【摘要】 目的：探討左乙拉西坦聯(lián)合咪達(dá)唑侖在癲癇持續(xù)狀態(tài)（SE）患者中的應(yīng)用效果。方法：選取2020年5月—2023年9月宜春市人民醫(yī)院收治的90例SE患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各45例。對照組予以咪達(dá)唑侖治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用左乙拉西坦治療，隨訪3個月。比較兩組治療效果及安全性。結(jié)果：觀察組總有效率較對照組高（Plt;0.05）；治療3個月后，觀察組的操作智商（PIQ）、語言智商（VIQ）及總智商（FIQ）評分分別為（97.51±6.42）、（98.44±6.89）、（104.85±7.89）分，均高于對照組的（91.37±6.32）、（92.18±6.67）、（95.63±6.52）分，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）；觀察組治療3個月后免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白A（IgA）水平分別為（1.32±0.24）、（1.78±0.28）g/L，均高于對照組的（1.13±0.22）、（1.45±0.26）g/L，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）；觀察組治療3個月后白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）水平分別為（12.58±2.05）pg/mL、（16.29±2.18）μg/L、（49.36±5.17）μg/L、（3.42±0.41）ng/mL，均低于對照組的（14.87±2.12）pg/mL、（20.62±2.25）μg/L、（54.36±5.23）μg/L、（4.02±0.46）ng/mL，觀察組的腦電圖狀態(tài)優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：聯(lián)用左乙拉西坦及咪達(dá)唑侖可增強(qiáng)SE患者療效，糾正免疫球蛋白異常，降低血清IL-6、TNF-α、NSE、HMGB1水平，改善腦電圖狀態(tài)，安全可靠。

【關(guān)鍵詞】 癲癇持續(xù)狀態(tài) 左乙拉西坦 咪達(dá)唑侖 認(rèn)知功能 免疫球蛋白

Application Effect of Levetiracetam Combined with Midazolam in Patients with Status Epilepticus/QI Su， LI Jing， PENG Xiangyu， CHEN Wenbi， ZHU Xuepeng， YUAN Jun. //Medical Innovation of China， 2024， 21（29）： 00-005

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Levetiracetam combined with Midazolam in patients with status epilepticus （SE）. Method： A total of 90 SE patients admitted to Yichun People's Hospital from May 2020 to September 2023 were selected and divided into two groups according to random number table method， with 45 cases in each group. The control group was treated with Midazolam， and the observation group was treated with Levetiracetam on the basis of the control group， the follow-up was 3 months. The therapeutic effect and safety of the two groups were compared. Result： The total effective rate of observation group was higher than that of control group （Plt;0.05）. After 3 months of treatment， the performance IQ （PIQ）， verbal IQ （VIQ） and full IQ （FIQ） scores of the observation group were （97.51±6.42）， （98.44±6.89） and （104.85±7.89） scores， respectively， which were higher than （91.37±6.32）， （92.18±6.67） and （95.63±6.52） scores in the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. After 3 months of treatment， the levels of immunoglobulin M （IgM） and immunoglobulin A （IgA） in the observation group were （1.32±0.24） and （1.78±0.28） g/L， respectively， which were higher than （1.13±0.22） and （1.45±0.26） g/L in the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. After 3 months of treatment， the levels of interleukin-6 （IL-6）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， neuron-specific enolase （NSE） and high mobility group protein B1 （HMGB1） in the observation group were （12.58±2.05） pg/mL，

（16.29±2.18） μg/L and （49.36±5.17） μg/L， （3.42±0.41） ng/mL， respectively， which were lower than （14.87±2.12） pg/mL， （20.62±2.25） μg/L， （54.36±5.23） μg/L， （4.02±0.46） ng/mL in the control group， the EEG state of the observation group was better than that of the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： The combination of Levetiracetam and Midazolam can enhance the efficacy of SE patients， correct the abnormality of immunoglobulin， reduce the levels of serum IL-6， TNF-α， NSE and HMGB1， and improve the EEG state， which is safe and reliable.

[Key words] Status epilepticus Levetiracetam Midazolam Cognitive function Immunoglobulin

First-author's address： Neurology Department， Yichun People's Hospital， Yichun 336000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.29.001

癲癇為常見腦部慢性疾病，以神經(jīng)元異常放電為特征，患者發(fā)作過程中可引起肢體抽搐、意識喪失、行為障礙等癥狀，影響患者工作及生活[1-2]。癲癇持續(xù)狀態(tài)（SE）則是指癲癇長時間持續(xù)發(fā)作無法自行恢復(fù)，或癲癇連續(xù)發(fā)作間意識尚未恢復(fù)又頻繁發(fā)作，該狀態(tài)下可對腦神經(jīng)功能造成嚴(yán)重?fù)p害，甚至誘發(fā)永久性腦損害。目前，臨床治療SE主要以迅速終止癲癇發(fā)作、減輕腦神經(jīng)損傷為原則，以改善患者預(yù)后。咪達(dá)唑侖為苯二氮?類藥物，鎮(zhèn)靜效果強(qiáng)，給藥后可迅速穿過血腦屏障，抑制中樞神經(jīng)，發(fā)揮良好抗驚厥作用，解除患者癲癇持續(xù)狀態(tài)[3-4]。但部分患者病情頑固，單藥難以穩(wěn)定控制癲癇發(fā)作。左乙拉西坦為新一代抗癲癇藥物，具有起效快、作用強(qiáng)的特點，能通過抑制N型鈣通道、阻止神經(jīng)元同步化等多途徑產(chǎn)生抗癲癇作用[5-6]。鑒于此，本研究旨在分析SE患者予以左乙拉西坦及咪達(dá)唑侖的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取90例宜春市人民醫(yī)院2020年5月—2023年9月收治的SE患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合癲癇診斷；處于癲癇持續(xù)狀態(tài)[7]；年齡≥18歲；癲癇發(fā)作頻率≥2次/月。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎衰竭；合并傳染性疾??；精神嚴(yán)重障礙；合并惡性腫瘤。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各45例。本研究經(jīng)宜春市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)?；颊呒凹覍僦橥?。

1.2 方法

兩組均予以保持呼吸通暢等基礎(chǔ)治療。對照組予以咪達(dá)唑侖（生產(chǎn)廠家：江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10980025，規(guī)格：2 mL︰10 mg），初始靜脈予以0.01 mg/kg，之后靜脈滴注1 μg/kg，待癥狀控制后，維持劑量24 h，直至停止用藥。觀察組加用左乙拉西坦（生產(chǎn)廠家：濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20193430，規(guī)格：5 mL︰500 mg）治療，初始靜脈予以5～10 mg/kg，10 min內(nèi)輸注完畢，之后以

0.5～1 mg/（kg·h）速度持續(xù)滴注，待病情穩(wěn)定后改為口服左乙拉西坦片（生產(chǎn)廠家：北京四環(huán)制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20203018，規(guī)格：0.5 g）治療，500 mg/次，2次/d。兩組病情穩(wěn)定后均予以抗癲癇藥物持續(xù)治療，隨訪3個月。

1.3 觀察指標(biāo)與評價標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床療效。顯效：用藥1 h內(nèi)癲癇發(fā)作停止，且24 h內(nèi)無復(fù)發(fā)；有效：用藥2 h內(nèi)癲癇發(fā)作停止，或發(fā)作頻率、發(fā)作時間明顯減少；無效：癲癇發(fā)作未停止，發(fā)作頻率及時間無變化。總有效=顯效+有效。（2）認(rèn)知功能：治療前及治療3個月后，采用韋氏智力量表評價兩組患者認(rèn)知功能，量表包括操作智商（PIQ）、語言智商（VIQ）及總智商（FIQ），得分均越高越好。（3）免疫球蛋白水平：治療前及治療3個月后，兩組均采集5 mL空腹血，離心處理后，以酶聯(lián)免疫吸附法測定免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白A（IgA）水平。（4）血清腦損傷指標(biāo)：治療前及治療3個月后，兩組均采集5 mL空腹血，離心處理后，以酶聯(lián)免疫吸附法測定白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）水平變化。（5）腦電圖狀態(tài)：治療前及治療3個月后，以腦電圖儀檢測兩組腦電圖狀態(tài)，可分為正常、邊緣狀態(tài)、輕度異常、中度異常和重度異常。（6）不良反應(yīng)：嗜睡、頭痛、疲乏、低血壓等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以率（%）表示，用字2檢驗，等級資料用秩和檢驗；計量資料以（x±s）表示，用t檢驗。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

對照組男25例，女20例；年齡19～69歲，平均（48.36±5.12）歲；癲癇發(fā)作頻率2～5次/月，平均（3.48±0.45）次/月；病程2～18個月，平均（8.15±1.67）個月；癲癇發(fā)作類型：8例復(fù)雜發(fā)作，16例單純發(fā)作，21例全身強(qiáng)直痙攣發(fā)作。觀察組男23例，女22例；年齡19～68歲，平均（48.85±5.35）歲；癲癇發(fā)作頻率2～5次/月，平均（3.48±0.45）次/月；病程2～18個月，平均（8.22±1.69）個月；癲癇發(fā)作類型：7例復(fù)雜發(fā)作，15例單純發(fā)作，23例全身強(qiáng)直痙攣發(fā)作。兩組基線資料對比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 臨床療效

觀察組總有效率較對照組高（字2=4.050，P=0.044），見表1。

2.3 認(rèn)知功能

治療前，兩組認(rèn)知功能相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；觀察組治療3個月后PIQ、VIQ、FIQ評分均較對照組高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。見表2。

2.4 免疫球蛋白水平

治療前，兩組免疫球蛋白水平相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；觀察組治療3個月后IgM、IgA水平均較對照組高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。見表3。

2.5 血清腦損傷指標(biāo)

治療前，兩組血清腦損傷指標(biāo)相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；觀察組治療3個月后IL-6、TNF-α、NSE、HMGB1水平均較對照組低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。見表4。

2.6 腦電圖狀態(tài)

治療前，兩組腦電圖狀態(tài)相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；觀察組治療3個月后腦電圖狀態(tài)優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。見表5。

2.7 不良反應(yīng)

對照組出現(xiàn)嗜睡2例，疲乏1例，頭痛2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.11%（5/45）；觀察組出現(xiàn)嗜睡3例，疲乏2例，頭痛1例，低血壓1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.56%（7/45）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.385，P=0.535）。

3 討論

癲癇病因復(fù)雜，臨床認(rèn)為中樞感染、皮質(zhì)發(fā)育異常等多種因素均可引起中樞神經(jīng)元興奮性和抑制性失衡，使得神經(jīng)元過度放電，從而癲癇發(fā)作[8-9]。而SE為癲癇發(fā)作后的特殊狀態(tài)，多由癲癇患者不恰當(dāng)服用或停用抗癲癇藥物所致，導(dǎo)致腦部神經(jīng)元處于持續(xù)放電狀態(tài)，造成患者感覺、意識、行為及自主神經(jīng)等多方面障礙，且長期處于該狀態(tài)下會引起腦神經(jīng)功能損害，甚至引起永久性損害，增加致殘、致死風(fēng)險[10-12]。目前，對于SE患者以早確診、早治療為原則，通過迅速抑制神經(jīng)元異常放電，能夠阻斷癲癇發(fā)作，改善患者預(yù)后。但SE病情特殊，癥狀易反復(fù)，還需于早期制訂針對性的用藥方案，以更好地控制病情。

咪達(dá)唑侖為當(dāng)前SE患者首選用藥方案，其水溶性好、無刺激、起效快，靜脈給藥后迅速到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，刺激抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）受體，促使氯離子內(nèi)流產(chǎn)生超級化，以降低神經(jīng)細(xì)胞興奮性，阻斷神經(jīng)元異常放電，從而解除癲癇持續(xù)發(fā)作狀態(tài)，減輕腦神經(jīng)損害[13-14]。咪達(dá)唑侖還可影響膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸載體的反向運轉(zhuǎn)，阻止谷氨酸釋放，糾正腦細(xì)胞代謝，穩(wěn)定患者病情[15]。此外，咪達(dá)唑侖藥物蓄積效應(yīng)小，靜脈持續(xù)輸注利于維持有效血藥濃度，且安全性高。但對于SE患者而言，控制癲癇發(fā)作的同時還需預(yù)防癲癇再次發(fā)作，故單一藥物治療整體效果有限。IgM、IgA可反映體液免疫功能，臨床認(rèn)為免疫在癲癇發(fā)作中也存在重要作用，癲癇發(fā)作時體內(nèi)IgM、IgA主要表現(xiàn)為低水平狀態(tài)。IL-6、TNF-α、NSE、HMGB1在癲癇病情監(jiān)測中具有重要作用，其中IL-6、TNF-α為炎癥指標(biāo)，癲癇發(fā)作過程中可損傷神經(jīng)細(xì)胞，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，促使上述因子釋放，并加重神經(jīng)組織炎癥損傷；NSE屬于神經(jīng)元損傷特異性指標(biāo)，可直觀反映神經(jīng)元損傷程度；HMGB1為非組蛋白染色體結(jié)合蛋白，廣泛分布于腦部、心臟等部位，可參與多種疾病的炎癥反應(yīng)，其水平越高提示病情進(jìn)展越嚴(yán)重。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對照組（Plt;0.05）；治療3個月后，觀察組PIQ、VIQ、FIQ評分均高于對照組，IgM、IgA水平均高于對照組，IL-6、TNF-α、NSE、HMGB1水平均較對照組低，腦電圖狀態(tài)優(yōu)于對照組（Plt;0.05）；兩組安全性相當(dāng)（Pgt;0.05）。提示左乙拉西坦聯(lián)合咪達(dá)唑侖可增強(qiáng)SE患者病情控制效果，改善腦電圖狀態(tài)及認(rèn)知功能，降低IL-6、TNF-α、NSE、HMGB1水平，糾正免疫球蛋白水平，且安全性尚可。分析原因為，左乙拉西坦為第二代抗癲癇藥物，具有生物利用度高、口服吸收快、滲透性強(qiáng)等特點，能更好發(fā)揮藥物作用，提高抗癲癇效果[16-17]。在作用機(jī)制方面，左乙拉西坦不通過低電壓激活鈣電流的抑制作用和增強(qiáng)GABA生物活性發(fā)揮抗癲癇作用，可與腦部突觸囊泡蛋白2A結(jié)合，減少神經(jīng)遞質(zhì)合成與釋放，以阻斷神經(jīng)元異常放電，且左乙拉西坦在控制異常放電的同時可延緩神經(jīng)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[18-20]。在咪達(dá)唑侖基礎(chǔ)上聯(lián)用左乙拉西坦可協(xié)同增效，從不同作用機(jī)制下發(fā)揮抗癲癇作用，以迅速阻止神經(jīng)元放電，保護(hù)神經(jīng)功能，減少認(rèn)知損害。

綜上所述，左乙拉西坦聯(lián)合咪達(dá)唑侖可提高SE患者臨床療效，加快認(rèn)知功能恢復(fù)，糾正免疫球蛋白水平，加快血清腦損傷指標(biāo)復(fù)常，且安全性尚可。

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（收稿日期：2024-03-22） （本文編輯：張爽）