摘要：Musclin是骨骼肌分泌的一種肌細(xì)胞因子，其主要通過自分泌或旁分泌的方式來調(diào)節(jié)機(jī)體的糖脂代謝，Musclin參與調(diào)控胰島素抵抗、2型糖尿病和冠心病等慢性疾病的發(fā)生發(fā)展。運(yùn)動(dòng)干預(yù)能夠影響機(jī)體Musclin的表達(dá)水平，進(jìn)而改善胰島素抵抗和2型糖尿病。 同時(shí)Musclin也作為一種活動(dòng)刺激因子，可能影響機(jī)體的運(yùn)動(dòng)耐力。以上為我們研究慢性相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展機(jī)制和骨骼肌適應(yīng)性耐力提供了新的視野。

關(guān)鍵詞：Musclin；慢性疾?。贿\(yùn)動(dòng)；研究進(jìn)展

Abstract：Musclin is a muscle cytokine secreted by skeletal muscle， which mainly regulates the body 's glucose and lipid metabolism through autocrine or paracrine. Musclin is involved in the regulation of insulin resistance， type 2 diabetes， coronary heart disease and other chronic diseases. Exercise intervention can affect the expression level of Musclin in the body， thereby improving insulin resistance and type 2 diabetes. At the same time， Musclin， as an activity stimulating factor， may affect the body 's exercise endurance. The above provides a new perspective for us to study the mechanism of the occurrence and development of chronic related diseases and skeletal muscle adaptive endurance.

Key words： Musclin; chronic diseases ; exercise; research progress

前言

骨骼肌作為機(jī)體最大的內(nèi)分泌器官，具有分泌生物活性物質(zhì)的功能，同時(shí)也是擁有運(yùn)動(dòng)功能的效應(yīng)器官。Musclin是Nishizawa等發(fā)現(xiàn)的一種主要由骨骼肌分泌的活性多肽，能夠顯著調(diào)控機(jī)體的糖脂代謝，降低胰島素抵抗。并且Musclin與鈉尿肽有著同源區(qū)域，可能調(diào)控冠心病的發(fā)病機(jī)制，這將有助于我們拓寬Musclin與慢性疾病的研究。同時(shí)Musclin也受活動(dòng)刺激的影響，能夠調(diào)節(jié)機(jī)體的運(yùn)動(dòng)耐力，但目前Musclin與運(yùn)動(dòng)之間具體的分子調(diào)控機(jī)制仍需我們進(jìn)一步研究。

1 Musclin的概述

1.1 Musclin的發(fā)現(xiàn)

Musclin是2004年由Nishizawa等通過（singal sequence trap， SST）方法首次發(fā)現(xiàn)的一種主要由骨骼肌產(chǎn)生和分泌的生物活性因子，其表達(dá)水平受營養(yǎng)變化的嚴(yán)格調(diào)控，其生理作用可能與葡萄糖代謝有關(guān)[1]。muscln與Thomas[2]等在小鼠胚胎期或新生兒期顱蓋骨中發(fā)現(xiàn)的骨泌素（osteocrin）蛋白序列幾乎相同，但是組織特異性表達(dá)不同，Ostercrin大部分在骨組織中表達(dá)，而Musclin大多在肌肉組織中分泌。

1.2 Musclin的結(jié)構(gòu)與分布

Musclin結(jié)構(gòu)組成較為簡(jiǎn)單，其含有100個(gè)氨基酸和N末端信號(hào)肽中的30個(gè)氨基酸，分子量為11 kDa，C端的17個(gè)氨基酸與鈉尿肽家族（NPS）的功能性氨基酸有著相似的結(jié)構(gòu)區(qū)域及絲氨酸蛋白酶裂解位點(diǎn)KKKR[1]，但是與鈉尿肽不同的是，Musclin蛋白的保守序列不存在于兩個(gè)半胱氨酸之間，因此Musclin可能沒有鈉尿肽的生物活性。研究通過Norhern雜交技術(shù)和RT-PCR發(fā)現(xiàn)，在小鼠中Musclin mRNA 幾乎只在骨骼肌中表達(dá)，而在棕色脂肪，脾臟，睪丸等組織中只有微量的表達(dá)[3]。

2 Musclin的生物學(xué)功能

2.1 Musclin參與糖脂代謝

鄭騰飛[4]等研究報(bào)道Musclin可能通過降低糖代謝通路中的胰島素受體底物（IRS1）、蛋白激酶B（AKT1、AKT2）和葡萄糖運(yùn)載體（ GLUT1、GLUT4）表達(dá)含量，來減少細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，并且通過上調(diào)糖原合成酶激酶（GSK3β） mRNA表達(dá)來降低糖原的合成，從而影響糖代謝并減弱細(xì)胞對(duì)胰島素的生物反應(yīng)。多項(xiàng)研究觀察到，在豬的組織中Musclin出現(xiàn)顯著性高表達(dá)，并且Musclin基因表達(dá)與脂肪酸合成酶（FAS）mRNA表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，與甘油三酯水解酶（TGH）mRNA表達(dá)水平無顯著關(guān)聯(lián)[5，6]。這些報(bào)道提示我們，Musclin可能顯著調(diào)控骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取和糖原的合成，同時(shí)其分泌水平深受脂質(zhì)堆積的影響，Musclin或許是聯(lián)系脂肪和骨骼肌之間的紐帶。

3 Musclin與慢性疾病

3.1 Musclin與胰島素抵抗和2型糖尿病

在分化的成肌細(xì)胞C2C12中，胰島素樣生長因子-1（IGF-1）的表達(dá)量與Musclin mRNA水平呈正相關(guān)關(guān)系[1] 。也有調(diào)查報(bào)道，骨骼肌Musclin mRNA的表達(dá)含量在使用鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的胰島素抵抗小鼠中有顯著提高[7]。Yasui[8]等使用PI3K抑制劑（LY294002）來檢測(cè)胰島素上調(diào)Musclin的表達(dá)是否由PI3K途徑介導(dǎo)，結(jié)果表明，PI3K信號(hào)通路參與了胰島素在C2C12心肌細(xì)胞中上調(diào)Musclin基因表達(dá)水平的調(diào)控。劉英[9]等觀察大鼠分化的成肌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，muslcin降低胰島素對(duì)葡萄糖攝取的作用機(jī)制可能是通過胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑PI3K/AKT來實(shí)現(xiàn)的。最近調(diào)查發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患病人群中Musclin的表達(dá)含量要顯著升高，Musclin分泌水平與胰島素抵抗模型（HOMA-IR）也顯著相關(guān)[10]。以上研究均提示我們，Musclin可能是胰島素抵抗的主要病理成分，并與2型糖尿病的發(fā)病聯(lián)系緊密。

3.2 Musclin與冠心病

鈉尿肽（NP）家族是一種重要的內(nèi)分泌、自分泌和旁分泌系統(tǒng)，已被研究用于治療心血管和代謝疾病，其中包括心房鈉尿肽（ANP）、B型鈉尿肽（BNP）、C型鈉尿肽（CNP）[11]。研究發(fā)現(xiàn)Musclin蛋白含有一個(gè)與鈉尿肽同源的區(qū)域及蛋白位點(diǎn)，這表明Musclin的信號(hào)傳導(dǎo)可能與NP家族及其受體有關(guān)[1]。Kita[12]等研究調(diào)查了Musclin與NP受體（NPRs）之間的相互作用，發(fā)現(xiàn)Musclin和心房利ANP競(jìng)爭(zhēng)性地與NPR3結(jié)合，并可能以局部或全身的方式調(diào)節(jié)ANP的濃度，抑制其發(fā)揮正常功能，進(jìn)而影響冠心病的發(fā)生和發(fā)展。曾云潔等對(duì)老年冠心病人群研究發(fā)現(xiàn)，冠心病組Musclin、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）表達(dá)水平顯著低于對(duì)照組，缺血修飾白蛋白（IMA）含量明顯高于對(duì)照組，這表明老年冠心病患者M(jìn)usclin、IMA、GLP-1 水平與其病變嚴(yán)重程度密切相關(guān)，并且血液中 Musclin、IMA、GLP-1 水平可用于冠心病的鑒別診斷[13]。冷曉旭[14]等調(diào)查發(fā)現(xiàn)冠心病患者血清Musclin表達(dá)水平顯著低于對(duì)照組，這提示人體內(nèi)Musclin蛋白含量降低，可能會(huì)誘導(dǎo)冠心病的發(fā)生與發(fā)展，但是具體的影響機(jī)制還需進(jìn)一步的研究和探索。

4 Musclin與運(yùn)動(dòng)

以往研究發(fā)現(xiàn)，Musclin的表達(dá)水平可能取決于肌肉纖維類型，在快肌腓腸肌和足底肌中檢測(cè)到了高水平的Musclin mRNA，但在慢肌比目魚肌中僅檢測(cè)到微量的Musclin mRNA，單纖維分析表明，Musclin幾乎完全由Ⅱb型肌纖維產(chǎn)生，并且與糖酵解密切相關(guān)[15]。這提示我們，Musclin與運(yùn)動(dòng)之間有著重要的聯(lián)系。唐智明[16]等調(diào)查發(fā)現(xiàn)，長期有氧運(yùn)動(dòng)降低了2型糖尿病大鼠血清和腓腸肌Musclin的表達(dá)水平，并且增強(qiáng)骨骼肌從血液中攝取葡萄糖的能力，進(jìn)而降低血糖。曹玲玲[17]等通過對(duì)高脂膳食誘導(dǎo)的胰島素抵抗大鼠進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù)后觀察到，運(yùn)動(dòng)干預(yù)能夠顯著減低高脂組小鼠Musclin基因的表達(dá)水平，改善胰島素抵抗。有研究發(fā)現(xiàn)，八周的游泳運(yùn)動(dòng)干預(yù)明顯降低了高脂大鼠肌肉中Musclin的表達(dá)，增加了GLUT4的表達(dá)含量，改善脂質(zhì)代謝和胰島素敏感性[18]。Shimomura[19]等研究發(fā)現(xiàn)，慢性阻力運(yùn)動(dòng)干預(yù)后QUICKI大鼠增強(qiáng)了肌肉中GLUT4/Akt 信號(hào)通路，并顯著降低了Musclin蛋白的表達(dá)，改善了高血糖和胰島素敏感性。而也有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，對(duì)Musclin編碼基因敲除（Ostn-KO）小鼠輸注 Musclin 后可挽救小鼠的運(yùn)動(dòng)和氧化能力，并可增強(qiáng)未經(jīng)訓(xùn)練的 WT 小鼠的運(yùn)動(dòng)和氧化能力[20]，說明Musclin可能是一種運(yùn)動(dòng)反應(yīng)性蛋白，可通過促進(jìn)機(jī)體內(nèi)線粒體生成來提高身體耐力，進(jìn)而增強(qiáng)小鼠的運(yùn)動(dòng)能力。也有報(bào)道評(píng)估運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的細(xì)胞因子在馬拉松運(yùn)動(dòng)比賽后肌肉損傷和修復(fù)中的作用，比賽結(jié)束后觀察到白細(xì)胞增多、中性粒細(xì)胞增多以及肌肉損傷標(biāo)志物IL6、IL-8、IL-10、TNF-α、MIP-1、decorin、GDF-15、BDNF、follistatin 和 FGF-21 表達(dá)水平增加，Musclin、IL-15 和 apelin表達(dá)含量減少，而且在比賽結(jié)束 72 小時(shí)后水平仍保持降低，并且IL-10和IL-8的反應(yīng)與Musclin的反應(yīng)有關(guān)[21]。以上研究表明，Musclin可增強(qiáng)機(jī)體的運(yùn)動(dòng)耐力，而在運(yùn)動(dòng)損傷狀態(tài)下，Musclin的表達(dá)含量有所下降，證明Musclin是一種活動(dòng)刺激肌動(dòng)蛋白，對(duì)骨骼肌適應(yīng)體育鍛煉至關(guān)重要，而機(jī)體在高脂高糖狀態(tài)下，運(yùn)動(dòng)干預(yù)顯著降低Musclin的表達(dá)，改善代謝型相關(guān)疾病。

5 結(jié)語

Musclin作為一種由骨骼肌分泌的生物活性因子，其參與了糖脂代謝，調(diào)控著胰島素抵抗、2型糖尿病及冠心病等相關(guān)慢性疾病的發(fā)生機(jī)制。Musclin也與運(yùn)動(dòng)有著至關(guān)重要的聯(lián)系，但之間具體的調(diào)節(jié)機(jī)制還尚未進(jìn)行研究。未來我們可以對(duì)Musclin增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)耐力方面進(jìn)行深一步研究，從而激發(fā)機(jī)體的運(yùn)動(dòng)潛能?？傊?，Musclin的發(fā)現(xiàn)與探索為慢性疾病提供了理論基礎(chǔ)和更多的治療靶點(diǎn)，同時(shí)對(duì)機(jī)體提高身體耐力和骨骼肌對(duì)活動(dòng)的適應(yīng)性提供了新的研究方向。

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