弱性增加和抵抗壓力的能力減弱，常伴有消瘦、疲勞感、運動能力和肌力減退等［3-5］。成纖維細胞生長因子23（fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF23）是內(nèi)分泌成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）家族的成員，含有227個氨基酸，在血液中主要有3種形式：成熟、活躍的全長形式的完整FGF（iFGF）和由iFGF切割形成的非活性形式，分別含有氨基末端肽段FGF（nFGF）和羧基末端肽片段FGF（cFGF）［6-7］。研究顯示，F(xiàn)GF23與多種疾病密切相關(guān)，如在急性腎損傷、慢性阻塞性肺疾病、尿路上皮癌等疾病中均呈現(xiàn)高表達［8-10］。Klotho是分子量為135 kDa的可溶性抗衰老蛋白，主要在腎臟中以1型跨膜蛋白的形式表達［11］。研究顯示，Klotho可調(diào)節(jié)FGF23的活性，在心血管系統(tǒng)、骨骼中發(fā)揮重要作用［12-13］。然而，目前FGF23、Klotho在老年冠心病合并衰弱綜合征中的報道較少。因此，本研究通過探究老年冠心病合并衰弱綜合征病人體內(nèi)FGF23和Klotho的水平變化，以望為其臨床診療及預(yù)后提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2018年1月—2022年10月本院收治的100例老年冠心病病人作為研究對象，其中72例僅患有老年冠心病，作為冠心病組，男37例，女35例；年齡61～86（74.67±5.45）歲；28例合并衰弱綜合征病人作為衰弱組，男15例，女13例；年齡64～92（77.25±6.03）歲。另選取同期健康體檢者60名作為對照組，男30名，女30名；年齡60～87（72.59±6.36）歲。

1.2 納入與排除標準

納入標準：100例病人均經(jīng)臨床確為冠心病［14］；衰弱組符合臨床衰弱量表評估標準［15］；年齡≥60歲；所有研究對象均知情且同意；臨床資料完整。排除標準：不配合衰弱篩查者；惡性腫瘤病人；存在認知障礙無法進行交流者；血液病或傳染病病人。本研究已獲得本院倫理委員會審批同意。

1.3 方法

1.3.1 資料收集

收集研究對象的一般資料。采集對照組、冠心病組和衰弱組體檢或確診當天空腹靜脈血5 mL，于4 ℃冰箱靜置過夜，5 000 r/min離心10 min，分離出血清，液氮速凍，于－80 ℃冰箱保存?zhèn)溆谩?/p>

1.3.2 酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血清FGF23、Klotho水平

根據(jù)人FGF23 ELISA試劑盒（武漢菲恩生物科技有限公司，貨號：EH3058）、人Klotho ELISA試劑盒（武漢純度生物科技有限公司，貨號：CD-100232-ELISA）說明書配制FGF23、Klotho的標準品溶液，解凍血清樣本，酶標儀（德國BMG公司，CLARIOstar Plus）測定FGF23、Klotho標準品溶液及血清樣本在450 nm處的吸光度，繪制FGF23、Klotho的標準品回歸曲線。根據(jù)FGF23、Klotho標準品回歸曲線方程，計算出血清FGF23、Klotho水平。

1.3.3 血液相關(guān)生化指標水平的測定

采用全自動生化分析儀（Catalyst One，美國IDEXX），檢測血清三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度膽固醇脂蛋白、脂蛋白、白細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、尿酸等相關(guān)生化指標。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 25.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用F檢驗；定性資料以例數(shù)，百分比（%）表示，采用χ2檢驗。采用Pearson法分析病人FGF23、Klotho水平與衰弱綜合征相關(guān)指標的相關(guān)性；多因素Logistic回歸分析老年冠心病病人發(fā)生衰弱綜合征的影響因素；采用受試者工作特征曲線（ROC）評價血清FGF23、Klotho水平在老年冠心病合并衰弱綜合征中的診斷價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組一般資料及相關(guān)生化指標比較

對照組、冠心病組和衰弱組性別、飲酒、吸煙、三酰甘油、高密度膽固醇脂蛋白、白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、尿酸水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；對照組、冠心病組與衰弱組年齡、脂蛋白、低密度膽固醇脂蛋白、血紅蛋白水平比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；冠心病組與衰弱組年齡、握力、步速、3 m起立行走時間、脂蛋白水平比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 各組血清FGF23、Klotho水平比較

與對照組比較，冠心病組和衰弱組FGF23水平升高，Klotho水平降低（P＜0.05）；與冠心病組比較，衰弱組FGF23水平升高，Klotho水平降低（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 血清FGF23、Klotho水平與衰弱綜合征指標的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，老年冠心病合并衰弱綜合征病人FGF23水平與Klotho、握力、步速呈負相關(guān)（P＜0.05），與年齡、3 m起立行走時間、脂蛋白水平呈正相關(guān)（P＜0.05）；老年冠心病合并衰弱綜合征病人Klotho水平與握力、步速呈正相關(guān)（P＜0.05），與年齡、3 m起立行走時間、脂蛋白呈負相關(guān)（P＜0.05）。詳見表3。

2.4 多因素Logistic回歸分析老年冠心病合并衰弱綜合征發(fā)生的影響因素

以老年冠心病病人是否發(fā)生衰弱綜合征（是＝1，否＝0）作為因變量，以FGF23、Klotho、脂蛋白、年齡、握力、步速、3 m起立行走時間作為自變量進行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，高水平FGF23是老年冠心病病人發(fā)生衰弱綜合征的危險因素，高水平Klotho是老年冠心病病人發(fā)生衰弱綜合征的保護因素（P＜0.05）。詳見表4。

2.5 FGF23、Klotho表達水平預(yù)測老年冠心病合并衰弱綜合征的價值

以FGF23、Klotho水平為檢驗變量，以老年冠心病病人是否發(fā)生衰弱綜合征為狀態(tài)變量（是＝1，否＝0）繪制ROC曲線。結(jié)果顯示，F(xiàn)GF23預(yù)測老年冠心病發(fā)生衰弱綜合征的曲線下面積（AUC）為0.805［95%CI（0.700，0.910）］，Z＝4.031，截斷值為377.86 ng/L，特異度為85.71%，敏感度為71.43%；Klotho預(yù)測老年冠心病發(fā)生衰弱綜合征的AUC為0.865［95%CI（0.773，0.956）］，Z＝7.528，截斷值為286.53 ng/L，特異度為90.48%，敏感度為85.71%。FGF23、Klotho聯(lián)合預(yù)測老年冠心病病人發(fā)生衰弱綜合征的AUC為0.909［95%CI（0.836，0.981）］，Z＝9.136，特異度為80.95%，敏感度為89.29%。詳見圖1。

3 討 論

在全球老齡化的快速發(fā)展下，老年冠心病病人發(fā)生衰弱綜合征的概率也顯著提高，衰弱綜合征是目前老年冠心病病人不良預(yù)后的重要評價指標之一，可導(dǎo)致病人的死亡風險增加、治療時間延長、復(fù)發(fā)率提高、相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率提高等［16］。因此，篩選老年冠心病病人發(fā)生衰弱綜合征的相關(guān)預(yù)測指標有利于改善病人的不良預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，衰弱組年齡、3 m起立行走時間、脂蛋白水平均大于冠心病組，其握力、步速均小于冠心病組。提示，年齡越大、脂蛋白水平越高的老年冠心病病人發(fā)生衰弱綜合征概率越高，且發(fā)生衰弱綜合征的病人行動能力下降。

FGF23是一種主要在成熟成骨細胞和骨細胞中分泌的磷酸鹽代謝過程中的調(diào)節(jié)激素［6］。研究顯示，F(xiàn)GF23可調(diào)節(jié)腎臟中的磷酸鹽穩(wěn)態(tài)，高水平FGF23與冠狀動脈內(nèi)皮細胞一氧化氮（NO）合成和活性氧生成、左心室肥厚、冠心病病人兩條頸總動脈的內(nèi)膜中層厚度相關(guān)［17-19］。本研究結(jié)果顯示，老年冠心病合并衰弱綜合征病人FGF23水平顯著高于非衰弱綜合征病人，且與握力、步速呈負相關(guān)，與年齡、3 m起立行走時間、脂蛋白水平呈正相關(guān)，提示FGF23可能與老年冠心病病人發(fā)生衰弱綜合征相關(guān)。FGF23預(yù)測老年冠心病病人發(fā)生衰弱綜合征的AUC為0.805，提示FGF23對老年冠心病病人是否發(fā)生衰弱綜合征具有一定預(yù)測價值，當FGF23水平＞377.86 ng/L時，老年冠心病病人具有較高發(fā)生衰弱綜合征的危險。

Klotho是一種蛋白酶，可作為FGF23的輔助受體，增加FGF23與其受體的親和力［20］。研究顯示，血管Klotho水平與心血管并發(fā)癥相關(guān)，循環(huán)α-Klotho濃度與冠心病呈負相關(guān)性［21-22］。本研究結(jié)果顯示，老年冠心病合并衰弱綜合征病人Klotho水平顯著低于非衰弱綜合征病人，并且與握力、步速呈正相關(guān)，與FGF23水平、年齡、3 m起立行走時間、脂蛋白水平呈負相關(guān)，提示Klotho可能與老年冠心病病人發(fā)生衰弱綜合征相關(guān)。同時，Klotho預(yù)測老年冠心病病人發(fā)生衰弱綜合征的AUC為0.865，提示Klotho對老年冠心病病人是否發(fā)生衰弱綜合征具有一定預(yù)測價值，當Klotho水平＜286.53 ng/L時，老年冠心病病人具有較高發(fā)生衰弱綜合征的危險。進一步研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF23、Klotho聯(lián)合預(yù)測老年冠心病病人發(fā)生衰弱綜合征的AUC為0.909，高于二者單獨預(yù)測，這有望為臨床判定冠心病合并衰弱綜合征提供了新預(yù)測指標。

綜上所述，F(xiàn)GF23在老年冠心病合并衰弱綜合征病人體內(nèi)表達水平提高，Klotho表達水平降低，兩者對預(yù)測老年冠心病病人發(fā)生衰弱綜合征具有一定的價值。但本研究樣本有限，還需擴大樣本進一步研究。

參考文獻：

［1］MEHILLI J，PRESBITERO P.Coronary artery disease and acute coronary syndrome in women［J］.Heart，2020，106（7）：487-492.

［2］QIN T，SHENG W，HU G H.To analyze the influencing factors of senile coronary heart disease patients complicated with frailty syndrome［J］.Journal of Healthcare Engineering，2022，2022：7619438.

［3］DAMLUJI A A，GERSTENBLITH G，SEGAL J B.Frailty measurement using administrative data in older patients with cardiovascular disease［J］.JAMA Cardiology，2020，5（8）：967-968.

［4］JOSEPH B，JEHAN F S.The mobility and impact of frailty in the intensive care unit［J］.The Surgical Clinics of North America，2017，97（6）：1199-1213.

［5］付夢雪，張先庚.老年人衰弱綜合征的研究進展［J］.護理研究，2019，33（17）：2973-2976.

［6］ITOH N，OHTA H，KONISHI M.Endocrine FGFs：evolution，physiology，pathophysiology，and pharmacotherapy［J］.Frontiers in Endocrinology，2015，6：154.

［7］LIU Z Y，ZHOU H，CHEN X Y，et al.Relationship between cFGF23/Klotho ratio and phosphate levels in patients with chronic kidney disease［J］.International Urology and Nephrology，2019，51（3）：503-507.

［8］SIMIC P，KIM W，ZHOU W，et al.Glycerol-3-phosphate is an FGF23 regulator derived from the injured kidney［J］.The Journal of Clinical Investigation，2020，130（3）：1513-1526.

［9］KRICK S，GRABNER A，BAUMLIN N，et al.Fibroblast growth factor 23 and Klotho contribute to airway inflammation［J］.The European Respiratory Journal，2018，52（1）：1800236.

［10］LI J R，CHIU K Y，OU Y C，et al.Alteration in serum concentrations of FGF19，F(xiàn)GF21，and FGF23 in patients with urothelial carcinoma［J］.BioFactors，2019，45（1）：62-68.

［11］NEYRA J A，HU M C，MOE O W.Klotho in clinical nephrology：diagnostic and therapeutic implications［J］.Clinical Journal of the American Society of Nephrology，2020，16（1）：162-176.

［12］DONATO A J，MACHIN D R，LESNIEWSKI L A.Mechanisms of dysfunction in the aging vasculature and role in age-related disease［J］.Circulation Research，2018，123（7）：825-848.

［13］KOMABA H，KALUDJEROVIC J，HU D Z，et al.Klotho expression in osteocytes regulates bone metabolism and controls bone formation［J］.Kidney International，2017，92（3）：599-611.

［14］中華醫(yī)學會心血管病學分會介入心臟病學組，中華醫(yī)學會心血管病學分會動脈粥樣硬化與冠心病學組，中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會，等.穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南［J］.中華心血管病雜志，2018，46（9）：680-694.

［15］ROCKWOOD K，SONG X W，MACKNIGHT C，et al.A global clinical measure of fitness and frailty in elderly people［J］.CMAJ，2005，173（5）：489-495.

［16］TSE G，GONG M Q，NUNEZ J，et al.Frailty and mortality outcomes after percutaneous coronary intervention：a systematic review and meta-analysis［J］.Journal of the American Medical Directors Association，2017，18（12）：1097.

［17］RICHTER B，HALLER J，HAFFNER D，et al.Klotho modulates FGF23-mediated NO synthesis and oxidative stress in human coronary artery endothelial cells［J］.Pflügers Archiv-European Journal of Physiology，2016，468（9）：1621-1635.

［18］LEIFHEIT-NESTLER M，GROBE SIEMER R，F(xiàn)LASBART K，et al.Induction of cardiac FGF23/FGFR4 expression is associated with left ventricular hypertrophy in patients with chronic kidney disease［J］.Nephrology Dialysis Transplantation，2016，31（7）：1088-1099.

［19］RODRGUEZ-ORTIZ M E，ALCAL-DAZ J F，CANALEJO A，et al.Fibroblast growth factor 23 predicts carotid atherosclerosis in individuals without kidney disease.The CORDIOPREV study［J］.European Journal of Internal Medicine，2020，74：79-85.

［20］TOMO S，BIRDI A，YADAV D，et al.Klotho：a possible role in the pathophysiology of nephrotic syndrome［J］.EJIFCC，2022，33（1）：3-10.

［21］MARTN-NEZ E，DONATE-CORREA J，LPEZ-CASTILLO ，et al.Soluble levels and endogenous vascular gene expression of KLOTHO are related to inflammation in human atherosclerotic disease［J］.Clinical Science，2017，131（21）：2601-2609.

［22］SUN X G，CHEN L，HE Y X，et al.Circulating α-klotho levels in relation to cardiovascular diseases：a Mendelian randomization study［J］.Frontiers in Endocrinology，2022，13：842846.

（收稿日期：2023-04-11）

（本文編輯鄒麗）

基金項目 軍隊后勤科研項目保健專項（No.19BJZ01）

通訊作者 張倩，E-mail：82141188@qq.com

引用信息 夏晶穎，王卓，張倩.老年冠心病合并衰弱綜合征病人血清FGF23和Klotho水平變化及其臨床意義［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（13）：2437-2441.