【摘要】目的 探討利妥昔單抗聯(lián)合醋酸潑尼松、硫酸羥氯喹片治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的效果，為臨床治療提供參考。方法 選取62例于北京大學(xué)首鋼醫(yī)院接受治療的系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者納入研究，選例時(shí)間為2023年2月至2024年2月。通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表法，將這些患者分為對(duì)照組和觀察組，每組各31例。對(duì)照組的患者接受醋酸潑尼松和硫酸羥氯喹片治療，而觀察組患者則在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，額外添加利妥昔單抗的治療方案。比較兩組患者臨床療效、免疫功能、補(bǔ)體水平、炎癥因子水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，治療總有效率高于對(duì)照組（均Plt;0.05）。治療后，兩組患者免疫球蛋白（Ig）A、IgG、IgM、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平均降低，且觀察組均低于對(duì)照組；兩組患者補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4水平均升高，且觀察組均高于對(duì)照組（均Plt;0.05）。兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論 利妥昔單抗聯(lián)合醋酸潑尼松、硫酸羥氯喹片治療SLE患者的效果較好，可改善免疫功能、緩解炎癥反應(yīng)，且安全性較高，值得臨床應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】利妥昔單抗；醋酸潑尼松；硫酸羥氯喹片；系統(tǒng)性紅斑狼瘡

【中圖分類號(hào)】R976 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-2665.2024.24.0139.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.24.042

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus， SLE）是因機(jī)體免疫功能出現(xiàn)異常產(chǎn)生抗體，造成患者多處系統(tǒng)損傷的自身免疫性疾病，主要由感染引起，病情較輕者會(huì)出現(xiàn)蝶形紅斑、關(guān)節(jié)疼痛等癥狀，病情嚴(yán)重時(shí)則會(huì)引發(fā)全身器官損傷，出現(xiàn)腎衰竭，甚至導(dǎo)致死亡[1-2]。據(jù)報(bào)道，每10萬(wàn)人中會(huì)出現(xiàn)30～37例SLE患者，且該病患病率呈逐年遞增趨勢(shì)，大部分患者為女性，給其家庭乃至社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[3]。SLE會(huì)對(duì)患者的心、肺功能造成嚴(yán)重?fù)p害，目前暫無(wú)根治方法，臨床多采用藥物治療來(lái)控制病情。其中，醋酸潑尼松具有抗炎、抗過(guò)敏作用，能對(duì)結(jié)締增生進(jìn)行抑制，但藥效不夠穩(wěn)定，易引起不良反應(yīng)；硫酸羥氯喹片是一種抗瘧藥，能與DNA結(jié)合，在內(nèi)源性膽固醇酯作用時(shí)可進(jìn)行抑制，從而減弱抗原抗體反應(yīng)，降低SLE發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)；利妥昔單抗具有免疫、抑制作用，其組織結(jié)構(gòu)可與B細(xì)胞中抗原進(jìn)行結(jié)合，通過(guò)多種途徑誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，進(jìn)而降低抗體和炎性因子水平，臨床應(yīng)用安全性較高[4-5]?；诖?，本研究探討利妥昔單抗聯(lián)合醋酸潑尼松、硫酸羥氯喹片治療SLE的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取62例于北京大學(xué)首鋼醫(yī)院接受治療的系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者納入研究，選例時(shí)間為2023年2月至2024年2月。通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表法，將這些患者分為對(duì)照組和觀察組，每組各31例。對(duì)照組患者中男性10例，女性21例；年齡24～57歲，平均年齡（35.78±5.59）歲。觀察組患者中男性12例，女性19例；年齡23～55歲，平均年齡（34.56±5.24）歲。兩組患者一般資料比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)北京大學(xué)首鋼醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《2020中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》[6]中SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)臨床檢查確診；⑵病歷信息完善，包括用藥狀況、個(gè)人信息等。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴存在心血管、消化等系統(tǒng)疾病或其他內(nèi)科病癥者；⑵存在嚴(yán)重精神功能障礙者；⑶對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者；⑷存在腦腫瘤或其他腦出血情況者。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者溫水送服醋酸潑尼松片（華中藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42021526，規(guī)格：5 mg）10 mg/次、 2次/d；溫水送服硫酸羥氯喹片（上海上藥中西制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990263，規(guī)格：0.1 g）0.2 g/次、 2次/d。

觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上靜脈滴注利妥昔單抗注射液（上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字S20190021，規(guī)格：100 mg/10 mL/瓶），100 mg/次、1次/周。

兩組患者均持續(xù)治療4周后，觀察并評(píng)估恢復(fù)情況。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。依據(jù)系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI）評(píng)分[7]降低情況判定， SLE基本無(wú)活動(dòng)計(jì)0～4分、輕微活動(dòng)計(jì)5～9分、中度活動(dòng)計(jì)10～14分、重度活動(dòng)計(jì)≥15分。治療總有效率=[（基本無(wú)活動(dòng)+輕微活動(dòng)）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。⑵免疫功能與補(bǔ)體水平。于治療前及治療后，采集患者空腹靜脈血3 mL，以2 000 r/min的轉(zhuǎn)速（離心半徑12 cm）離心15 min，取血清，采用自動(dòng)生化分析儀（北京普朗新技術(shù)有限公司，京械注準(zhǔn)20172401021，型號(hào)： PUS-2018）以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)免疫球蛋白（Ig） A、 IgG、 IgM水平；采用免疫比濁法檢測(cè)補(bǔ)體C3、 C4水平。⑶炎癥因子水平。于治療前及治療后，采集患者空腹靜脈血5 mL，以魏氏法測(cè)定紅細(xì)胞沉降率（ESR）；與⑵同種方法獲取血清，采用ELISA檢測(cè)白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平；采用免疫比濁法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白（CRP）水平。⑷不良反應(yīng)發(fā)生情況。觀察并統(tǒng)計(jì)兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括嗜睡、皮疹、關(guān)節(jié)疼痛。不良反應(yīng)總發(fā)生率=不良反應(yīng)總發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS 27.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件計(jì)算數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料采用[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用（x）表示，采用t檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，治療總有效率高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者免疫功能與補(bǔ)體水平比較 治療后，兩組患者IgA、 IgG、 IgM水平均降低，且觀察組均低于對(duì)照組；兩組患者補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4水平均升高，且觀察組均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者炎癥因子水平比較 治療后，兩組患者ESR、 IL-6、 CRP水平均降低，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

SLE患者發(fā)病時(shí)機(jī)體會(huì)產(chǎn)生多種抗體，引起嚴(yán)重免疫反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。有研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體在伴隨遺傳因素的影響下，性激素、環(huán)境、感染等均可導(dǎo)致淋巴細(xì)胞發(fā)生活化，造成機(jī)體免疫系統(tǒng)異常，產(chǎn)生大量抗體，且形成的免疫復(fù)合物在組織器官中沉積，最終引發(fā)SLE[8]。SLE國(guó)際工作組于2013年提出，治療SLE時(shí)需控制疾病活動(dòng)程度，同時(shí)應(yīng)最大程度減輕藥物毒副反應(yīng)，減少不良反應(yīng)發(fā)生，避免器官出現(xiàn)嚴(yán)重?fù)p傷，以保證患者長(zhǎng)期生存質(zhì)量[9]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，IgA、IgG、IgM、ESR、IL-6、CRP水平均低于對(duì)照組，補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4水平均高于對(duì)照組。這提示利妥昔單抗聯(lián)合醋酸潑尼松片、硫酸羥氯喹片可有效改善SLE患者免疫功能指標(biāo)與補(bǔ)體水平，減輕炎癥反應(yīng)，降低SLEDAI評(píng)分，提高臨床療效，與曹麗等[10]研究結(jié)論一致。分析原因?yàn)?，醋酸潑尼松屬于糖皮質(zhì)激素，可提高血管緊張性、降低滲透性，在白細(xì)胞發(fā)生吞噬時(shí)進(jìn)行阻斷、抑制，從而減少炎癥反應(yīng)發(fā)生，抗炎效果顯著[11]。利妥昔單抗是一種單克隆抗體，能與CD20抗原在體內(nèi)發(fā)生特異性結(jié)合，導(dǎo)致B細(xì)胞死亡，增加淋巴細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性。硫酸羥氯喹片是一種新型藥物，能起到免疫抑制與抗炎作用，作用機(jī)制為通過(guò)抑制SLE患者自身抗原作用，提高巨噬細(xì)胞酸堿度，繼而抑制非正常免疫系統(tǒng)反應(yīng)，改善患者癥狀[12]。既往研究報(bào)道，SLE治療首要目標(biāo)是降低疾病活動(dòng)程度，使SLE患者病情得到緩解[13]。SLEDAI評(píng)分主要反映SLE疾病活動(dòng)程度，本研究以SLEDAI評(píng)分為依據(jù)，觀察組患者活動(dòng)度較低直接反映三藥聯(lián)合使用可增強(qiáng)對(duì)疾病活動(dòng)程度的控制效果，有利于改善預(yù)后。

IgA依附于局部，進(jìn)行免疫保護(hù)；IgG是機(jī)體感染重要抗體；IgM是病情早期的主要免疫球蛋白；IL-6在SLE緩解機(jī)制是通過(guò)自身反應(yīng)敏感性增強(qiáng)，增殖B細(xì)胞繼而加速產(chǎn)生自身抗體，有研究表明，SLE患者體內(nèi)B細(xì)胞可產(chǎn)生較多的免疫球蛋白，而IL-6能抑制免疫球蛋白合成[14]。SLE患者體內(nèi)B淋巴細(xì)胞與免疫球蛋白水平相關(guān)，疾病發(fā)生與機(jī)體免疫功能具有密切聯(lián)系，其中IgG最為明顯，其原因在于機(jī)體免疫功能通過(guò)IgG發(fā)揮抗體依賴性，此時(shí)免疫球蛋白穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞核，致使細(xì)胞功能異常，發(fā)生凋亡。C3是補(bǔ)體中的主要成分，C4是可溶性血清蛋白，若補(bǔ)體系統(tǒng)無(wú)法保持平衡，補(bǔ)體C3、C4隨之發(fā)生變化。于曉東等[15]研究表明，IgA、IgG、IgM水平隨著疾病活動(dòng)程度加重而升高，指標(biāo)降低可反映病情有所緩解，而補(bǔ)體C3、C4水平升高，可使機(jī)體免疫功能得到平衡，降低腎臟損害。SLE病情發(fā)展過(guò)程中會(huì)引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致多種炎癥損傷出現(xiàn)，ESR、CRP可反映SLE患者機(jī)體炎癥反應(yīng)的程度。此外，本研究結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)無(wú)明顯差異，說(shuō)明聯(lián)合用藥可有效減輕SLE患者炎癥反應(yīng)，且安全性較高。

綜上所述，利妥昔單抗聯(lián)合醋酸潑尼松、硫酸羥氯喹片治療SLE患者的效果較好，可改善免疫功能、緩解炎癥反應(yīng)，且安全性較高，值得臨床應(yīng)用。

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