摘要" 目的：探討血清硒蛋白S與心肌梗死病人藥物洗脫支架（DES）術(shù)后再狹窄（ISR）的關(guān)系。方法：選擇2019年1月—2022年3月哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科收治的105例心肌梗死病人為研究對象，均采用DES植入術(shù)治療，治療后隨訪1年，根據(jù)ISR發(fā)生情況將病人分為ISR組與無ISR組。記錄兩組病人一般資料、出院時血清硒蛋白S水平及其他實驗室指標，分析血清硒蛋白S與心肌梗死病人DES術(shù)后ISR的關(guān)系。結(jié)果：

105例病人中，103例完成最終隨訪，其中14例（13.59%）出現(xiàn)ISR。ISR組體質(zhì)指數(shù)（BMI）大于無ISR組，平均支架直徑小于無ISR組，出院時血清硒蛋白S水平低于無ISR組，出院時血清低密度脂蛋白水平高于無ISR組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，出院時血清硒蛋白S水平過低會增加心肌梗死病人DES術(shù)后ISR發(fā)生風險（P＜0.05）。受試者工作特征（ROC）曲線分析顯示，出院時血清硒蛋白S預(yù)測心肌梗死病人DES術(shù)后ISR發(fā)生的曲線下面積為0.895［95%CI（0.805，0.985）］，具有一定預(yù)測價值。結(jié)論：出院時血清硒蛋白S水平過低會增加心肌梗死病人DES術(shù)后ISR的發(fā)生風險，可作為臨床早期預(yù)測ISR發(fā)生風險的輔助指標。

關(guān)鍵詞" 心肌梗死；藥物洗脫支架；再狹窄；硒蛋白S；相關(guān)性

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.16.019

近年來，藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）已廣泛應(yīng)用于心肌梗死的經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）中，其在降低病變血管血運重建及支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）發(fā)生率、改善病人預(yù)后等方面與裸金屬支架相比均有明顯的優(yōu)勢［1-2］。但隨著病例復(fù)雜性的增加及DES超適應(yīng)證的應(yīng)用，心肌梗死病人DES術(shù)后ISR仍是難以避免的問題，會增加冠狀動脈再次閉塞、死亡等心血管不良事件發(fā)生風險，危害病人生命［3］。因此，心肌梗死病人DES術(shù)后ISR的防治問題依然是當今冠狀動脈介入領(lǐng)域面臨的難題，尋找與ISR發(fā)生有關(guān)的指標十分必要。既往研究表明，ISR的發(fā)病機制較為復(fù)雜，炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)等引起的內(nèi)膜增生、支架彈性回縮及血管重塑是影響其發(fā)生的重要因素［4］。而硒蛋白S具有廣泛地組織分布，在肝臟、脂肪、內(nèi)皮細胞等組織細胞中均有一定表達，可參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、抗脂肪形成等重要生命過程，在機體代謝綜合征、心腦血管疾病等的發(fā)生與發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用［5-6］?？梢姡逦鞍譙可能與心肌梗死及DES術(shù)后ISR的發(fā)生有關(guān)，但

基金項目" 黑龍江省衛(wèi)生計生委科研課題（No.2017-022）

作者單位" 1.哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院（哈爾濱 150001）；2.哈爾濱市第一醫(yī)院

通訊作者" 曹榮祎，E-mail：crywangye@126.com

引用信息" 王也，景昊然，高善龍，等.血清硒蛋白S與心肌梗死病人藥物洗脫支架術(shù)后再狹窄的關(guān)系［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（16）：2986-2989.

目前相關(guān)研究較少。本研究旨在分析血清硒蛋白S與心肌梗死病人DES術(shù)后ISR的關(guān)系，旨在為臨床早期防治ISR提供新的思路。

1" 資料與方法

1.1" 臨床資料

選擇2019年1月—2022年3月哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科收治的105例心肌梗死病人為研究對象。納入標準：1）符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》［7］中ST段抬高型心肌梗死診斷標準；2）年齡＞18歲；3）符合DES植入術(shù)適應(yīng)證，首次接受DES植入術(shù)治療；4）病人及（或）家屬知情同意。排除標準：1）急診溶栓治療；2）既往存在冠狀動脈旁路移植病史；3）無法耐受長期抗血小板及抗凝藥物治療；4）存在凝血功能障礙或出血傾向；5）對支架材料過敏。剔除、脫落標準：1）DES植入術(shù)后未定期至醫(yī)院接受復(fù)查；2）DES植入術(shù)后隨訪時間＜1年；3）研究期間病人或家屬主動要求退出；4）隨訪期間全因病死。

1.2" 方法

1.2.1" 治療方法

所有病人完善相關(guān)檢查后均參照指南［7］中操作規(guī)范實施DES植入術(shù)治療，術(shù)前口服負荷劑量阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字HJ20160685，規(guī)格：每片100mg）100 mg、硫酸氫氯吡格雷片（石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，國藥準字J20080090，規(guī)格：每片75 mg）75 mg或替格瑞洛片（阿斯利康制藥有限公司，國藥準字H20217033，規(guī)格：每片90 mg）90 mg，術(shù)后給予雙聯(lián)抗血小板方案治療至少12個月。

1.2.2" 隨訪及ISR判定

所有病人在DES植入術(shù)后均隨訪1年，隨訪方式主要為電話隨訪（每個月1次）及門診復(fù)查（第3個月、6個月、12個月），隨訪期間出現(xiàn)任何不適及時至醫(yī)院就診。以隨訪時間結(jié)束或出現(xiàn)ISR為終點事件，記錄病人ISR發(fā)生情況，將發(fā)生ISR病人納入ISR組，反之則納入無ISR組。ISR判定標準［8］：病人每次至醫(yī)院復(fù)查時進行血常規(guī)、血脂、凝血功能等實驗室指標及心電圖檢查，對于上述檢查結(jié)果存在異?；虼嬖陂g歇性、頻發(fā)胸痛者，進一步進行冠狀動脈造影檢查，若造影結(jié)果顯示支架附近5 mm內(nèi)或支架植入處的冠狀動脈內(nèi)徑狹窄≥50%則為發(fā)生ISR。

1.2.3" 資料收集

統(tǒng)計病人一般資料，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、發(fā)病至手術(shù)時間、合并癥、吸煙、飲酒、病變血管數(shù)目、DES植入數(shù)目、平均支架直徑、平均支架長度等。

1.2.4" 實驗室指標檢測

病人出院時，采集空腹外周肘靜脈血6 mL分裝兩管，其中一管以全自動血細胞分析儀（北京寶靈曼陽光科技有限公司，型號：BM830）檢測白細胞、血紅蛋白、血小板、平均血小板體積、血小板體積分布寬度、C反應(yīng)蛋白水平；另一管室溫下離心后取血清，以全自動生化分析儀（湖南杰菲特醫(yī)療科技有限公司，型號：JF-800）檢測硒蛋白S、三酰甘油、低密度脂蛋白、總膽固醇、高密度脂蛋白水平。

1.3" 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 25.0軟件處理數(shù)據(jù)，通過Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗定量資料正態(tài)性，符合正態(tài)分布以均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較用獨立樣本t檢驗；符合偏態(tài)分布以中位數(shù)、四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，行Mann-Whitney U檢驗；定性資料用例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ2檢驗，當期望值＜5時，采用連續(xù)校正χ2檢驗；通過Logistic回歸分析影響心肌梗死病人DES術(shù)后ISR發(fā)生的相關(guān)因素；通過受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價出院時血清硒蛋白S預(yù)測心肌梗死病人DES術(shù)后ISR發(fā)生的價值。雙側(cè)檢驗水準α＝0.05。

2" 結(jié)" 果

2.1" 心肌梗死病人DES術(shù)后ISR發(fā)生情況

105例病人中1例未定期至醫(yī)院進行復(fù)查，1例因個人原因主動退出研究，最終103例病人完成研究。103例病人隨訪1年期間14例出現(xiàn)ISR，發(fā)生率為13.59%。

2.2" ISR組與無ISR組臨床資料比較

ISR組BMI大于無ISR組，平均支架直徑小于無ISR組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組其他資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

2.3" 兩組實驗室指標比較

ISR組出院時血清硒蛋白S水平低于無ISR組，出院時血清低密度脂蛋白水平高于無ISR組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

2.4" 心肌梗死病人DES術(shù)后ISR發(fā)生的影響因素分析

以表1、表2中差異有統(tǒng)計學意義的變量作為自變量（均為連續(xù)變量），以病人DES術(shù)后ISR發(fā)生情況作為因變量（發(fā)生＝1，未發(fā)生＝0），進行Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，出院時血清硒蛋白S水平過低會增加心肌梗死病人DES術(shù)后ISR發(fā)生風險（P＜0.05）。詳見表3。

2.5" 血清硒蛋白S預(yù)測心肌梗死病人DES術(shù)后ISR發(fā)生的價值

以病人DES術(shù)后ISR發(fā)生情況作為狀態(tài)變量，以出院時血清硒蛋白S水平作為檢驗變量，進行ROC曲線分析，結(jié)果顯示，出院時血清硒蛋白S預(yù)測心肌梗死病人DES術(shù)后ISR發(fā)生的曲線下面積為0.895［95%CI（0.805，0.985）］，具有一定預(yù)測價值，當出院時血清硒蛋白S取3 615.805 ng/mL時，敏感度、特異度分別為85.70%，83.10%。詳見圖1。

3" 討" 論

DES由金屬支架及抗增殖劑組成，其中，抗增殖劑能夠?qū)ζ交〖毎w移與增殖進行有效抑制，在一定程度上降低術(shù)后ISR發(fā)生風險［9］。但在臨床工作中心肌梗死病人DES術(shù)后ISR并不少見，會增加后續(xù)治療難度，導(dǎo)致病人預(yù)后不良［10］。本研究103例病人DES術(shù)后隨訪1年期間ISR發(fā)生率為13.59%，與孫音等［11］研究中的13.98%發(fā)生率相似。可見心肌梗死病人DES術(shù)后ISR仍有一定的發(fā)生率，探尋與ISR發(fā)生有關(guān)的可通過治療逆轉(zhuǎn)的相關(guān)指標對于臨床早期干預(yù)，降低ISR發(fā)生風險，促進疾病轉(zhuǎn)歸具有重要意義。

血清硒蛋白S是由204個氨基酸殘基組成的跨膜蛋白，能夠通過增強細胞抗氧化應(yīng)激能力、減緩腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能紊亂、抑制炎性因子白細胞介素-1β/白細胞介素-6表達等多種途徑阻礙動脈粥樣硬化過程，維持血管內(nèi)皮細胞完整性與正常功能，降低心血管疾病及代謝綜合征的發(fā)生風險［12］。一項國外研究顯示，心血管疾病病人硒蛋白S水平降低可促進代謝綜合征的發(fā)生，導(dǎo)致胰島素抵抗及動脈粥樣硬化，促進疾病進展［13］。而胰島素抵抗、動脈粥樣硬化均會對血管內(nèi)皮細胞形態(tài)與功能產(chǎn)生影響，增加ISR發(fā)生風險［14-15］。可見，血清硒蛋白S水平與心肌梗死病人DES術(shù)后ISR的發(fā)生存在一定關(guān)系。本研究對比發(fā)生與未發(fā)生ISR的病人出院時血清硒蛋白S水平，發(fā)現(xiàn)ISR組出院時血清硒蛋白S水平低于無ISR組，且經(jīng)Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，出院時血清硒蛋白S水平過低會增加心肌梗死病人DES術(shù)后ISR發(fā)生風險，也證實上述猜測，說明血清硒蛋白S在心肌梗死病人DES術(shù)后ISR的發(fā)生過程中具有重要作用。分析原因：1）硒蛋白S是一種糖調(diào)節(jié)蛋白，能參與折疊錯誤或未折疊的蛋白質(zhì)從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔向細胞質(zhì)的運輸與降解過程，可降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，減輕血管內(nèi)皮細胞損傷程度［16-17］。當其水平降低時，可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞因內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)而受到持續(xù)性損傷，導(dǎo)致血管重塑，減小支架所在冠狀動脈管徑，增加ISR發(fā)生風險。2）硒蛋白S是一種硫氧還蛋白依賴性的還原酶，能有效還原過氧化氫，抵御過氧化氫誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)［18］。當其水平較低時，可能導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞內(nèi)的氧化還原穩(wěn)態(tài)遭到破壞，增加血管內(nèi)皮細胞氧化應(yīng)激性損傷程度，觸發(fā)并加速血管重塑及內(nèi)膜增厚進程，從而導(dǎo)致ISR的發(fā)生。3）硒蛋白S通過增加一氧化氮合成酶蛋白及微小核糖核酸水平的方式改善腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)的細胞一氧化氮含量的下降，并能減少內(nèi)皮縮血管肽-1的表達，維持內(nèi)皮縮血管肽-1與一氧化氮之間的平衡，進而維持血管舒張功能的正常［19-21］。此外，硒蛋白S還能抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB的激活，減輕內(nèi)皮細胞炎癥反應(yīng)程度，維持血管內(nèi)皮細胞正常功能［22］。硒蛋白S水平異常降低時，可導(dǎo)致內(nèi)皮縮血管肽-1與一氧化氮嚴重失衡，誘導(dǎo)血管舒張功能障礙，并能促進轉(zhuǎn)錄因子-κB的激活，增加多種炎性因子的表達，誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞炎癥性損傷，導(dǎo)致血管舒縮功能受損，引起血管粥樣硬化，增加ISR發(fā)生風險。

為進一步驗證血清硒蛋白S水平在心肌梗死病人DES術(shù)后ISR發(fā)生中的應(yīng)用價值，本研究進行ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，出院時血清硒蛋白S預(yù)測心肌梗死病人DES術(shù)后ISR發(fā)生的曲線下面積為0.895［95%CI（0.805，0.985）］，具有一定預(yù)測價值，提示臨床今后可通過監(jiān)測血清硒蛋白S水平早期預(yù)測心肌梗死病人DES術(shù)后ISR的發(fā)生風險，對于血清硒蛋白S水平過低者，可通過補充外源性富硒酵母的方式加以改善，從而降低血管內(nèi)皮細胞氧化應(yīng)激及炎癥性損傷，延緩冠狀動脈粥樣硬化進程及內(nèi)膜增生、血管重塑等過程，降低ISR發(fā)生風險。

綜上所述，出院時血清硒蛋白S水平過低會增加心肌梗死病人DES術(shù)后ISR的發(fā)生風險，可作為臨床早期預(yù)測ISR發(fā)生風險的輔助指標。

參考文獻：

［1］" 劉兆平，張巖，霍勇.裸金屬支架和藥物洗脫支架在急性ST段抬高型心肌梗死直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療中的應(yīng)用和結(jié)局分析：來自中國急性心肌梗死救治項目一期的結(jié)果［J］.中國介入心臟病學雜志，2020，28（4）：187-191.

［2］" KURAMITSU S，SONODA S，ANDO K，et al.Drug-eluting stent thrombosis：current and future perspectives［J］.Cardiovascular Intervention and Therapeutics，2021，36（2）：158-168.

［3］" 田晉帆，宋現(xiàn)濤，賀毅，等.血清補體C1q與經(jīng)皮冠狀動脈藥物洗脫支架植入后支架內(nèi)再狹窄相關(guān)性分析［J］.中國循證心血管醫(yī)學雜志，2021，13（2）：162-165.

［4］" 郝偉，趙晨，胡思寧，等.冠狀動脈藥物洗脫支架內(nèi)再狹窄的最新研究進展［J］.中國介入心臟病學雜志，2023，31（1）：63-68.

［5］" 史春虹，汪衛(wèi)平，門莉莉，等.2型糖尿病患者血清硒蛋白S水平與腹型肥胖的相關(guān)性［J］.中華糖尿病雜志，2021，13（8）：791-796.

［6］" GHARIPOUR M，SADEGHI M，BEHMANESH M，et al.Proposal of a study protocol of a preliminary double-blind randomized controlled trial. Verifying effects of selenium supplementation on selenoprotein p and s genes expression in protein and mRNA levels in subjects with coronary artery disease：selenegene［J］.Acta Bio-Medica：Atenei Parmensis，2019，90（1）：44-50.

［7］" 中華醫(yī)學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南［J］.中華心血管病雜志，2010，38（8）：675-690.

［8］" GERARDI D，ALFANI A，TESORIO T，et al.Drug-coated balloon in superficial femoral artery in-stent restenosis［J］.Advances in Interventional Cardiology，2018，14（1）：9-14.

［9］" 殷嘉晟，蔡思詩，錢菊英，等.血清ECP水平與藥物洗脫支架晚期支架內(nèi)再狹窄的相關(guān)性［J］.中國臨床醫(yī)學，2020，27（3）：406-409.

［10］" ULLRICH H，OLSCHEWSKI M，MNZEL T，et al.Coronary In-stent restenosis：predictors and treatment［J］.Deutsches Arzteblatt International，2021，118（38）：637-644.

［11］" 孫音，王彥桃，李江佩，等.冠心病患者血清20-HETE水平與藥物洗脫支架植入術(shù)治療后ISR的關(guān)系［J］.山東醫(yī)藥，2022，62（13）：75-78.

［12］" 劉紅梅，金劍波，周軍，等.硒蛋白S的結(jié)構(gòu)、功能及與疾病的關(guān)系［J］.化學進展，2018，30（10）：1487-1495.

［13］" GHARIPOUR M，BEHMANESH M，SALEHI M，et al.Association of selenoprotein S expression and its variants with metabolic syndrome in subjects with cardiovascular disease［J］.Archives of Medical Research，2020，51（6）：535-541.

［14］" 崔新月，靳之，韓東建，等.糖尿病對低密度脂蛋白膽固醇達標的冠心病患者支架內(nèi)再狹窄的影響［J］.鄭州大學學報（醫(yī)學版），2020，55（3）：297-301.

［15］" NUSCA A，VISCUSI M M，PICCIRILLO F，et al.In stent neo-atherosclerosis：pathophysiology，clinical implications，prevention，and therapeutic approaches［J］.Life，2022，12（3）：393.

［16］" ROCCA C，PASQUA T，BOUKHZAR L，et al.Progress in the emerging role of selenoproteins in cardiovascular disease：focus on endoplasmic reticulum-resident selenoproteins［J］.Cellular and Molecular Life Sciences，2019，76（20）：3969-3985.

［17］" 張祺悅，張健，李赫，等.硒蛋白結(jié)構(gòu)與營養(yǎng)功能研究進展［J］.食品研究與開發(fā)，2021，42（3）：196-201.

［18］" 喻保軍，陳龍菊.硒蛋白S與2型糖尿?。跩］.生命科學，2020，32（6）：606-613.

［19］" YE Y L，BIAN W X，F(xiàn)U F，et al.Selenoprotein S inhibits inflammation-induced vascular smooth muscle cell calcification［J］.JBIC Journal of Biological Inorganic Chemistry，2018，23（5）：739-751.

［20］" 陳靜儀，林毅珊，于淼，等.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)硒蛋白與糖脂代謝異常研究進展［J］.生命科學，2023，35（2）：185-195.

［21］" 劉成龍，田宗仁，張克，等.硒蛋白生理功能研究綜述［J］.中國食品學報，2021，21（2）：358-366.

［22］" AL-MUBARAK A A，VAN DER MEER P，BOMER N.Selenium，selenoproteins，and heart failure：current knowledge and future perspective［J］.Current Heart Failure Reports，2021，18（3）：122-131.

（收稿日期：2023-06-10）

（本文編輯王麗）