【摘要】 膿毒癥是宿主對感染的失調(diào)反應(yīng)，常導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙，而急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是膿毒癥最常見的并發(fā)癥之一。近年來，隨著兒童膿毒癥及ARDS定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)的更新，兒童膿毒癥相關(guān)ARDS的識別和治療成為臨床醫(yī)學(xué)研究的熱點。本文將結(jié)合近些年來學(xué)術(shù)界的新進展對一些新型生物標(biāo)志物及治療策略進行總結(jié)，以期為醫(yī)師在臨床診治過程中提供理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 兒童 膿毒癥 急性呼吸窘迫綜合征 發(fā)病機制 臨床特征 新型生物標(biāo)記物

Progress in Early Identification and Treatment of Sepsis-related Acute Respiratory Distress Syndrome in Children/Zainaifu Naibijiang， Aitunike Shamawati， Abulaiti Abuduhaer. //Medical Innovation of China， 2024， 21（36）： -175

[Abstract] Sepsis is the host's maladjusted response to infection， which often leads to life-threatening organ dysfunction. Acute respiratory distress syndrome （ARDS） is one of the most common complications of sepsis. In recent years， with the update of the definition and diagnostic criteria of ARDS in children， the identification and treatment of sepsis-related ARDS in children have become the focus of clinical medical research. In this paper， some new biomarkers and treatment strategies will be summarized in combination with the new progress in academic circles in recent years， in order to provide theoretical basis for doctors in clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Children Sepsis Acute respiratory distress syndrome Pathogenesis Clinical features New biomarkers

First-author's address： Pediatric Intensive Care Unit， the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University， Urumqi 830054， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.36.040

兒童急性呼吸窘迫綜合征（PARDS）是指兒童在嚴(yán)重感染、休克、創(chuàng)傷及燒傷等疾病過程中出現(xiàn)非心源性肺水腫的臨床呼吸系統(tǒng)綜合征，以肺泡炎癥、肺泡上皮-內(nèi)皮通透性屏障的破壞為主要特征，典型的臨床表現(xiàn)為進行性加重的頑固性低氧血癥，其影像學(xué)可見雙肺非均一性的浸潤狀陰影。其臨床病死率較高[1]。根據(jù)最近的幾項多中心回顧性研究，PARDS最常見的危險因素分別是嬰幼兒肺炎、膿毒癥、嚴(yán)重創(chuàng)傷、心肺復(fù)蘇后、感染性休克、多次輸血、誤吸和溺水等。其中膿毒癥是PARDS的主要原因，40%膿毒癥或膿毒癥休克會發(fā)生PARDS[2]。

膿毒癥是一種威脅生命的器官功能障礙，由宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)引起。作為ARDS最常見的原因，通常比其他危險因素具有更高的死亡率[3]。根據(jù)國內(nèi)外的一些相關(guān)研究可知在ICU住院患者中ARDS死亡率仍處于較高水平，與非膿毒癥性ARDS患者相比，膿毒癥相關(guān)ARDS的患者死亡率更高，拔管成功率更低，且重癥監(jiān)護病房（ICU）住院時間更長[4]。因此，尋找可用于膿毒癥相關(guān)ARDS早期診斷的生物學(xué)指標(biāo)及治療極其重要，本文將從膿毒癥相關(guān)急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)及診斷、新型生物標(biāo)記物、治療策略等方面進行概述。

1 發(fā)病機制

在膿毒血癥引起的ARDS中，感染觸發(fā)過度的免疫反應(yīng)會導(dǎo)致系統(tǒng)性的全身炎癥反應(yīng)，進而損害肺部和全身的血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致肺部炎癥和損傷，促進ARDS的發(fā)展[5]。在肺部，炎癥反應(yīng)會導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加，肺泡內(nèi)滲出的液體形成肺泡水腫，炎癥細(xì)胞浸潤和炎癥介質(zhì)釋放導(dǎo)致肺泡-毛細(xì)血管屏障受損，大量細(xì)胞因子和炎癥細(xì)胞釋放導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能損傷，肺順應(yīng)性下降導(dǎo)致肺泡塌陷，造成肺泡內(nèi)氣體交換障礙，引起難以糾正的低氧血癥。膿毒癥相關(guān)ARDS的發(fā)病機制涉及一些炎癥反應(yīng)的過度激活、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、壞死或自噬、凝血系統(tǒng)異常及細(xì)胞機制的復(fù)雜相互作用[6]。這些機制共同導(dǎo)致了肺組織的損傷和功能障礙，最終發(fā)展為ARDS。

2 臨床特征及診斷

膿毒癥相關(guān)急性呼吸窘迫綜合征患兒的臨床表現(xiàn)主要包括寒戰(zhàn)、發(fā)熱或低體溫、心慌、氣促、急性呼吸困難、呼吸時常帶鼻音或呻吟，有明顯發(fā)紺及三凹征現(xiàn)象等，有時根據(jù)感染部位的不同，伴隨相關(guān)臟器的損傷程度及臨床表現(xiàn)也有所不同。

根據(jù)最新PALICC-2兒童急性呼吸窘迫綜合征的定義，PARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)包括年齡小于18歲，除外圍生期肺疾病的患兒，急性發(fā)?。ㄍǔＴ谝阎呐R床損傷之后7 d內(nèi)），胸部影像學(xué)檢查顯示除外肺不張或胸腔積液導(dǎo)致的單側(cè)或雙側(cè)新發(fā)的肺實質(zhì)病變，不能完全用心臟功能不全或液體超負(fù)荷解釋，且根據(jù)氧合狀態(tài)及疾病嚴(yán)重程度來分級（輕度、中度、重度）[7]。而兒童膿毒癥診斷將使用2024年P(guān)hoenix膿毒癥評分標(biāo)準(zhǔn)來確定，Phoenix膿毒癥評分≥2分，表明疑似或確診感染患兒的呼吸、心血管、凝血和/或神經(jīng)系統(tǒng)存在潛在的危及生命的器官功能障礙[8]。

目前主要通過癥狀、體征，以及常見的臨床指標(biāo)，包括氧分壓、二氧化碳分壓、氧合指數(shù)、心率、平均動脈壓、呼吸頻率、感染源檢測、肺部及其他臟器相關(guān)的影像學(xué)檢查等綜合評估患兒病情，近年來，也有一些新型生物標(biāo)記物的出現(xiàn)為兒童膿毒癥相關(guān)急性呼吸窘迫綜合征的早期識別提供了一些診斷依據(jù)。

3 膿毒癥相關(guān)PARDS的新型生物標(biāo)志物

3.1 血管生成素-2（Ang-2）

Ang-2是一種重要的生長因子，其主要通過與酪氨酸激酶受體Tie-2受體結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)功能，影響內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)定性，是參與血管生成的主要通路之一[9]。

Rosenberger等[10]的研究發(fā)現(xiàn)Ang-2與急性呼吸窘迫綜合征和膿毒癥中血管內(nèi)皮損傷和通透性相關(guān)，在膿毒癥和ARDS患者中，Ang-2每增加一個對數(shù)單位，死亡概率增加1.81倍。發(fā)生ARDS的患者血漿Ang-2水平明顯高于未發(fā)生ARDS的患者。Reilly等[11]發(fā)現(xiàn)血漿Ang-2可能是ARDS發(fā)展的一個原因，降低血漿Ang-2或阻斷其信號傳導(dǎo)保證了對膿毒癥相關(guān)性ARDS的預(yù)防和可能的治療。陳艷瑛等[12]的研究表明ARDS組患兒及嚴(yán)重膿毒癥組患兒的血漿Ang-2濃度明顯升高，且死亡組高于存活組，可以得出結(jié)論即血漿Ang-2水平可作為判斷膿毒癥患兒和ARDS肺損傷病情嚴(yán)重程度的輔助指標(biāo)。

這些研究支持Ang-2可作為兒童膿毒癥和ARDS患者風(fēng)險預(yù)測的生物標(biāo)志物，動態(tài)檢測血漿Ang-2水平可以用來評估膿毒癥相關(guān)ARDS患兒的預(yù)后。

3.2 半乳糖凝集素3結(jié)合蛋白（Gal-3BP）

Gal-3BP是一種分泌至胞外的多功能糖結(jié)合蛋白，可結(jié)合細(xì)胞表面的半乳糖苷和細(xì)胞外的糖蛋白。它們參與多種病理生理學(xué)過程，如細(xì)胞凋亡、細(xì)胞活化和炎癥的調(diào)節(jié)等，具有重要的生物學(xué)功能[13]。

最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，疾病循環(huán)中的Gal-3BP水平與更嚴(yán)重的新冠肺炎相關(guān)[14]。Yehya等[15]的研究驗證了Gal-3BP在ARDS兒童中的高表達，Gal-3BP作為最有信息量的蛋白，可能在調(diào)節(jié)先天免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。Gal-3BP可作為高效識別ARDS高風(fēng)險的膿毒癥患兒的新型生物學(xué)標(biāo)志物[16]。

3.3 肝素結(jié)合蛋白（HBP）

HBP是來源于成熟中性粒細(xì)胞的顆粒蛋白。當(dāng)機體有感染發(fā)生時，HBP可以幫助細(xì)胞抵抗細(xì)菌和病原微粒的侵害，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞間的相互作用，使中性粒細(xì)胞釋放HBP從而導(dǎo)致血中HBP含量升高[17]。

有研究發(fā)現(xiàn)與降鈣素原、C反應(yīng)蛋白和乳酸水平相比，肝素結(jié)合蛋白在檢測有全身感染跡象的患者中的膿毒癥方面表現(xiàn)更好[18]?？禃约t[19]的研究發(fā)現(xiàn)在支氣管肺泡灌洗液中HBP水平與兒童重癥肺炎合并ARDS嚴(yán)重程度相關(guān)，即ARDS程度越重，HBP表達水平越高，且在細(xì)菌感染組中明顯增高，可作為評價兒童重癥肺炎嚴(yán)重程度及細(xì)菌感染的輔助指標(biāo)之一。Tydén等[20]證明了在豬模型中，損傷性通氣導(dǎo)致BALF中HBP水平升高，提示HBP可能在呼吸機引起的肺損傷中起重要作用，HBP可能作為檢測和干預(yù)肺損傷的潛在生物標(biāo)志物和治療靶點?？迪计G等[21]的研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥合并ARDS患兒痰HBP濃度明顯高于膿毒癥非ARDS患兒，痰HBP對膿毒癥合并ARDS的診斷及其嚴(yán)重程度有較好的預(yù)測價值。

上述研究可表明HBP與兒童膿毒癥和急性呼吸窘迫綜合征之間存在著密切的病理生理學(xué)聯(lián)系，可代表潛在的診斷標(biāo)志物和治療靶點。

3.4 微小RNA-424（miR-424）

miRNA通過調(diào)控多種信號通路參與ARDS的炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和纖維化進程。

曹利芳等[22]的研究表明膿毒癥并發(fā)ARDS患兒血清miR-424低表達、血清miR-494高表達，二者表達變化與膿毒癥并發(fā)ARDS病情加重密切相關(guān)。miR-424和miR-494有可能成為預(yù)測膿毒癥并發(fā)ARDS患兒預(yù)后不良的血清生物標(biāo)志物。程東良等[23]證實了miR-424在ARDS患兒中顯著下調(diào)，通過靶向調(diào)節(jié)NF-κB信號通路，影響肺泡上皮細(xì)胞的凋亡和炎癥反應(yīng)，該研究中膿毒癥ARDS組患兒miR-424表達顯著低于膿毒癥非ARDS組。

miR-424降低預(yù)示著ARDS患兒死亡風(fēng)險增加，對膿毒癥合并ARDS患兒的早期診斷和預(yù)后判定有預(yù)測價值。

3.5 前蛋白酶

前蛋白酶是由組織蛋白酶D和其他蛋白酶的裂解產(chǎn)生，并在血漿中發(fā)現(xiàn)[24]，參與激活一系列信號傳導(dǎo)通路，促進炎癥級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)，它是一種新的細(xì)菌膿毒癥診斷生物標(biāo)志物，也可用于預(yù)測膿毒癥的預(yù)后和監(jiān)測膿毒癥的嚴(yán)重程度[25-26]。前蛋白酶與C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）等傳統(tǒng)生物標(biāo)志物相比，在某些情況下顯示出更高的診斷效能[27]。

張珊等[28]的研究表明前蛋白酶是診斷ARDS的有效指標(biāo)，也是ARDS患者短期死亡率的有效預(yù)測因子。Honore等[29]證實了前蛋白酶可以作為預(yù)測膿毒癥ICU患者發(fā)生AKI、ARDS和DIC的生物標(biāo)志物，結(jié)合前蛋白酶值和Glasgow預(yù)后評分可以提高預(yù)測膿毒癥合并ARDS的特異性。

前蛋白酶作為一種新的感染生物標(biāo)志物，具有快速檢測和預(yù)測感染嚴(yán)重性的潛力。在預(yù)測膿毒癥患者多器官功能障礙方面具有較好的預(yù)測作用[30]。結(jié)合前蛋白酶與臨床評分系統(tǒng)和炎癥標(biāo)志物，可以更準(zhǔn)確地預(yù)測危重患者的不良結(jié)局，為臨床決策提供支持。

4 膿毒癥相關(guān)PARDS的治療進展

目前膿毒癥相關(guān)ARDS的治療還是以對癥支持治療為主，主要包括控制感染、液體管理、維持足夠的氧合和最小化肺損傷，近年來還有一些新型藥物的研發(fā)，仍需開展深入的臨床研究，以期該患者的治療中實現(xiàn)更好的效果。

4.1 抗感染治療

膿毒血癥的延遲治療可能會增加ARDS發(fā)生的風(fēng)險，因此，早期應(yīng)用抗生素可以有效控制感染，降低患者的死亡率及ARDS的發(fā)生率。在2020年拯救膿毒癥運動兒童膿毒性休克和膿毒癥相關(guān)器官功能障礙國際指南中提到建議盡早使用可能覆蓋所有病原體的抗菌藥物，推薦經(jīng)驗性聯(lián)合使用抗菌藥物，并對抗生素的降級進行每日評估，同時根據(jù)患者的感染部位、病原學(xué)、治療效果等來決定抗生素使用的時間[31]。對于一些明確手術(shù)指征的感染源，比如血管內(nèi)植入物等引起的感染，可以采取急診手術(shù)干預(yù)、引流等方法來積極控制感染[32]。

4.2 液體管理

液體管理是膿毒癥致急性呼吸窘迫綜合征患者中常用的治療方法，采用適當(dāng)?shù)囊后w管理可顯著改善ARDS患者的氧合和肺損傷狀態(tài)。合理控制液體輸入，避免不必要的液體過負(fù)荷，能幫助患者恢復(fù)有效的循環(huán)血容量，維持血液的攜氧能力，以減少肺水腫和呼吸機相關(guān)肺損傷的發(fā)生。有研究也表明早期靜脈液體管理可以穩(wěn)定膿毒癥導(dǎo)致的組織低灌注和休克，以此降低死亡率[33]。膿毒癥患者最初6 h入液量多少與ARDS發(fā)生相關(guān)，膿毒癥休克患者最初6 h入液量多少與ARDS發(fā)生無關(guān)[34]。需要注意的是，在任何情況下液體復(fù)蘇均需要反復(fù)評估心輸出量、血乳酸水平和監(jiān)測生命體征。一旦復(fù)蘇完成盡早地開展保守液體管理策略可以有效防治ARDS的發(fā)生，提高患者的生存率。

4.3 機械通氣

膿毒癥導(dǎo)致的ARDS最顯著的特征就是低氧血癥，糾正持續(xù)性的低氧血癥成為治療的重點之一。對于初步復(fù)蘇治療有效的膿毒癥相關(guān)ARDS患兒，若是沒有明確的插管指征，可以先嘗試無創(chuàng)機械通氣，同時需要嚴(yán)密的監(jiān)護和評估患兒的病情變化。對于已發(fā)生ARDS的膿毒癥患兒，建議使用高呼氣末正壓（PEEP），采用保護性通氣策略[31]，合適的PEEP可以保持肺泡開放，改善氧合，降低呼吸機相關(guān)肺損傷的風(fēng)險。有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)對于膿毒癥合并急性呼吸窘迫綜合征患兒，保護性機械通氣組的PaO2、PEEP均高于傳統(tǒng)機械通氣組，PaCO2、撤機后的CRP、PCT也低于傳統(tǒng)組。保護性機械通氣組的呼吸機相關(guān)性肺損傷發(fā)生率和病死率均低于傳統(tǒng)組[35]。

對于嚴(yán)重ARDS患兒，為糾正難治性的低氧血癥，也可嘗試進行俯臥位通氣治療，俯臥位通氣在改善呼吸衰竭和降低病死率方面的優(yōu)勢已引起廣泛關(guān)注[36]，有研究表明俯臥位通氣（PP）是改善ARDS患者預(yù)后的有效措施之一[37]，通過改善通氣-血流比例，減少肺不張和跨肺驅(qū)動壓，增加肺順應(yīng)性，從而減少患者返回仰臥位時出現(xiàn)的過度膨脹，對減少全身炎癥反應(yīng)和血流動力學(xué)并發(fā)癥可能有一定的正向作用[38]。

4.4 新型藥物治療

西維來司他鈉是一種中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（NE）抑制劑，是目前治療ARDS和急性肺損傷的新型藥物，主要通過抑制NE的活性，減少肺血管通透性，抑制黏液分泌和炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生，從而減輕肺損傷[39-40]。一項針對膿毒癥合并ARDS患者的臨床研究表明，與采用常規(guī)治療的對照組相比，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合西維來司他鈉治療的觀察組在治療后的炎癥因子、肺損傷評分、APACHEⅡ評分、序貫器官衰竭評分、機械通氣時間均低于對照組，PLT、氧合指數(shù)均高于對照組，顯示出較好的治療效果，且未明顯增加病死率[41]。在2023年兒童危重癥專家共識中提出建議在以下幾種情況下早期使用西維來司他鈉，其中包括（1）中重癥ARDS患兒，合并SIRS的輕度ARDS患兒在診斷后24 h內(nèi)使用。（2）重癥肺炎合并SIRS的患兒。（3）對實施體外循環(huán)的患兒在麻醉誘導(dǎo)開始時使用。（4）膿毒癥患兒在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上早期使用。（5）在伴有SIRS的肝損傷發(fā)生早期使用。（6）伴有SIRS的2期AKI患兒[42]。未來還需要更多的臨床研究去關(guān)注不同疾病狀態(tài)、患者特征和多中心的試驗，以分析西維來司他鈉治療的潛在療效和安全性。

5 小結(jié)

兒童膿毒癥相關(guān)ARDS目前仍是兒童危重癥中具有高病死率的疾病，它涉及復(fù)雜的病理生理機制，需要早期識別和多學(xué)科團隊的綜合治療策略。尋找理想的生物標(biāo)志物對極早識別膿毒癥相關(guān)ARDS患兒和確定疾病風(fēng)險，或高概率的死亡結(jié)局極其重要，相較于單一的生物標(biāo)志物，多個生物標(biāo)志物的聯(lián)合使用可以更好地預(yù)測患兒的預(yù)后。希望通過不斷深入的研究，能夠提高兒童膿毒癥相關(guān)ARDS的早期識別和診斷水平，盡早干預(yù)治療，提高患兒的生存率和生活質(zhì)量。

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（收稿日期：2024-10-21） （本文編輯：田婧）