Study on the mechanism of Shuanghua Yuyang formula mouthwash in the treatment of chemotherapy?related oral mucositis of colorectal cancer

CHENG Jie， LIU Likun^*， YAO Xiaoli， GUO Tingting， HAO Shulan， WANG Xinwen， ZHANG Fupeng， ZHANG Qiang， LI Xinyu

Shanxi Academy of Traditional Chinese Medicine， Shanxi 030012 China

*Corresponding Author "LIU Likun，"E?mail："llkun133@126.com

Keywords""colorectal cancer；"Shuanghua Yuyang formula；"chemotherapy；"oral mucositis

摘要""目的：探究雙花愈瘍方對SD大鼠口腔黏膜炎愈合及血清、潰瘍組織腫瘤壞死因子?α（TNF?α）、白細(xì)胞介素?6（IL?6）、白細(xì)胞介素?1β（IL?1β）表達(dá)的影響。方法：選取50只SD大鼠，隨機(jī)分為空白組、對照組及雙花愈瘍方3.375 g/kg（低劑量）組、6.750 g/kg（中劑量）組、13.500 g/kg（高劑量）組，每組10只。除空白組外，其余大鼠于實(shí)驗(yàn)開始第1天和第3天接受腹腔注射5?氟尿嘧啶（60 mg/kg），然后用七氟烷麻醉SD大鼠，將浸透冰醋酸的棉球平放在大鼠右側(cè)頰膜上燒灼60 s，建立口腔潰瘍動物模型。各組在潰瘍治療前及治療后每天測量各組大鼠潰瘍面積。治療后7 d切取大鼠潰瘍組織，蘇木精?伊紅染色法（HE）染色觀察組織病理學(xué)變化，酶聯(lián)免疫吸附法檢測潰瘍組織和血清中TNF?α、IL?6和IL?1β的表達(dá)。結(jié)果：低劑量、中劑量、高劑量組均能降低SD大鼠血清和組織中炎癥因子TNF?α、IL?1β、IL?6的水平（Plt;0.05），其中高劑量組效果更顯著。病理檢查顯示，各治療組潰瘍組織病變均有明顯減輕。結(jié)論：雙花愈瘍方具有較強(qiáng)的抑制炎癥反應(yīng)的作用，可有效治療化療相關(guān)口腔黏膜炎。

關(guān)鍵詞""大腸癌；雙花愈瘍方；化療；口腔黏膜炎

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.20.023

化療相關(guān)性口腔黏膜炎是癌癥病人在接受化療過程中常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為口腔黏膜部位的紅腫和潰瘍^[1]，發(fā)生率為24.8%～67.0%^[2]，尤其以含5?氟尿嘧啶的化療，其發(fā)生率為50%以上^[3]，甚至發(fā)展成重度黏膜炎^[4]。其所導(dǎo)致的疼痛、味覺障礙、消化不良、無法進(jìn)食等嚴(yán)重影響著腫瘤病人的生活質(zhì)量和治療效果，還可能增加病人全身感染的概率，影響原發(fā)病治療進(jìn)程，延長病人住院時間，為病人帶來更大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。我國的口腔護(hù)理液種類繁多，護(hù)理指導(dǎo)不規(guī)范，研究水平總體相對不高^[5]。有效的防治手段常局限于特定的目標(biāo)人群，不能廣泛推廣應(yīng)用^[6]。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，中藥雙花飲漱口液療效佳、病人舒適度高，能降低病人口腔黏膜炎的發(fā)生率、減輕病變程度、縮短愈合時間^[7]。為了進(jìn)一步探討其作用機(jī)制，明確雙花愈瘍方的使用時機(jī)和使用頻次，以最佳證據(jù)給予有效的口腔護(hù)理指導(dǎo)、提高護(hù)理質(zhì)量，為臨床護(hù)理提供新思路和新策略。本實(shí)驗(yàn)通過建立SD大鼠口腔黏膜炎模型，將低中高劑量的雙花愈瘍方濃縮液均勻涂抹在潰瘍面上，從組織、分子層面進(jìn)行分析，以期為臨床提供依據(jù)。本研究經(jīng)山西省中醫(yī)藥研究院倫理委員會審批通過。

1 "材料與方法

1.1 主要藥物

雙花愈瘍方由山西省中醫(yī)藥研究院提供，主要由金銀花、蒲公英、淡竹葉、冰片、薄荷組成，先將金銀花、蒲公英、淡竹葉這3種藥材用蒸餾水浸泡30 min，武火煮沸后改為文火煎30 min，起鍋前5 min加入薄荷。將冰片研成細(xì)末，加入熬制好的中藥液中不斷攪拌使其溶解。用紗布過濾每次煎煮的藥液，將3次煎煮所得藥液濃縮至每毫升2 g 生藥，分裝后儲存于4 ℃冰箱備用。

1.2 主要試劑

大鼠腫瘤壞死因子α（TNF?α）酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）試劑盒，睿信生物RX302058R。大鼠白細(xì)胞介素?6（IL?6）ELISA試劑盒，睿信生物RX302856R。大鼠白細(xì)胞介素?1β（IL?1β）ELISA試劑盒，睿信生物RX302869R。氟尿嘧啶注射液，天津金耀藥業(yè)有限公司提供，H12020959。吸入用七氟烷，上海恒瑞醫(yī)藥有限公司提供，19122737。磷酸緩沖鹽溶液（PBS）由賽文創(chuàng)新（北京）生物科技有限公司提供；甲醛固定液由山西省中醫(yī)藥研究院臨床藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（實(shí)驗(yàn)動物室）提供；二甲苯、蒸餾水、中性樹膠、蛋白甘油、無水乙醇、蘇木素等由耳鼻喉頭頸腫瘤山西省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室提供。SD大鼠實(shí)驗(yàn)動物生產(chǎn)許可證號：SCXK（晉）2019?0004，動物使用許可證號：SYXK（晉）2019?0007。

1.3 主要儀器

包括離心機(jī)（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司TD24?WS）、自動組織脫水機(jī)[櫻花醫(yī)療科技（泰州）有限公司VP1?JC]、組織包埋機(jī)（山西奧瑞鑫生物科技有限公司YD?6L）、生物組織石蠟切片機(jī)[徠卡顯微系統(tǒng)（上海）貿(mào)易有限公司]、攤片烤片機(jī)（浙江省金華市科迪儀器設(shè)備有限公司KD?H）。

1.4 實(shí)驗(yàn)過程

1.4.1 大鼠分組

SD大鼠50只，隨機(jī)分為空白組、對照組（生理鹽水）及雙花愈瘍方3.375 g/kg組（低劑量）、6.750 g/kg組（中劑量）、13.500 g/kg（高劑量）組，每組10只。

1.4.2 造模和用藥

SD大鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)1周，正常飲食。除空白組外，各實(shí)驗(yàn)組SD大鼠均在實(shí)驗(yàn)開始第1天和第3天接受腹腔注射5?氟尿嘧啶（60 mg/kg）。然后吸入七氟烷麻醉SD大鼠，將棉球置于1 mL注射器前端，內(nèi)徑約5 mm，底部與管口平齊，滴加50%的冰醋酸剛好可以浸透棉球，將注射器棉球平放在大鼠右側(cè)頰膜上燒灼60 s，建立口腔潰瘍動物模型，盡量使每只大鼠的創(chuàng)面大小及深度保持一致。黏膜損傷后48 h出現(xiàn)潰瘍，開始用藥?？瞻捉M常規(guī)喂養(yǎng)；對照組給予等量生理鹽水均勻涂在潰瘍面上；低劑量給藥組給予3.375 g/kg雙花愈瘍方濃縮液，每日1次，均勻涂在潰瘍面上，保證藥物在口腔內(nèi)停留3 min；中劑量給藥組給予6.750 g/kg雙花愈瘍方濃縮液，每日1次，均勻涂在潰瘍面上，保證藥物在口腔內(nèi)停留3 min；高劑量給藥組給予13.500 g/kg雙花愈瘍方濃縮液，每日1次，均勻涂在潰瘍面上，保證藥物在口腔內(nèi)停留3 min。采用口腔潰瘍動物模型主要表現(xiàn)指標(biāo)及分級表評價(jià)大鼠口腔潰瘍情況。

1.5 處理方法

1.5.1 病理切片的制作

用七氟烷麻醉大鼠后，手術(shù)刀切取各組大鼠的口腔黏膜組織，切取組織時刀剪要鋒利，切割時不能來回挫動，夾取組織時切勿擠壓組織塊。所取組織的體積為"0.5 cm×0.5 cm×0.2 cm，用PBS液將組織塊上的血液沖洗干凈后放入固定液中，將組織展平以盡可能維持原形。將標(biāo)本放置在甲醛溶液里，浸泡至少24 h后進(jìn)行脫水透明、浸蠟、包埋、切片。

1.5.2 蘇木精?伊紅（HE）染色

1）石蠟切片冷卻后先后放入二甲苯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ中脫蠟；2）依次在100%、95%、80%、70%乙醇中由高到低水化；3）蘇木精染色40 s，自來水清洗3～5次；4）用1%鹽酸乙醇分化，自來水清洗3～5次；5）伊紅染色40 s，自來水清洗3～5次；6）依次在70%、80%、95%、100%不同濃度乙醇中逐步脫水；7）在二甲苯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ中透明5 min；8）中性樹膠封片。

1.6 組織病理學(xué)觀察

取制備好的病理切片在顯微鏡下觀察組織變化。

1.7 大鼠心臟取血

以七氟烷麻醉大鼠后仰臥于平板，固定四肢，腹部以碘酊消毒后打開腹腔。用鑷子將腹腔臟器向左翻轉(zhuǎn)，輕輕撥開下方的脂肪，打開胸腔，找到心臟。然后用5 mL注射器穿刺，抽吸到血液后將針頭插入真空管內(nèi)。采血完畢后，室溫靜置2 h后離心，取上清液，放入1.5 mL的離心管中，-4 ℃保存。

1.8 評價(jià)指標(biāo)

1）各組大鼠攝食量變化：用藥前、用藥后1～7 d，每天早上用小型高精度電子稱稱每只大鼠的體重。2）大鼠潰瘍面積觀察：造模成功后、用藥后1～7 d，相機(jī)拍照記錄，觀察大鼠口腔潰瘍面積變化。3）潰瘍面積比較：造模成功后、用藥后1～7 d，使用游標(biāo)卡尺測量潰瘍的最大橫徑、最大縱徑，計(jì)算潰瘍面積。4）血清炎癥因子水平：用藥后7 d，麻醉大鼠，采取心臟血液標(biāo)本，測定血清炎癥因子水平。5）組織炎癥因子水平：用藥后7 d，麻醉大鼠，切取口腔黏膜組織，處理并測定組織炎癥因子水平。6）口腔潰瘍評分比較：造模成功后、用藥后1～7 d，每天早晨觀察大鼠黏膜變化，采用口腔潰瘍動物模型主要表現(xiàn)指標(biāo)及分級表評價(jià)潰瘍得分。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示。檢驗(yàn)方法采用單因素方差分析（One?way AVONA），組間比較用LSD?t檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 "結(jié)果

2.1 各組大鼠攝食量變化

第1天～第3天，各組大鼠攝食量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。第4天開始，各組大鼠攝食量的變化出現(xiàn)差異，各用藥組比對照組口腔愈合效果更為顯著，其中高劑量組效果更好。見表1。

2.2 大鼠潰瘍面大體觀察

拍照記錄大鼠造模成功后的潰瘍面情況，對大鼠口腔潰瘍表面進(jìn)行連續(xù)觀察，連續(xù)給藥7 d，結(jié)果顯示，空白組口腔黏膜完整、光滑，無明顯損傷。各實(shí)驗(yàn)組潰瘍面積隨時間的延長均有縮小。

2.3 各組大鼠潰瘍面積比較

使用游標(biāo)卡尺測量潰瘍的最大橫徑（d1）和最大縱徑（d2），計(jì)算潰瘍面積=π×d1×d2×1/4。第1天、第3天，各組大鼠潰瘍面積比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。第5天開始，給藥組較對照組潰瘍面積明顯縮小（Plt;0.05），其中高劑量組愈合速度最快。見表2。

2.4 各組大鼠血清炎癥因子水平比較（見表3）

2.5 各組大鼠口腔潰瘍局部組織中炎癥因子水平比較（見表4）

2.6 各組大鼠口腔潰瘍評分比較（見表5）

2.7 大鼠主要癥狀體征觀察

正?？瞻捉M大鼠，活動正常，食欲良好，二便正常，背毛光澤，反應(yīng)靈活。各潰瘍組大鼠治療7 d后，口腔潰瘍?nèi)晕从?，低劑量組仍然出現(xiàn)黃白色假膜，飲水與體重稍顯增加；中劑量組口腔潰瘍顏色較正常黏膜偏紅，毛色較前光亮；高劑量組毛色基本恢復(fù)正常狀態(tài)，精神狀態(tài)明顯好轉(zhuǎn)。

2.8 潰瘍組織病理學(xué)觀察

光鏡下觀察可見空白組大鼠口腔黏膜結(jié)構(gòu)完整，各層細(xì)胞輪廓清晰，形態(tài)正常，上皮下固有層為疏松結(jié)締組織，富含毛細(xì)血管，無明顯炎性細(xì)胞浸潤。對照組大鼠口腔黏膜上皮層細(xì)胞溶解壞死并發(fā)生脫落，黏膜固有層下還有密集的炎癥細(xì)胞浸潤。雙花愈瘍方高劑量組黏膜上皮組織趨于完整，有少量壞死組織，炎性細(xì)胞浸潤減少，上皮層下見大量成纖維細(xì)胞增生。低劑量組炎性細(xì)胞浸潤也有改善，但結(jié)締組織仍有大量炎癥細(xì)胞浸潤，中劑量組可見少量壞死組織及炎癥細(xì)胞浸潤，但沒有高劑量組減少明顯。

3 "討論

化療相關(guān)性口腔黏膜炎發(fā)病機(jī)制包括一系列生物學(xué)信號的傳導(dǎo)，尚未完全明確^[8]。Sonis等^[9]認(rèn)為，主要原因是化療后口腔黏膜上皮細(xì)胞的生長遭到藥物毒性破壞，機(jī)體免疫功能下降，繼而發(fā)生炎癥、潰瘍。Hong等^[10]研究認(rèn)為，化療引起的口腔黏膜炎與細(xì)菌菌群失調(diào)有關(guān)，菌群失調(diào)會加重化療所導(dǎo)致的口腔上皮組織的損傷，口腔黏膜炎的嚴(yán)重程度與5?氟尿嘧啶、唾液量增加和口腔粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高有關(guān)。隨著研究的不斷深入，人們對其發(fā)病機(jī)制的理解也不斷加深。在口腔黏膜炎期間，絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號的激活可能在口腔微生物和上皮細(xì)胞之間的相互作用中起重要作用。在動物模型中，MAPK信號也被證明對腸黏膜炎有重要影響^[11]。因這些組織由胚胎的內(nèi)胚層發(fā)育而來，Keefe等^[12]提出，口腔黏膜炎和腸道黏膜炎是由類似的機(jī)制引起的，這表明MAPK信號的激活也可能在口腔黏膜炎中起到關(guān)鍵作用。而一些對口腔黏膜有間接毒性的促炎因子也可促進(jìn)口腔黏膜炎的發(fā)生，如TNF?α、IL?1β、IL?6^[13]。TNF?α和IL?6其含量高低與病情輕重密切相關(guān)，即潰瘍數(shù)目越多，潰瘍面積越大，TNF?α和IL?6含量越高^[14?15]。同時，TNF?α可誘導(dǎo)包括其自身在內(nèi)的多種細(xì)胞因子的分泌，如IL?6、IL?1β等，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)，損傷組織，不利于創(chuàng)面愈合^[16]。本研究結(jié)果顯示，雙花愈瘍方通過抑制血清中炎癥因子TNF?α、IL?6、IL?1β的釋放，進(jìn)而調(diào)控炎癥反應(yīng)，參與口腔黏膜組織修復(fù)。代良敏等^[17]將康復(fù)新液用于治療創(chuàng)傷性口腔黏膜炎大鼠模型的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，康復(fù)新液能夠降低大鼠潰瘍組織中TNF?α、IL?6和IL?1β的水平。吳子湘等^[18]將自制漱口水用于創(chuàng)傷性口腔潰瘍大鼠模型，能夠明顯降低大鼠血清炎癥因子TNF?a和IL?6的含量，與本研究結(jié)果相似。

口腔潰瘍是上皮的完整性發(fā)生破壞而引起的組織缺損，臨床上分為發(fā)作期、愈合期、間歇期且具有自限性^[19]。化療性口腔黏膜炎為化療開始后4～5 d口腔出現(xiàn)紅斑，7～10 d后潰瘍開始發(fā)展，在數(shù)量和規(guī)模上逐漸生長，然后合并，形成大型潰爛區(qū)^[20?21]，化療暫停后大約需2周的時間愈合^[22]。中醫(yī)藥作為一種治療手段，在腫瘤多學(xué)科綜合治療中的獨(dú)特優(yōu)勢日益受到重視，許多基礎(chǔ)研究均表明具有抗炎功效的中藥或中成藥能夠抑制細(xì)胞凋亡，應(yīng)用范圍廣泛。呂品等^[23]利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和體外試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，金銀花提取物能夠抑制IL?1β、IL?6的表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用。毛葉勤等^[24]將蒲公英水提取物作用于結(jié)腸炎大鼠模型，發(fā)現(xiàn)其能夠抑制促炎細(xì)胞因子IL?2、IL?8、IL?17、TNF?α水平，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，提高促修復(fù)因子表達(dá)，促進(jìn)黏膜愈合。郭妍^[25]在淡竹葉抗炎作用的研究中發(fā)現(xiàn)，淡竹葉水取物組、醇提物組具有明顯的抗二甲苯所致小鼠耳腫脹的作用，其藥效可與陽性藥地塞米松相比；在對淡竹葉鎮(zhèn)痛作用的研究中，將小鼠置于熱板上，以小鼠出現(xiàn)舔后足所需時間作為痛閾值，發(fā)現(xiàn)淡竹葉水提物組能明顯提高小鼠對疼痛的反應(yīng)時間，說明淡竹葉具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用。余煊等^[26]將薄荷的主要成分薄荷醇注入小鼠尾靜脈，發(fā)現(xiàn)其可以抑制核轉(zhuǎn)錄因子（NF?κB）和炎癥因子TNF?α的表達(dá)，發(fā)揮抗炎抑菌的作用。雙花愈瘍方是由金銀花、蒲公英、淡竹葉、薄荷等成分水煎而成。多味中藥聯(lián)合應(yīng)用，具有扶正祛邪、標(biāo)本兼治的作用，共同發(fā)揮清熱"解毒、抗菌消炎、鎮(zhèn)痛散腫、斂瘡生肌之功，從而達(dá)到促進(jìn)創(chuàng)面愈合的治療作用。本研究結(jié)果顯示，用藥第7天大鼠口腔潰瘍顏色較正常黏膜偏紅，毛色較前光亮，飲食量、體重接近正常，精神狀態(tài)明顯好轉(zhuǎn)，說明潰瘍可能已經(jīng)愈合。吳子湘等^[18]將自制漱口水用于治療創(chuàng)傷型口腔潰瘍SD大鼠模型，發(fā)現(xiàn)7 d后口腔潰瘍面積顯著縮小，雖未完全達(dá)到建模前水平但無明顯假膜，接近愈合，大鼠提前恢復(fù)正常生活，與本研究結(jié)論一致。

4 "小結(jié)

研究雙花愈瘍方在SD大鼠中的作用有利于臨床護(hù)理人員對化療相關(guān)性口腔黏膜炎病人的護(hù)理和指導(dǎo)，其作用機(jī)制主要與降低炎癥因子TNF?α、IL?6、IL?1β的表達(dá)、緩解黏膜細(xì)胞的病理改變有關(guān)。此外，使用雙花愈瘍方的大鼠均未出現(xiàn)相關(guān)的毒副反應(yīng)，說明雙花愈瘍方不僅療效確切，而且安全可靠，經(jīng)濟(jì)實(shí)用。

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（收稿日期：2023-11-25；修回日期：2024-08-03）

（本文編輯"蘇琳）