【摘要】目的 分析重組人血小板生成素（rhTPO）聯(lián)合海曲泊帕治療免疫性血小板減少癥患者的效果，為臨床治療提供參考。方法 選取2022年1月至2024年3月連云港市贛榆區(qū)人民醫(yī)院收治的72例原發(fā)性免疫性血小板減少癥患者的臨床資料，進行回顧性分析。按照治療方法不同分為單一治療組和聯(lián)合治療組，每組36例。單一治療組患者接受rhTPO治療，聯(lián)合治療組患者接受rhTPO聯(lián)合海曲泊帕治療。比較兩組患者血小板計數(shù)、血小板情況、出血情況、不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 兩組患者血小板計數(shù)具有時間、組間、交互效應(yīng)差異（F時間=1 293.920，P時間lt;0.001；F組間=41 390.372，P組間lt;0.001；F交互=50.375，P交互lt;0.001）。兩組患者治療1～6周后的血小板計數(shù)均呈先升高后降低趨勢，且聯(lián)合治療組治療1、2、3、4、5、6周后的血小板計數(shù)均高于單一治療組（均Plt;0.05）。治療8周后，聯(lián)合治療組患者血小板計數(shù)峰值、血小板計數(shù)穩(wěn)定值均高于單一治療組，首次血小板計數(shù)≥50×109/L的時間短于單一治療組（均Plt;0.05）。聯(lián)合治療組患者出血情況優(yōu)于單一治療組，出血率低于單一治療組（均Plt;0.05）。兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論 rhTPO聯(lián)合海曲泊帕治療免疫性血小板減少癥患者的效果顯著，可有效提高血小板計數(shù)，降低出血風(fēng)險，且安全性較高，值得臨床應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】重組人血小板生成素；海曲泊帕；原發(fā)性免疫性血小板減少癥

【中圖分類號】R593.31 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.24.0052.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.24.016

原發(fā)性免疫性血小板減少癥是一種獲得性自身免疫性疾病，該疾病起病隱襲，常引起皮膚黏膜出血（如瘀點、紫斑、瘀斑及外傷后不易止血等），部分患者還可出現(xiàn)口腔黏膜出血、鼻出血等，若不及時診治可引發(fā)乏力、情緒低落等情況，使患者的生活質(zhì)量嚴重下降[1]。重組人血小板生成素（rhTPO）是治療原發(fā)性免疫性血小板減少癥的常用藥物，其屬于蛋白類藥物，可作用于骨髓巨核細胞，促進巨核細胞的增殖分化，進而提升新生血小板的形成速度，但在臨床實際應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用該藥物會導(dǎo)致機體免疫功能下降，增加感染性疾病患病的風(fēng)險[2]。海曲泊帕是一種非肽類促血小板生成素受體激動劑，當(dāng)原發(fā)性免疫性血小板減少癥患者采用糖皮質(zhì)激素治療效果不理想時，臨床常采用海曲泊帕聯(lián)合治療[3]?；诖?，本研究分析rhTPO聯(lián)合海曲泊帕治療免疫性血小板減少癥患者的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2022年1月至2024年3月連云港市贛榆區(qū)人民醫(yī)院收治的72例原發(fā)性免疫性血小板減少癥患者的臨床資料，進行回顧性分析。按照治療方法不同分為單一治療組和聯(lián)合治療組，每組36例。單一治療組患者中男性13例，女性23例；年齡18～65歲，平均年齡（41.56±7.82）歲；病程3～62個月，平均病程（32.57±9.80）個月， BMI 19.63～24.56 kg/m2，平均BMI（22.15±0.82）kg/m2。聯(lián)合治療組患者中男性15例，女性21例；年齡18～65歲，平均年齡（42.08±7.73）歲；病程3～59個月，平均病程（31.09±9.34）個月； BMI 19.27～25.08 kg/m2，平均BMI（22.29±1.01）kg/m2。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)連云港市贛榆區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。納入標(biāo)準：⑴符合原發(fā)性免疫性血小板減少癥的診斷標(biāo)準[4]，且經(jīng)血小板計數(shù)、血小板功能、骨髓涂片等檢查確診；⑵入院前1個月內(nèi)未接受相關(guān)治療；⑶臨床資料完整。排除標(biāo)準：⑴對本研究使用藥物過敏者；⑵其他疾?。ㄈ绻撬柙錾惓＞C合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等）繼發(fā)的血小板減少癥者；⑶合并傳染性疾病者；⑷合并心、肝、腎功能不全者。

1.2 治療方法 單一治療組患者接受rhTPO治療：皮下注射300 U/（mL·kg） rhTPO注射液（沈陽三生制藥有限責(zé)任公司，國藥準字S20050048，規(guī)格：5 000 U/mL），"1次/d，最大劑量2 500 U/mL。

聯(lián)合治療組患者在單一治療組基礎(chǔ)上聯(lián)合海曲泊帕治療：溫水送服海曲泊帕乙醇胺片[江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20210021，規(guī)格：2.5 mg（按C25H22N4O5計）]，初始劑量2.5 mg/次、1次/d。持續(xù)治療1周后，若患者血小板計數(shù)lt;50×109/L，則調(diào)整劑量為5.0 mg/次、1次/d；若患者血小板計數(shù)≥50×109/L，則調(diào)整劑量為2.5 mg/次，隔天1次。兩組患者均持續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴血小板計數(shù)。于治療1、 2、 3、 4、 5、"6周后，采集患者空腹靜脈血5 mL，利用全自動血液細胞分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，粵械注準20202221773，型號： BC-5170）檢測血小板計數(shù)。⑵血小板情況。于治療8周后，與⑴同樣方法獲取樣本，利用全自動血液細胞分析儀測定患者血小板計數(shù)峰值、血小板計數(shù)穩(wěn)定值、首次血小板計數(shù)≥50×109/L的時間。⑶出血情況。參考WHO出血程度分級標(biāo)準[5]評定出血情況，分為1級（無出血）、 2級（輕度出血）、 3級（中度出血）、 4級（重度出血）4個等級。出血率=發(fā)生出血例數(shù)/總例數(shù)×100%。⑷不良反應(yīng)發(fā)生情況。觀察并記錄兩組患者治療期間頭痛、感染、惡心、肝功能異常的發(fā)生情況。不良反應(yīng)總發(fā)生率=不良反應(yīng)總發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 27.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以（x）描述，行t檢驗，多時間點比較采用重復(fù)測量方差分析，兩兩比對采用LSD-t檢驗；計數(shù)資料以[例（%）]描述，行χ2檢驗，等級資料行秩和檢驗。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血小板計數(shù)比較 兩組患者血小板計數(shù)具有時間、組間、交互效應(yīng)差異。兩組患者治療1～6周后的血小板計數(shù)均呈先升高后降低趨勢，且聯(lián)合治療組治療1、 2、 3、 4、 5、 6周后的血小板計數(shù)均高于單一治療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者血小板情況比較 治療8周后，聯(lián)合治療組患者血小板計數(shù)峰值、血小板計數(shù)穩(wěn)定值均高于單一治療組，首次血小板計數(shù)≥50×109/L的時間短于單一治療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者出血情況比較 聯(lián)合治療組患者出血情況優(yōu)于單一治療組，出血率低于單一治療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表4。

3 討論

原發(fā)性免疫性血小板減少癥的發(fā)病機制目前尚未明確，可能與感染、雌激素分泌過多、遺傳、免疫功能紊亂等因素密切相關(guān)。機體免疫功能發(fā)生紊亂會抑制血小板生成，導(dǎo)致機體內(nèi)血小板數(shù)量下降，誘發(fā)皮膚紫癜與黏膜出血等癥狀。原發(fā)性免疫性血小板減少癥發(fā)病過程中，細胞毒性T細胞會破壞血小板并損傷體內(nèi)巨核細胞，導(dǎo)致巨核細胞數(shù)量、質(zhì)量發(fā)生異常變化，進一步影響血小板生成。血小板在血液凝固過程中起關(guān)鍵作用，當(dāng)血小板數(shù)量顯著減少時，其危害主要體現(xiàn)3個方面：⑴血小板數(shù)量減少時，血液中的抗體也會減少，使血小板壽命縮短、血小板凝血功能受損，進而導(dǎo)致黏膜出血（如牙齦滲血、鼻腔出血等）。⑵血小板數(shù)量減少使血小板栓難以聚集，造成凝血失效現(xiàn)象，體現(xiàn)為傷口難愈且出血不止。⑶長時間血小板減少會使人體毛細血管的通透性受到影響，從而在患者的皮膚表面出現(xiàn)紫斑、腫痛感[6]。

臨床針對初診免疫性血小板減少癥患者以糖皮質(zhì)激素藥物治療為主，糖皮質(zhì)激素可快速提升血小板計數(shù)，但使用這類藥物患者存在不良反應(yīng)較大等問題，部分患者無法耐受，導(dǎo)致治療效果不理想[7]。rhTPO雖能快速獲得顯著效果，但存在內(nèi)源性血小板生成素交叉反應(yīng)的可能性，且長時間反復(fù)用藥也會影響藥物療效[8]。因此，需探索一種安全且有效的聯(lián)合治療方案。近年來，原發(fā)免疫性血小板減少癥領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究飛速發(fā)展，促血小板生成素受體激動劑類藥物不斷取得新的突破。海曲泊帕是新一代小分子、口服、非肽類促血小板生成素受體激動劑，可有效提升血小板計數(shù)，從而緩解患者的病情[8]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者血小板計數(shù)具有時間、組間、交互效應(yīng)差異。兩組患者治療1～6周后的血小板計數(shù)均呈先升高后降低趨勢，且聯(lián)合治療組治療1、2、3、4、5、6周后的血小板計數(shù)均高于單一治療組；治療8周后，聯(lián)合治療組患者血小板計數(shù)峰值、血小板計數(shù)穩(wěn)定值均高于單一治療組，首次血小板計數(shù)≥50×109/L的時間短于單一治療組。這提示rhTPO聯(lián)合海曲泊帕治療免疫性血小板減少癥患者，可有效提高血小板計數(shù)，降低出血風(fēng)險。分析原因為，rhTPO在原發(fā)性免疫性血小板減少癥的治療中，能起到促血小板生成素的作用，與海曲泊帕聯(lián)合使用可改變受體構(gòu)象、暴露酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，受體自身酪氨酸參與磷酸化，細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Janus家族蛋白酪氨酸激酶2被募集至受體周圍，與已磷酸化的酪氨酸殘基相融合，進而激活下游信號通路，促進巨核細胞的增殖和分化，有效增加血小板數(shù)量[9]。海曲泊帕主要通過激活血小板生成素受體，刺激骨髓中的巨核細胞增殖并分化為血小板，從而增加血液中的血小板數(shù)量[10]。

本研究結(jié)果還顯示，聯(lián)合治療組患者出血情況優(yōu)于單一治療組，出血率低于單一治療組；兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這提示rhTPO聯(lián)合海曲泊帕治療免疫性血小板減少癥患者的效果顯著，安全性較高。分析原因為，海曲泊帕可與人促血小板生成素受體的跨膜結(jié)構(gòu)域相互作用，啟動信號級聯(lián)反應(yīng)，刺激骨髓巨核系的增殖和分化，從而促進血小板的生成和釋放。這不僅能使血小板計數(shù)升高，還有助于強化血小板功能，進一步降低出血的風(fēng)險，促使機體的免疫系統(tǒng)和血液成分逐漸恢復(fù)正常水平[11]。海曲泊帕以雜環(huán)羧基取代聯(lián)苯結(jié)構(gòu)，可降低肝臟毒性，用苯并飽和碳環(huán)取代二甲苯，能增強親脂性，提高藥效，達到增效減毒的效果[12]。

綜上所述，rhTPO聯(lián)合海曲泊帕治療免疫性血小板減少癥患者的效果顯著，可有效提高血小板計數(shù)，降低出血風(fēng)險，且安全性較高，值得臨床應(yīng)用。

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