摘要：目的 探討術(shù)前血液炎癥指標(biāo)對基底細(xì)胞癌（BCC）患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測價(jià)值。方法 將225例BCC患者分為高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組（高危組）155例和低危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組（低危組）70例，收集患者一般資料和術(shù)前血液學(xué)指標(biāo)，計(jì)算中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值（LMR）、全身炎癥標(biāo)志物（SIM）以及血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）。受試者工作特征（ROC）曲線分析2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的血液學(xué)指標(biāo)對BCC患者復(fù)發(fā)的預(yù)測價(jià)值并確定最佳截?cái)嘀?。采用單因素和多因素Logistic回歸分析BCC患者復(fù)發(fā)的影響因素。建立多因素Logistic回歸模型作為BCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，使用曲線下面積（AUC）與Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)評價(jià)模型的預(yù)測效能與擬合度。結(jié)果 ROC曲線分析確定LMR和SIM的最佳截?cái)嘀禐?.12和0.86。單因素Logistic回歸分析顯示LMR、SIM、腫瘤原發(fā)部位潰瘍、紫外線暴露、腫瘤最大直徑是BCC患者復(fù)發(fā)的影響因素。多因素Logistic回歸表明，SIM≥0.86、腫瘤最大直徑≥2.0 cm和紫外線暴露是BCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素，而LMR≥5.12則具有保護(hù)作用。BCC患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的Logistic預(yù)測模型為Logit（P）=-1.598-1.517×LMR+1.323×SIM+2.406×紫外線暴露+3.465×腫瘤最大直徑，預(yù)測模型的擬合度較好（P=0.725），預(yù)測模型預(yù)測BCC患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的AUC為0.869（95%CI：0.822～0.917）。結(jié)論 術(shù)前監(jiān)測LMR和SIM水平能夠輔助評估BCC患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，為臨床決策提供重要參考。

關(guān)鍵詞：癌，基底細(xì)胞；腫瘤復(fù)發(fā)，局部；ROC曲線；Logistic模型；淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值；全身炎癥標(biāo)志物

中圖分類號：R739.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20240867

Predictive value of preoperative blood inflammatory markers for recurrence risk of

basal cell carcinoma

SUN Ruixue， LIU Xiaoxiao， YUE Xinyi， YANG Dongmei， REN Luning， WANG Fei， DU Hongyang△

Department of Dermatology， First Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University， Jinzhou 121000， China

△Corresponding Author E-mail： 4197123@163.com

Abstract： Objective To investigate the predictive value of preoperative blood inflammatory markers for the recurrence risk in patients with basal cell carcinoma （BCC）. Methods A total of 225 patients with BCC were divided into the high-risk recurrence group （155 cases） and the low-risk recurrence group （70 cases）. General information and preoperative hematological indicators were collected in the two groups of patients. The neutrophil-to-lymphocyte ratio （NLR）， lymphocyte-to-monocyte ratio （LMR）， systemic inflammation marker （SIM） and platelet-to-lymphocyte ratio （PLR） were calculated. Receiver operating characteristic （ROC） curves were used to determine the predictive value of hematological markers with statistically significant differences between the two groups for BCC recurrence and to establish optimal cutoff values. Univariate and multivariate Logistic regression analyses were conducted to identify factors influencing BCC recurrence. A multivariate Logistic regression model was established to predict the recurrence risk of BCC. Area under the curve （AUC） and the Hosmer-Lemeshow test were used to evaluate the prediction efficiency and goodness-of-fit of the model. Results ROC analysis identified that optimal cutoff values for LMR and SIM were 5.12 and 0.86， respectively. Univariate Logistic regression analysis showed that LMR， SIM， ulceration at the primary tumor site， UV exposure and tumor maximum diameter were factors influencing BCC recurrence. Multivariate Logistic regression revealed that SIM ≥ 0.86， tumor maximum diameter ≥ 2.0 cm and UV exposure were risk factors for BCC recurrence， while LMR ≥ 5.12 had a protective effect. The Logistic prediction model for BCC recurrence risk was Logit （P） = -1.598 - 1.517 × LMR + 1.323 × SIM + 2.406 × UV exposure + 3.465 × tumor maximum diameter， with good model fit （P = 0.725） and an AUC of 0.869 （95% CI： 0.822-0.917） for predicting BCC recurrence risk. Conclusion Monitoring preoperative LMR and SIM levels can assist in assessing the risk of recurrence in BCC patients and provide important guidance for clinical decision-making.

Key words： carcinoma， basal cell; neoplasm recurrence， local; ROC curve; Logistic models; lymphocyte-to-monocyte ratio; systemic inflammatory marker

基底細(xì)胞癌（BCC）是皮膚科最常見的惡性腫瘤之一，其起源于毛囊和（或）毛囊間真皮內(nèi)的干細(xì)胞［1］。盡管BCC較少導(dǎo)致死亡或發(fā)生轉(zhuǎn)移，但由于其局部侵襲性，可能會導(dǎo)致腫瘤在病變部位發(fā)生擴(kuò)散和蔓延，進(jìn)而影響周圍組織和器官的功能［2］。BCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)受多種因素影響，如腫瘤位置、組織學(xué)亞型、神經(jīng)周圍浸潤、免疫抑制及既往復(fù)發(fā)的情況［3］。研究表明，系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)指標(biāo)與癌癥患者的病情分期密切相關(guān)［4］，并可能影響其生存率［5］。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte，NLR）可預(yù)測老年癌癥患者的總生存期［6］。淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值（lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR）是黑色素瘤預(yù)后的潛在預(yù)測因子［7］。全身炎癥標(biāo)志物（systemic inflammatory marker，SIM）是多種惡性腫瘤預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素［8-9］。血小板/淋巴細(xì)胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）可能是預(yù)測晚期胃癌患者預(yù)后的標(biāo)志物［10］。然而，目前臨床上對于BCC的研究主要集中在探討其發(fā)病的影響因素方面，關(guān)于炎癥指標(biāo)與BCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)之間相關(guān)性的研究相對較少。本研究旨在深入探究術(shù)前血液學(xué)炎癥指標(biāo)與BCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的潛在關(guān)聯(lián)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2018年3月—2024年5月于錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院接受手術(shù)切除并均經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為BCC的患者225例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床病理資料完整，且無嚴(yán)重心、腦、肺等重要器官疾病。（2）術(shù)前未接受放療、化療等治療。（3）無其他皮膚腫瘤。根據(jù)2014年歐洲BCC治療指南更新和臨床實(shí)踐建議，將患者分為高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組（高危組）155例和低危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組（低危組）70例。本研究已獲得錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理號：KYLL2024439）。

1.2 方法 采集患者術(shù)前的靜脈血進(jìn)行檢測。利用醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)平臺收集患者一般資料和術(shù)前血液檢測數(shù)據(jù)，包括中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞以及血小板計(jì)數(shù)，計(jì)算NLR、LMR、SIM以及PLR，其中SIM計(jì)算公式為中性粒細(xì)胞×（單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0和GraphPad Prism 9軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。使用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)判斷連續(xù)變量是否服從正態(tài)分布。非正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用c2檢驗(yàn)。將組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的血液學(xué)指標(biāo)用于繪制受試者工作特征（ROC）曲線以確定最佳截?cái)嘀?。采用單因素和多因素Logistic回歸分析患者復(fù)發(fā)的影響因素。建立多因素Logistic回歸模型作為BCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，使用曲線下面積（AUC）與Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)評價(jià)模型的預(yù)測效能與擬合度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 高危組和低危組臨床病理特征比較 與低危組相比，高危組紫外線暴露、腫瘤最大直徑較大以及原發(fā)部位出現(xiàn)潰瘍者比例較高，LMR較低、SIM較高（P＜0.05），患者年齡、性別、NLR、PLR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 術(shù)前LMR、SIM對BCC患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測價(jià)值 術(shù)前LMR、SIM預(yù)測BCC患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線見圖1，最佳截?cái)嘀?、AUC、敏感度、特異度見表2。

2.3 BCC患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的影響因素及預(yù)測模型

2.3.1 影響B(tài)CC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的單因素分析 以是否存在高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為因變量（否=0，是=1），以潰瘍（否=0，是=1）、紫外線暴露（否=0，是=1）、腫瘤最大直徑（＜2.0 cm=0，≥2.0 cm=1）、LMR（＜5.12=0，≥5.12=1）、SIM（＜0.86=0，≥0.86=1）為自變量，行單因素二元Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，腫瘤原發(fā)部位出現(xiàn)潰瘍、存在紫外線暴露、腫瘤最大直徑較大、SIM升高是BCC復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，而LMR升高是BCC復(fù)發(fā)的保護(hù)因素，見表3。

2.3.2 影響B(tài)CC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的多因素分析 將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的自變量納入多因素Logistic回歸模型，結(jié)果顯示，SIM≥0.86、腫瘤最大直徑≥2.0 cm和紫外線暴露是BCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素，LMR≥5.12是BCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的保護(hù)因素，見表4。預(yù)測模型回歸方程為Logit（P）＝-1.598-1.517×LMR+1.323×SIM+2.406×紫外線暴露+3.465×腫瘤最大直徑，Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)結(jié)果顯示模型擬合優(yōu)度較好（P=0.725）。

2.3.3 預(yù)測模型對BCC患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的的預(yù)測價(jià)值 ROC曲線分析顯示，預(yù)測模型預(yù)測BCC患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的AUC大于LMR、SIM單獨(dú)預(yù)測，見圖1、表2。

3 討論

近年來BCC在中國呈高發(fā)趨勢，有研究表明83.58%的BCC患者存在高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［11］。隨著實(shí)體腫瘤的進(jìn)展，BCC可表現(xiàn)出局部侵襲性，其預(yù)后取決于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。目前BCC患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的評估主要基于腫瘤部位、直徑、病理學(xué)亞型等，有創(chuàng)且繁瑣。本研究探索了血液學(xué)指標(biāo)與BCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)之間的潛在關(guān)聯(lián)，旨在提供一種新的基于生物學(xué)標(biāo)志物的評估視角。該方法具有易于采集、成本低、可重復(fù)性強(qiáng)和操作簡便等優(yōu)勢，有望成為影像學(xué)和組織病理學(xué)評估體系之外的有效補(bǔ)充，為BCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評估提供新的輔助檢查手段。

LMR是反映機(jī)體免疫狀態(tài)和預(yù)后的重要指標(biāo)。Chan等［12］對1 623例接受根治性手術(shù)的結(jié)直腸癌患者進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)LMR升高與更長的總生存期（OS）獨(dú)立相關(guān)，并指出相較于LMR高的患者，LMR低的患者發(fā)生高級別組織學(xué)分級腫瘤的概率更高，這可能是由于淋巴細(xì)胞減少所致。腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）來源于腫瘤微環(huán)境中的循環(huán)淋巴細(xì)胞，其通過細(xì)胞溶解活性來促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。因此，淋巴細(xì)胞數(shù)量不足被認(rèn)為是導(dǎo)致腫瘤免疫反應(yīng)激活不足的一個(gè)重要因素［13］。本研究結(jié)果表明，LMR在BCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)中起到保護(hù)作用。在BCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高危組患者中，LMR水平較低，隨著復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)水平的降低而升高。這提示較低的LMR可能代表機(jī)體免疫功能下降，促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。因此，LMR對BCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)具有較高的預(yù)測價(jià)值。

SIM是通過結(jié)合外周血中的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)算得出的一個(gè)指標(biāo)，被認(rèn)為是腫瘤特異性預(yù)測因子。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞不僅可以影響腫瘤的微環(huán)境，還通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和免疫逃逸，加速腫瘤進(jìn)程［14］。一項(xiàng)針對膀胱癌切除術(shù)患者的生存分析顯示，SIM升高預(yù)示了更高的疾病復(fù)發(fā)率與較短的總生存期，成為膀胱癌無復(fù)發(fā)生存期（RFS）和OS的獨(dú)立預(yù)測因素［15］。本研究發(fā)現(xiàn)，SIM是BCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素，BCC患者SIM水平與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，提示SIM水平的升高可能會進(jìn)一步增加BCC的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。SIM的升高往往伴隨著中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞計(jì)數(shù)的增加，或淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的相對減少，這些細(xì)胞比例的變化可能協(xié)同作用于腫瘤生物學(xué)特性，加劇了BCC的復(fù)發(fā)傾向。

既往文獻(xiàn)報(bào)道，戶外紫外線（UVB）輻射是導(dǎo)致BCC發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素［16］。本研究發(fā)現(xiàn)紫外線暴露還與BCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系密切?？赡茉虬ǎ鹤贤饩€可誘導(dǎo)Hedgehog通路的異常激活，該通路異常通常與腫瘤的不同階段（如發(fā)病、發(fā)展和復(fù)發(fā)）有關(guān)；此外，紫外線還可能誘導(dǎo)TP53抑癌基因失活，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移［17］。另外，UVB輻射會損害DNA及其修復(fù)系統(tǒng)，影響人體免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致基因突變和腫瘤的發(fā)生、發(fā)展［18］。關(guān)于腫瘤最大直徑方面，有研究表明腫瘤直徑大于2.0 cm且存在其他危險(xiǎn)因素的BCC，其復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更高［19］，與本研究結(jié)果基本一致。這可能是因?yàn)檩^大的腫瘤通常更容易擴(kuò)散、侵襲周圍組織或引發(fā)其他并發(fā)癥。

本研究基于ROC曲線分析的結(jié)果顯示，血液學(xué)評估指標(biāo)中的LMR與SIM均能作為BCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的有效預(yù)測指標(biāo)，LMR的敏感度較高，而SIM的特異度較高。此外，預(yù)測模型在評估BCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，展現(xiàn)出了良好的預(yù)測效能，具備多因素綜合評估優(yōu)勢。

綜上所述，術(shù)前出現(xiàn)LMR＜5.12、SIM≥0.86、紫外線暴露和腫瘤最大直徑≥2.0 cm是BCC患者高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的主要危險(xiǎn)因素，這些因素能夠?yàn)榕R床醫(yī)生制定治療方案和預(yù)防措施提供重要參考，有助于降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并提升患者的生存質(zhì)量。然而，由于本研究的樣本量較小，導(dǎo)致納入的危險(xiǎn)因素較少，在入組選擇和臨床資料提取方面可能存在偏差，需要進(jìn)一步進(jìn)行多中心、大樣本的驗(yàn)證，以評估其對復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測價(jià)值。

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（2024-07-01收稿 2024-08-28修回）

（本文編輯 李國琪）