摘要：目的 探究血糖不穩(wěn)定指數(shù)（GLI）聯(lián)合外周血CD4+/CD8+、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、紅細(xì)胞分布寬度（RDW）、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）與卒中相關(guān)性肺炎（SAP）的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的關(guān)系。方法 550例急性腦梗死患者據(jù)發(fā)病7 d內(nèi)SAP發(fā)生情況分為研究組（發(fā)生SAP）129例和對(duì)照組（未發(fā)生SAP）421例；測(cè)定GLI、外周血CD4+/CD8+、NLR、RDW、NGAL水平，對(duì)比研究組與對(duì)照組及不同病情、不同預(yù)后SAP患者上述指標(biāo)差異，分析指標(biāo)與SAP的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的關(guān)系及指標(biāo)對(duì)SAP預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果 研究組、中高危組、預(yù)后不良組GLI、NLR、RDW、NGAL水平分別高于相應(yīng)的對(duì)照組、低危組、預(yù)后良好組，CD4+/CD8+水平分別低于相對(duì)應(yīng)組（P＜0.05）。多因素Logistic回歸分析示，較高水平的GLI、NLR是急性腦梗死并發(fā)SAP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，較高水平的GLI、NLR、RDW、NGAL是SAP患者中高危病情的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，較高水平的CD4+/CD8+是并發(fā)SAP、SAP患者中高危病情的保護(hù)因素（P＜0.05）；較高水平的GLI、NLR、RDW是SAP患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。受試者工作特征（ROC）曲線分析示，GLI、NLR、RDW聯(lián)合診斷SAP預(yù)后不良的曲線下面積（AUC）優(yōu)于GLI、RDW單一指標(biāo)診斷。結(jié)論 GLI、CD4+/CD8+、NLR水平變化是SAP發(fā)生的影響因素，GLI、CD4+/CD8+、NLR、RDW、NGAL是SAP患者病情嚴(yán)重程度的影響因素；GLI、NLR、RDW與SAP患者預(yù)后不良有關(guān)，三者在預(yù)測(cè)SAP患者預(yù)后方面具有一定預(yù)測(cè)效能，NLR的預(yù)測(cè)效能最高。

關(guān)鍵詞：腦梗死；預(yù)后；卒中相關(guān)性肺炎；血糖不穩(wěn)定指數(shù)；CD4+/CD8+；中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值；紅細(xì)胞分布寬度；中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白

中圖分類(lèi)號(hào)：R563.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20240531

Clinical significance of changes in GLI and peripheral blood indicators in SAP patients

ZHOU Xiufen1， LIU Hui2， CHEN Hong1， ZHAO Zongbo2△

1 Department of Respiratory Medicine， 2 Department of Neurology， Affiliated Changshu Hospital of Nantong University， Changshu No.2 People’s Hospital， Changshu 215500， China

△Corresponding Author E-mail： zhaozongbo1988@163.com

Abstract： Objective To explore the relationship between glycemic instability index （GLI）， peripheral blood CD4+/CD8+， neutrophil-to-lymphocyte ratio （NLR）， red blood cell distribution width （RDW）， neutrophil gelatinase-associated lipocalin （NGAL）， and the occurrence， condition and prognosis of stroke-associated pneumonia （SAP）. Methods According to the occurrence of SAP within 7 d after onset， 550 patients with acute cerebral infarction were divided into the study group （129 cases with SAP） and the control group （421 cases without SAP）. GLI， peripheral blood CD4+/CD8+， NLR， RDW and NGAL levels were measured. The differences in the above indicators were compared between the study group and the control group， as well as SAP patients with different conditions and prognoses. The relationship between above indicators and the occurrence， condition and prognosis of SAP was discussed. The prognostic values of each indicator and combination of indicators were analyzed. Results GLI， NLR， RDW and NGAL levels were higher in the study group， the medium to high risk group and the poor prognosis group than those in the control group， the low-risk group and the good prognosis group. CD4+/CD8+ was lower than that in the corresponding group （P＜0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that higher GLI and NLR were independent risk factors for acute cerebral infarction complicated with SAP， and higher GLI， NLR， RDW and NGAL were independent risk factors for the medium to high risk conditions in SAP patients， while higher levels of CD4+/CD8+ were protective factor for high-risk diseases in patients with concurrent SAP and SAP （P＜0.05）. Higher GLI， NLR and RDW were independent risk factors for poor prognosis in patients with SAP （P＜0.05）. ROC curves indicated that the AUC of the combination of GLI， NLR and RDW for evaluating poor prognosis in patients with SAP was better than that of GLI or RDW. Conclusion Changes in GLI， CD4+/CD8+ and NLR are influencing factors for the occurrence of SAP. GLI， CD4+/CD8+， NLR， RDW and NGAL are influencing factors for the severity of SAP patients. GLI， NLR and RDW are associated with poor prognosis in SAP patients， and all three have certain predictive effective in predicting the prognosis of SAP patients， and NLR has the highest predictive efficacy.

Key words： cerebral infarction; prognosis; stroke-associated pneumonia; glycemic instability index; CD4+/CD8+; neutrophil-to-lymphocyte ratio; red blood cell distribution width; neutrophil gelatinase-associated lipocalin

卒中相關(guān)性肺炎（stroke-associated pneumonia，SAP）常見(jiàn)于急性腦梗死發(fā)病1周內(nèi)，是導(dǎo)致急性腦梗死患者死亡的重要危險(xiǎn)因素之一［1-2］。SAP不僅可增加急性腦梗死患者住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)增加住院費(fèi)用［3］。早期識(shí)別SAP高?；颊撸M早預(yù)防是改善急性腦梗死患者預(yù)后的重要舉措。腦梗死患者全身慢性炎癥反應(yīng)、免疫功能異常改變是SAP發(fā)生、發(fā)展的病理機(jī)制，血糖波動(dòng)可能會(huì)損害機(jī)體免疫功能，造成血-腦屏障功能障礙，增加危重癥患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，臨床中常采用血糖不穩(wěn)定指數(shù)（glycemic lability index，GLI）評(píng)估血糖波動(dòng)性［4］。CD4+、CD8+ T淋巴細(xì)胞參與了卒中相關(guān)炎癥反應(yīng)過(guò)程，可用于卒中的診斷及預(yù)后評(píng)估［5］。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil–lymphocyte ratio，NLR）和紅細(xì)胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）在感染性疾病病情評(píng)估及預(yù)后預(yù)測(cè)方面應(yīng)用價(jià)值較高［6］。中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）是脂質(zhì)運(yùn)載家族成員之一，參與了炎癥、感染、免疫反應(yīng)等多種病理生理過(guò)程［7］。本研究就GLI、CD4+/CD8+、NLR、RDW、NGAL聯(lián)合檢測(cè)對(duì)SAP病情診斷及預(yù)后評(píng)估進(jìn)行探討。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2020年12月—2023年12月南通大學(xué)附屬常熟醫(yī)院收治的急性腦梗死患者550例。急性腦梗死診斷符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》標(biāo)準(zhǔn)，SAP診斷符合《卒中相關(guān)性肺炎診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2019更新版）》。納入標(biāo)準(zhǔn)：首次發(fā)病，發(fā)病至入院時(shí)間＜72 h；性別、年齡、梗死部位、病因分型等一般臨床資料及GLI、CD4+/CD8+、NLR、RDW、NGAL等實(shí)驗(yàn)室資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：短暫性腦缺血發(fā)作；既往存在頭部創(chuàng)傷、腦部腫瘤者；腦梗死發(fā)病前存在肺部或全身感染性疾病者；有呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、化學(xué)性肺炎等感染者；存在免疫性疾病、惡性腫瘤或血液疾病者；曾接受機(jī)械通氣者。根據(jù)患者發(fā)病7 d內(nèi)SAP發(fā)生情況分為研究組（發(fā)生SAP）129例和對(duì)照組（未發(fā)生SAP）421例。2組性別、年齡、吸煙史、飲酒史及基礎(chǔ)疾病等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。本研究通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核（審批號(hào)：2020-KYW-035）。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 通過(guò)醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集患者的性別、年齡、吸煙史（＞1支/d，且吸煙時(shí)間＞1年）、飲酒史（男性乙醇＞25 g/d、女性乙醇＞15 g/d，且每周飲酒2次以上）、基礎(chǔ)疾病、梗死部位、病因分型等一般臨床資料。病因分型依據(jù)《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》中TOAST試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，包括小動(dòng)脈閉塞型（small-artery occlusion，SAO）、大動(dòng)脈粥樣硬化型（large artery atherosclerosis，LAA）、心源性栓塞型（cardioembolic stroke，CE）、其他明確病因型（stroke of other determined etiology，SOE）和不明病因型（stroke of undetermined etiology，SUE）。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) （1）GLI。于入院24 h內(nèi)采用血糖監(jiān)測(cè)儀（強(qiáng)生上海醫(yī)療器械有限公司）每4 h監(jiān)測(cè)1次指尖血糖，并記錄每次采血時(shí)間，計(jì)算GLI［（mmol/L）2/（h·d）］［8］。（2）T淋巴細(xì)胞亞群。采集患者入院24 h內(nèi)的外周靜脈血5 mL，流式細(xì)胞儀（貝克曼儀器公司）檢測(cè)CD4+/CD8+水平。（3）RDW、NLR?；颊呷朐?4 h內(nèi)取外周靜脈血3 mL，全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀（深圳邁瑞醫(yī)療有限公司）檢測(cè)外周血中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和RDW水平，NLR=中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞。（4）NGAL。取患者入院時(shí)血液標(biāo)本2 mL，3 000 r/min離心10 min后分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)NGAL水平，試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

1.2.3 SAP病情嚴(yán)重程度評(píng)估 采用《卒中相關(guān)性肺炎診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2019更新版）》中CURB-65評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)SPA病情嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估，0～1分為低危，2分為中危，3～5分為高危。根據(jù)CURB-65評(píng)分將研究組患者分為低危組52例和中高危組77例。

1.2.4 預(yù)后評(píng)估 治療后30 d采用改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）［9］評(píng)估患者預(yù)后；評(píng)分＜3分為預(yù)后良好，≥3分為預(yù)后不良。根據(jù)mRS評(píng)分將研究組患者分為預(yù)后良好組86例和預(yù)后不良組43例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用[[x] ±s

]表示，2組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例或例（%）表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；影響因素分析用Logistic回歸法；繪制受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)估各指標(biāo)預(yù)測(cè)價(jià)值，計(jì)算曲線下面積（AUC），指標(biāo)檢測(cè)優(yōu)勢(shì)比較用Z檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究組與對(duì)照組梗死部位和病因分型情況比較 2組梗死部位和病因分型情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

2.2 研究組與對(duì)照組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 研究組GLI、NLR、RDW、NGAL水平高于對(duì)照組，CD4+/CD8+水平低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.3 急性腦梗死并發(fā)SAP的影響因素分析 以是否并發(fā)SAP（是=1，否=0）為因變量，以GLI、CD4+/CD8+、NLR、RDW及NGAL為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，較高水平的GLI、NLR是急性腦梗死并發(fā)SAP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，較高水平的CD4+/CD8+是其保護(hù)因素（P＜0.05），見(jiàn)表4。

2.4 不同嚴(yán)重程度SAP患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平比 較 中高危組GLI、NLR、RDW、NGAL水平高于低危組，CD4+/CD8+水平低于低危組（P＜0.05），見(jiàn)表5。

2.5 影響SAP病情的多因素Logistic回歸分析 以SAP患者疾病嚴(yán)重程度（中高危=1，低危=0）為因變量，以GLI、CD4+/CD8+、NLR、RDW及NGAL為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，較高水平的GLI、NLR、RDW、NGAL是SAP患者中高危病情的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，較高水平的CD4+/CD8+是其保護(hù)因素（P＜0.05），見(jiàn)表6。

2.6 不同預(yù)后SAP患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平比較 預(yù)后不良組GLI、NLR、RDW、NGAL水平高于預(yù)后良好組，CD4+/CD8+水平低于預(yù)后良好組（P＜0.05），見(jiàn)表7。

2.7 SAP患者預(yù)后的影響因素分析 以預(yù)后（預(yù)后不良=1，預(yù)后良好=0）為因變量，以GLI、CD4+/CD8+、NLR、RDW及NGAL為自變量，多因素Logistic回歸分析顯示，較高水平的GLI、NLR、RDW是SAP患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見(jiàn)表8。

2.8 GLI、NLR、RDW對(duì)SAP患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)" 值 ROC曲線分析示，GLI、NLR、RDW聯(lián)合檢測(cè)的AUC優(yōu)于GLI、RDW單一指標(biāo)檢測(cè)（Z分別為3.221和3.599，均P＜0.01），與NLR檢測(cè)的AUC比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.607，P=0.108），見(jiàn)表9、圖1。

3 討論

SAP的發(fā)生與急性腦梗死后機(jī)體功能障礙密切相關(guān)，SAP導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)會(huì)加劇急性腦梗死患者腦損傷，并引發(fā)膿毒癥、胃腸道出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)［10］。當(dāng)前，SAP的臨床診斷主要依據(jù)臨床癥狀、體征、痰培養(yǎng)、胸部影像學(xué)檢查等，臨床上缺乏SAP早期診斷的特異性指標(biāo)。

既往研究發(fā)現(xiàn)，危重癥患者易出現(xiàn)血糖波動(dòng)，血糖過(guò)高或過(guò)低均會(huì)引起細(xì)胞內(nèi)環(huán)境改變，引起患者預(yù)后不良［11］。GLI兼顧血糖的時(shí)間序列和時(shí)間間隔等因素，可充分反映血糖波動(dòng)情況。本研究結(jié)果顯示，研究組GLI水平高于對(duì)照組，且高水平GLI是急性腦梗死并發(fā)SAP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。推測(cè)其原因，高血糖通過(guò)損害細(xì)胞免疫功能、促進(jìn)促炎因子釋放等過(guò)程造成血管反應(yīng)性異常及凝血功能異常；低血糖會(huì)導(dǎo)致各組織器官供能不足，引發(fā)自由基清除功能障礙，導(dǎo)致電解質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、神經(jīng)遞質(zhì)代謝等過(guò)程受阻，血-腦屏障功能發(fā)生障礙；高血糖與低血糖的交替出現(xiàn)會(huì)迅速引起放大的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使中性粒細(xì)胞吞噬、殺菌能力減弱，并抑制T細(xì)胞功能，導(dǎo)致SAP風(fēng)險(xiǎn)增加［12-13］。相關(guān)研究顯示，血糖波動(dòng)影響血漿滲透壓，可引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致器官損傷，影響急性腦梗死患者預(yù)后［14］。本研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，中高危組GLI水平高于低危組，預(yù)后不良組GLI水平高于預(yù)后良好組，且較高水平GLI是SAP患者中高危病情、預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究證實(shí)了GLI水平變化與SAP的發(fā)生、病情危重程度及預(yù)后相關(guān)。

急性腦梗死引發(fā)的免疫抑制與患者并發(fā)SAP存在重要關(guān)聯(lián)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷誘導(dǎo)的免疫抑制綜合征會(huì)下調(diào)免疫反應(yīng)，從而保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受自身免疫反應(yīng)損傷，但此過(guò)程也會(huì)增加患者感染風(fēng)險(xiǎn)［15］。機(jī)體免疫抑制狀態(tài)會(huì)使T淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD8+水平發(fā)生變化，免疫抑制程度越嚴(yán)重，CD4+及CD4+/CD8+水平越低［16］。腦梗死引發(fā)的免疫應(yīng)答及感染誘發(fā)的炎癥反應(yīng)可影響紅細(xì)胞生成，導(dǎo)致RDW升高［17］。NLR反映患者炎癥水平、免疫及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)會(huì)激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，釋放大量皮質(zhì)醇，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，使NLR水平升高［18］。張花平等［19］認(rèn)為，SAP患者NLR水平較非SAP患者明顯升高，NLR檢測(cè)對(duì)SAP具有較高的診斷價(jià)值。本研究結(jié)果亦顯示，研究組、中高危組、預(yù)后不良組的NLR、RDW水平分別高于相對(duì)應(yīng)組，CD4+/CD8+水平分別低于相對(duì)應(yīng)組，且高水平NLR是急性腦梗死并發(fā)SAP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高水平NLR、RDW是SAP患者中高危病情的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高水平CD4+/CD8+是并發(fā)SAP及中高危病情的保護(hù)因素，提示SAP患者存在明顯的免疫抑制與更嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，CD4+/CD8+、NLR水平變化與急性腦梗死患者并發(fā)SAP及SAP病情嚴(yán)重程度有關(guān)，RDW與SAP病情嚴(yán)重程度有關(guān)。分析原因可能為，腦梗死后腦組織損傷、血腦屏障被破壞，使機(jī)體呈現(xiàn)出免疫抑制的狀態(tài)，進(jìn)而增加了病原體入侵概率，使得患者感染風(fēng)險(xiǎn)增大；患者并發(fā)SAP后炎性因子的過(guò)度表達(dá)會(huì)進(jìn)一步損傷患者肺泡壁與肺部彌散功能，使SAP病情加重，加速其進(jìn)展。

NGAL是一種急性時(shí)相蛋白和應(yīng)激蛋白，炎性因子刺激可增加其分泌，進(jìn)而誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌促炎遞質(zhì)，加速了感染性疾病的進(jìn)展［20］。NGAL一方面可降低中性粒細(xì)胞的附著和趨化能力，抑制白細(xì)胞殺菌作用，使炎癥反應(yīng)加重；另一方面可通過(guò)調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）/抗基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子信號(hào)通路，增加MMP-9活性，而MMP-9可分解肺部、呼吸道細(xì)胞外基質(zhì)等結(jié)構(gòu)復(fù)合物，加重肺炎［21］。本研究結(jié)果顯示，研究組、中高危組及預(yù)后不良組NGAL水平升高，且NGAL是SAP患者中高危病情的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示NGAL可能與SAP患者病情嚴(yán)重程度有關(guān)，這可能與中高危SAP患者存在更嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)有關(guān)。盡管不同預(yù)后患者CD4+/CD8+、NGAL水平存在差異，但兩者并非是SAP患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，考慮與SAP發(fā)生、發(fā)展期間影響CD4+/CD8+、NGAL水平變化的因素較多，兩者水平變化尚不足以預(yù)測(cè)SAP患者預(yù)后有關(guān)。本研究進(jìn)一步行ROC曲線分析顯示，NLR預(yù)測(cè)SAP患者預(yù)后不良的AUC大于GLI、RDW，提示NLR預(yù)測(cè)SAP患者預(yù)后不良的效能優(yōu)于GLI、RDW。考慮到GLI、NLR單一預(yù)測(cè)SAP預(yù)后不良的敏感度不高，RDW單一預(yù)測(cè)的特異度較低，本研究分析了聯(lián)合檢測(cè)的預(yù)測(cè)效能，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢測(cè)的AUC明顯大于GLI、RDW單一檢測(cè)，提示聯(lián)合檢測(cè)可提高GLI、RDW單一指標(biāo)檢測(cè)的預(yù)測(cè)效能，但對(duì)NLR單一指標(biāo)預(yù)測(cè)效能的提升有限。因此，臨床可優(yōu)先考慮對(duì)SAP患者的NLR水平變化進(jìn)行監(jiān)測(cè)，或聯(lián)合監(jiān)測(cè)GLI和RDW，有助于患者預(yù)后的預(yù)測(cè)及評(píng)估。

綜上所述，GLI、CD4+/CD8+、NLR水平與SAP的發(fā)生有關(guān)，GLI、CD4+/CD8+、NLR、RDW、NGAL水平與SAP的危重程度有關(guān)，GLI、NLR、RDW水平與SAP的預(yù)后有關(guān)；GLI、NLR、RDW對(duì)急性腦梗死并發(fā)SAP患者預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，以NLR的預(yù)測(cè)效能最高。

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（2024-05-01收稿 2024-06-25修回）

（本文編輯 陸榮展）