摘要：目的 探究天麻鉤藤飲聯(lián)合丁苯酞（NBP）對(duì)急性腦梗死（ACI）患者癥狀改善及血管彈性的影響。方法 納入六安市中醫(yī)院82例ACI患者，隨機(jī)分為單一組和聯(lián)合組各41例。單一組靜脈滴注NBP氯化鈉注射液，聯(lián)合組在單一組基礎(chǔ)上輔以天麻鉤藤飲進(jìn)行治療。比較2組患者入院后1 d（T0）及治療14 d后（T1）的腦血管儲(chǔ)備功能、血管內(nèi)皮功能、神經(jīng)功能、獨(dú)立生活能力、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、血管彈性、臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 T0時(shí)2組間腦血管儲(chǔ)備功能、血管內(nèi)皮功能、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）評(píng)分、獨(dú)立生活能力評(píng)分、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、血管彈性比較，其差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。T1時(shí)2組患者的腦血管反應(yīng)性（CVR），一氧化氮（NO）、一氧化氮合酶（NOS）、大動(dòng)脈彈性指數(shù)（C1）及小動(dòng)脈彈性指數(shù)（C2）水平均升高，且聯(lián)合組高于單一組（P＜0.05）；2組患者的ET-1水平、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平、NIHSS分值、改良Rankin量表（MRS）分值、紅細(xì)胞壓積、全血黏度、血小板黏附率、脈壓均降低，且聯(lián)合組低于單一組（P＜0.05）。聯(lián)合組的治療總有效率高于單一組，總不良反應(yīng)發(fā)生率低于單一組（P＜0.05）。結(jié)論 天麻鉤藤飲聯(lián)合NBP可有效改善ACI患者的腦血管儲(chǔ)備功能、血管內(nèi)皮功能以及神經(jīng)功能損傷，增加血管彈性，提高血流動(dòng)力學(xué)水平。

關(guān)鍵詞：腦梗死；天麻鉤藤飲；丁苯酞；癥狀改善；血管彈性

中圖分類號(hào)：R743.33 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20241191

Effects of Tianma Gouteng Yin combined with butylphthalide on symptom improvement and vascular elasticity in patients with acute cerebral infarction

LIU Pengcheng1， FANG Wujie1， WANG Xiaotao2， DENG Dianfeng3△

1 Department of Neurology， Lu'an Hospital of Traditional Chinese Medicine， Lu'an 237000， China; 2 Department of Traditional Chinese Medicine， 3 Department of Internal Medicine， Ehu Branch of Xishan People's Hospital

△Corresponding Author E-mail： ddfehu@163.com

Abstract： Objective To explore the effect of Tianma Gouteng Yin combined with butylphthalein （NBP） on symptom improvement and vascular elasticity in patients with acute cerebral infarction （ACI）. Methods Eighty-two ACI patients admitted to Lu'an Hospital of Traditional Chinese Medicine were included in this study， and they were randomly separated into the single group and the combination group， with 41 cases in each group. The single group was given intravenous infusion of NBP sodium chloride injection， and the combination group was given treatment with Tianma Gouteng Yin on the basis of the single group. Cerebrovascular reserve function， endothelial function， neurological function， independent living ability， hemodynamic indicators， vascular elasticity， clinical efficacy and incidence of adverse reactions were compared between the two groups of patients at 1 day after admission （T0） and 14 days after treatment （T1）. Results There were no significant differences in cerebrovascular reserve function， endothelial function， National Institutes of Health Stroke Scale （NIHSS） scores， independent living ability scores， hemodynamic indicators and vascular elasticity indicators at T0 between the two groups （P＞0.05）. At T1， levels of cerebrovascular reactivity （CVR）， nitric oxide （NO）， nitric oxide synthase （NOS）， large artery elasticity index （C1） and small artery elasticity index （C2） were significantly increased in both groups， and levels were higher in the combined group than those of the single group （P＜0.05）. At T1 moment， levels of ET-1， vascular endothelial growth factor （VEGF）， NIHSS score， MRS score， red blood cell count， whole blood viscosity， platelet adhesion rate and arterial pressure were reduced in both groups， and levels were lower in the combined group than those of the single group （P＜0.05）. The total effective rate was higher in the combination group （80.5%） than that of the single group （46.3%）. The overall incidence of adverse reactions was lower in the combined group than that in the single group （P＜0.05）. Conclusion Tianma Gouteng Yin combined with NBP can effectively improve the cerebral vascular reserve function， endothelial function and neurological damage in ACI patients， increase vascular elasticity and improve hemodynamic levels.

Key words： brain infarction; Tian Ma Gou Teng Yin; butylphthalide; symptom improvement; vascular elasticity

急性腦梗死（ACI）是一種較為常見的腦血管疾病，具有發(fā)病迅速、致殘致死率高的特點(diǎn)［1］。其發(fā)生多與腦血管動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓及糖尿病等因素有關(guān)，發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，通常由于大腦動(dòng)脈狹窄及堵塞引發(fā)腦組織缺血缺氧，使得腦血流受阻，最終引發(fā)腦組織血液供應(yīng)障礙和缺血性壞死，從而誘發(fā)ACI［2］。目前，臨床上主要從抗凝、溶栓、腦神經(jīng)保護(hù)等幾個(gè)方面入手，以期通過改善ACI患者的腦部血液循環(huán)，促進(jìn)其神經(jīng)功能的恢復(fù)，從而降低ACI的致殘及致死率。阿替普酶、尿激酶及氯吡格雷等溶栓抗凝藥物可改善患者腦缺血區(qū)的血液供應(yīng)，但對(duì)梗死區(qū)域的神經(jīng)元修復(fù)作用有限，因此在治療ACI的臨床應(yīng)用中受到一定限制［3］。丁苯酞（NBP）是我國(guó)自主研發(fā)的一種用于臨床治療ACI的藥物。NBP屬簡(jiǎn)單苯酞類，具有改善腦組織微循環(huán)及保護(hù)腦神經(jīng)元的作用，使用后能快速疏通腦血管，明顯減小梗死面積，并改善腦部缺血和缺氧情況，從而促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)［4］。中醫(yī)學(xué)將ACI納入“中風(fēng)”范疇，認(rèn)為ACI是由風(fēng)邪痰邪、血瘀內(nèi)阻、氣機(jī)不通等阻滯腦絡(luò)所致。天麻鉤藤飲出自《雜病證治新義》，由天麻、鉤藤、桑寄生等多種中藥制備而成，具有活血通絡(luò)、逐瘀通經(jīng)、平肝熄風(fēng)之功效，是治療中風(fēng)的代表方劑［5］?；诖耍狙芯烤吞炻殂^藤飲聯(lián)合NBP對(duì)ACI患者癥狀改善及血管彈性的影響進(jìn)行探討，以期為ACI的臨床治療提供更多參考資料。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2022年3月—2023年11月六安市中醫(yī)院收治的82例ACI患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合ACI相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，且MRI影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)責(zé)任病灶。（2）腦CT排除腦出血，MRI排除顱內(nèi)占位性疾病。（3）首次發(fā)病，且發(fā)病至就診時(shí)間不超過24 h。（4）臨床資料齊全。（5）患者及家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）風(fēng)濕性心臟病、房顫等心源性腦梗死。（2）原發(fā)惡性腫瘤。（3）患認(rèn)知障礙或其他精神疾病而不能配合。（4）機(jī)體重要器官功能不全。（5）對(duì)本研究用藥嚴(yán)重過敏。（6）近3個(gè)月內(nèi)有大手術(shù)史。采用擲幣法將其隨機(jī)分為單一組和聯(lián)合組各41例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。本研究已通過六安市中醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（202201-12003）。

1.2 治療方法 2組患者均給予常規(guī)溶栓治療，同時(shí)進(jìn)行穩(wěn)定病灶、抗血小板聚集、抗感染、降低顱內(nèi)壓、維持水電解質(zhì)平衡等基礎(chǔ)對(duì)癥治療。單一組，在對(duì)ACI患者溶栓的基礎(chǔ)上靜脈滴注NBP氯化鈉注射液（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100041，100 mL：NBP 25 mg+NaCl 0.9 g），100 mL/次，2次/d。聯(lián)合組在單一組的基礎(chǔ)上輔以天麻鉤藤飲進(jìn)行治療；天麻鉤藤飲由天麻、夜交藤、梔子、黃芩、杜仲、益母草、桑寄生、朱茯神各9 g，鉤藤、川牛膝各12 g加上石決明18 g一起配制而成。可隨癥加減，肢體搖顫者，加僵蠶、地龍各8 g；頭痛較重者，加何首烏12 g，水牛角15 g；言語不利者，加石菖蒲、遠(yuǎn)志各10 g；大便秘結(jié)者，加龍膽草20 g，大黃6 g。天麻鉤藤飲由本院中藥房文火煎熬制成，400 mL/劑，" " "1劑/d，分早晚2次飯后口服，2組均連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 腦血管儲(chǔ)備功能 采用超聲經(jīng)顱多普勒血流分析儀（武漢欣德昇醫(yī)療器械有限公司，型號(hào)TCD-2000），分別于入院后1 d內(nèi)（T0）及治療14 d后（T1）檢測(cè)患者的腦血管反應(yīng)性（CVR），比較2組患者腦血管儲(chǔ)備功能。

1.3.2 神經(jīng)功能與獨(dú)立生活能力 使用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）和改良Rankin量表（MRS）對(duì)2組患者T0、T1的神經(jīng)功能缺損程度及獨(dú)立生活能力進(jìn)行評(píng)價(jià)［7］。NIHSS量表由語言、認(rèn)知、感覺等15個(gè)項(xiàng)目組成，采用3級(jí)評(píng)分法，分值越高代表神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。MRS量表涉及殘疾和殘障測(cè)定，包含0～5分共6個(gè)等級(jí)，分?jǐn)?shù)越高患者預(yù)后越差。

1.3.3 血管內(nèi)皮功能 分別于T0、T1采集2組患者空腹靜脈血15 mL，離心后獲取血清。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法對(duì)2組血清內(nèi)皮素-1（ET-1）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、一氧化氮（NO）及一氧化氮合酶（NOS）水平進(jìn)行檢測(cè)。具體步驟參照人血清ET-1、VEGF、NO、NOS ELISA試劑盒（上海遠(yuǎn)慕生物科技有限公司）說明書進(jìn)行。

1.3.4 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 使用血液分析儀（上海聚慕醫(yī)療器械有限公司，型號(hào)：XS-900i）測(cè)定 2組患者T0、T1的紅細(xì)胞壓積、全血黏度及血小板黏附率。

1.3.5 血管彈性 采用動(dòng)脈硬化檢測(cè)儀（深圳市瀚翔生物醫(yī)療電子股份有限公司，型號(hào)：HBP-8000）對(duì)2組患者T0、T1的肱動(dòng)脈脈壓、橈動(dòng)脈彈性指數(shù)進(jìn)行檢測(cè)，比較其血管彈性。其中，橈動(dòng)脈動(dòng)脈彈性指數(shù)包括大動(dòng)脈彈性指數(shù)（C1）和小動(dòng)脈彈性指數(shù)（C2）。

1.3.6 臨床療效 參照相關(guān)判定標(biāo)準(zhǔn)［8］將臨床療效分為基本痊愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步、無變化、惡化及死亡，比較2組治療總有效率?？傆行?（基本痊愈+顯著進(jìn)步）/總例數(shù)×100%。

1.3.7 不良反應(yīng) 記錄治療期間2組患者的轉(zhuǎn)氨酶輕度上升、胃脹、惡心、皮疹及腎功能異常等不良反應(yīng)并進(jìn)行比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以[[x] ±s

]的形式描述，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較使用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腦血管儲(chǔ)備功能比較 2組患者T0時(shí)腦血管儲(chǔ)備功能比較，其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2組患者T1時(shí)CVR水平均升高，且聯(lián)合組高于單一組（P＜0.01），見表2。

2.2 神經(jīng)功能與獨(dú)立生活能力比較 見表3。2組患者T0時(shí)神經(jīng)功能與獨(dú)立生活能力評(píng)分比較，其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2組患者T1時(shí)NIHSS及MRS分值均降低，且聯(lián)合組低于單一組（P＜0.01）。

2.3 血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 2組患者T0時(shí)血管內(nèi)皮功能比較，其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2組患者T1時(shí)ET-1、VEGF水平降低，NO、NOS水平升高，且聯(lián)合組改善效果優(yōu)于單一組（P＜0.01）。見表4。

2.4 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 2組患者T0時(shí)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較，其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2組患者T1時(shí)紅細(xì)胞壓積、全血黏度及血小板黏附率均降低，且聯(lián)合組明顯低于單一組（P＜0.01）。見表5。

2.5 血管彈性指標(biāo)比較 2組患者T0時(shí)血管彈性指標(biāo)比較，其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.01）。2組患者T1時(shí)脈壓水平均降低，C1及C2水平有所升高，且聯(lián)合組優(yōu)于單一組（P＜0.05）。見表6。

2.6 臨床療效比較 聯(lián)合組的治療總有效率高于單一組（P＜0.01），見表7。

2.7 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 聯(lián)合組總不良反應(yīng)發(fā)生率低于單一組（P＜0.05），見表8。

3 討論

ACI也稱急性缺血性腦卒中，是一種由腦供血中斷而引起的腦組織壞死，通常由動(dòng)脈粥樣硬化、血小板聚集、血栓形成、動(dòng)脈管腔變窄導(dǎo)致不完全閉塞所致［9］。ACI如不及時(shí)治療，會(huì)誘發(fā)認(rèn)知功能障礙等病變，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致患者死亡［10］。

NBP有效成分消旋-3-正丁基苯酞能通過提高腦血管內(nèi)皮NO和前列環(huán)素水平、減少神經(jīng)細(xì)胞線粒體釋放的細(xì)胞色素C、降低缺血區(qū)蛋白降解酶活性來改善腦血管情況，保護(hù)大腦細(xì)胞及神經(jīng)組織，并抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡以及鈣升高，從而改善預(yù)后［11］。ACI病情惡化速度快，僅使用NBP治療效果有限。隨著中醫(yī)學(xué)理論的不斷發(fā)展和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的積累，中醫(yī)在ACI治療中表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)。歷代中醫(yī)學(xué)家以辨證施治為準(zhǔn)則，將ACI歸為“中風(fēng)”“胸痹”范疇，認(rèn)為其病機(jī)在于瘀血阻滯、氣血逆亂。因此，其臨床治療應(yīng)以活血化瘀、通脈活絡(luò)為主。天麻鉤藤飲中天麻、鉤藤、夜交藤為君藥，具有熄風(fēng)止痙、祛風(fēng)通絡(luò)、平抑肝陽的作用；黃芩、朱茯神、益母草和川牛膝為臣藥，行逐瘀通經(jīng)、瀉火解毒、利尿消腫之功效；杜仲及桑寄生為佐藥，具有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、祛濕鎮(zhèn)痛之功效；梔子和石決明為使藥，具有涼血解毒、平肝潛陽的作用，調(diào)和諸藥共奏活血通絡(luò)、平肝熄風(fēng)之效［12］。

CVR是大腦阻力血管在受到生理或病理因素影響時(shí)自動(dòng)調(diào)節(jié)擴(kuò)張或收縮，以維持恒定的腦血流量的能力，是反映腦血管調(diào)節(jié)潛力及儲(chǔ)備能力的一項(xiàng)重要指標(biāo)，其水平下降意味著缺血性卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加。ET-1是一種由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的血管收縮劑，可影響腦血流灌注，導(dǎo)致梗死周邊血管損壞，加重腦缺血狀態(tài)。VEGF能夠促進(jìn)新血管的形成，并參與受損血管的修復(fù)。ACI患者VEGF水平增高表明機(jī)體試圖通過促進(jìn)血管生成來恢復(fù)腦血供，但同時(shí)也可能引起異常血管增生和血管滲漏等不良反應(yīng)。NO由NOS在內(nèi)皮細(xì)胞中合成，是一種重要的內(nèi)源性血管舒張劑，起到舒張腦血管、抑制血栓形成的作用。在ACI患者中，由于缺血和炎癥等因素的干擾，NO的生成可能受到抑制，導(dǎo)致腦血流量恢復(fù)能力下降［13-14］。本研究發(fā)現(xiàn)， 2組在T1時(shí)的CVR、NO、NOS水平均升高，ET-1、VEGF水平降低，且聯(lián)合組優(yōu)于單一組，說明天麻鉤藤飲聯(lián)合NBP可有效改善ACI患者的腦血管儲(chǔ)備功能及血管內(nèi)皮功能。究其原因，NBP可能通過減少谷氨酸分泌，抑制血小板活化和凝血反應(yīng)，改善微循環(huán)，從而增加局部腦組織血供［15］。現(xiàn)代藥理學(xué)表明，天麻素作為天麻活性成分，具有抗氧化及抗炎作用，可通過改善神經(jīng)系統(tǒng)功能來促進(jìn)腦血管功能的恢復(fù)；鉤藤堿作為鉤藤的主要活性成分，可通過迷走神經(jīng)傳入纖維抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞而產(chǎn)生降壓作用，且不受阿托品影響［16］。天麻鉤藤飲與NBP協(xié)同作用能提高腦血管儲(chǔ)備功能并改善血管內(nèi)皮功能，從而增強(qiáng)大腦對(duì)缺血和其他不利因素的適應(yīng)能力。本研究發(fā)現(xiàn)， 2組T1的NIHSS及MRS分值均降低，且聯(lián)合組低于單一組，說明天麻鉤藤飲聯(lián)合NBP可有效緩解ACI患者的腦神經(jīng)功能損傷。天麻素具有抗炎和抗氧化功效，能激活腦缺血再灌注中P38絲裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇3激酶和蛋白激酶B（MAPK/PI3K/Akt）信號(hào)通路，保護(hù)腦神經(jīng)元免受缺血缺氧損傷，從而有效抑制大鼠神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，減少梗死面積。2種藥物協(xié)同作用，可明顯緩解ACI患者的腦神經(jīng)功能損傷［17］。脈壓是反映ACI的一項(xiàng)重要指標(biāo)，脈壓增大會(huì)導(dǎo)致血流對(duì)大動(dòng)脈的機(jī)械牽拉增加，損傷動(dòng)脈內(nèi)膜，進(jìn)而導(dǎo)致ACI。C1是大動(dòng)脈順應(yīng)性參數(shù)，其數(shù)值下降表示大動(dòng)脈彈性減退［18］。本研究發(fā)現(xiàn)， 2組患者T1時(shí)紅細(xì)胞壓積、全血黏度、血小板黏附率、動(dòng)脈脈壓水平均降低，C1及C2水平均升高，且聯(lián)合組優(yōu)于單一組，說明天麻鉤藤飲聯(lián)合NBP可有效增加ACI患者的血管彈性，改善血流動(dòng)力學(xué)水平。究其原因，NBP中的消旋3-正丁基苯酞有助于維持腦血管結(jié)構(gòu)的完整，促使血管直徑恢復(fù)正常。同時(shí)，NBP能降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，改善血管內(nèi)皮功能，降低花生四烯酸與前列環(huán)素等水平，從而降低血液黏稠度［19-20］。兩者合用可通過不同的機(jī)制發(fā)揮作用，有效增加ACI患者的血管彈性，改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組的臨床療效顯著優(yōu)于單一組，不良反應(yīng)發(fā)生率低于單一組，說明天麻鉤藤飲聯(lián)合NBP對(duì)ACI患者的臨床療效顯著，且安全性高。

綜上所述，天麻鉤藤飲聯(lián)合NBP可有效改善ACI患者腦血管儲(chǔ)備功能及血管內(nèi)皮功能，緩解神經(jīng)功能損傷，增加血管彈性，改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，且安全性高，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。但本研究納入的樣本量較小，后續(xù)需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步探究。

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（2024-08-23收稿 2024-10-16修回）

（本文編輯 李國(guó)琪）