摘要：目的 探討急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）患兒的基線數(shù)據(jù)及早期治療反應(yīng)與預(yù)后的相關(guān)性。方法 92例ALL患兒依據(jù)是否出現(xiàn)終點(diǎn)事件（復(fù)發(fā)或死亡）分為終點(diǎn)事件組（19例）和無事件生存組（73例），統(tǒng)計(jì)初診年齡、性別，檢測初診白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、初診血小板計(jì)數(shù)（PLT）、免疫分型、染色體核型、融合基因、潑尼松試驗(yàn)反應(yīng)、誘導(dǎo)化療第15天骨髓緩解狀態(tài)及誘導(dǎo)化療第15、33、55天微小殘留病變（MRD），分析上述基線數(shù)據(jù)及早期治療反應(yīng)與ALL患兒出現(xiàn)終點(diǎn)事件的相關(guān)性。采用Logistic回歸分析ALL患兒出現(xiàn)終點(diǎn)事件的影響因素，繪制受試者工作特征（ROC）曲線，并評(píng)估基線數(shù)據(jù)及早期治療反應(yīng)對(duì)ALL患兒出現(xiàn)終點(diǎn)事件的預(yù)測價(jià)值。結(jié)果 終點(diǎn)事件組患兒初診WBC≥100×109/L、潑尼松反應(yīng)不良及誘導(dǎo)化療第33天MRD陽性占比均高于無事件生存組（P＜0.05），余指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Logistic回歸分析顯示，潑尼松反應(yīng)不良、誘導(dǎo)化療第33天MRD陽性是ALL患兒出現(xiàn)終點(diǎn)事件的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），二者聯(lián)合預(yù)測ALL患兒出現(xiàn)終點(diǎn)事件的價(jià)值優(yōu)于單一指標(biāo)。結(jié)論 ALL患兒潑尼松反應(yīng)不良、誘導(dǎo)化療第33天MRD陽性與ALL復(fù)發(fā)及治療相關(guān)性死亡相關(guān)。

關(guān)鍵詞：前體細(xì)胞淋巴母細(xì)胞白血病淋巴瘤；腫瘤，殘余；預(yù)后；兒童；早期治療反應(yīng)

中圖分類號(hào)：R725.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20231981

Correlation analysis of baseline data， early treatment response and prognosis in children with acute lymphoblastic leukemia

YANG Min， PAN Yansha， ZHANG Changling， CHEN Hongying， GUO Qulian， LIU Wenjun△

Department of Pediatrics， the Affiliated Hospital of Southwest Medical University， Sichuan Clinical Research Center for

Birth Defects， Luzhou 646000， China

△Corresponding Author E-mail： wenjun_liu@swmu.edu.cn

Abstract： Objective To investigate the correlation between baseline data， early treatment response and prognosis in children with acute lymphoblastic leukemia （ALL）. Methods Ninety-two children with ALL were divided into the endpoint event group （19 cases） and the event-free survival group （73 cases） according to whether there was an endpoint event （recurrence or death）. The age and gender at initial diagnosis were recorded. Initial white blood cell count （WBC）， platelet count （PLT）， immunophenotype， chromosome karyotype， fusion gene， prednisone test， bone marrow remission status on the 15th day of induction chemotherapy and minimal residual disease （MRD） on the 15th ， 33rd and 55th day of induction chemotherapy were detected. The correlation between the above baseline data and early treatment response and the occurrence of endpoint event in children with ALL was analyzed. Logistic regression was used to analyze influencing factors of endpoint events in children with ALL. Receiver operating characteristic （ROC） curve was plotted to evaluate the predictive value of baseline data and early treatment response to endpoint events in children with ALL. Results The proportion of WBC ≥100×109/L at first diagnosis， prednisone poor reaction and positive MRD on the 33rd day of induction chemotherapy were higher in the endpoint event group than those in the event-free survival group （P lt; 0.05）， and there were no significance differences in remaining indicators （P gt; 0.05）. Logistic regression analysis showed that prednisone poor reaction and positive MRD on the 33rd day of induction chemotherapy were risk factors for endpoint event in children with ALL （P lt; 0.05）， and the combined value of the two indicators was better than that of a single indicator in predicting endpoint events in children with ALL. Conclusion Prednisone poor reaction and positive MRD on the 33rd day of induction chemotherapy are associated with recurrence and death in children with ALL.

Key words： precursor cell lymphoblastic leukemia-lymphoma; neoplasm， residual; prognosis; child; early treatment response

急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）是我國最常見的兒童惡性血液病，占兒童急性白血病的65%～70%，發(fā)病率為（3～4）/10萬，呈逐年上升趨勢［1］。近年來，隨著醫(yī)療水平的不斷提高和治療方案的不斷改進(jìn)，ALL患兒總生存率有所提高［2］，但仍有高達(dá)20%的患兒復(fù)發(fā)［3］，復(fù)發(fā)者生存率不足50%［4］，且治療相關(guān)性死亡的發(fā)生率逐年增高［5］，復(fù)發(fā)及治療相關(guān)性死亡仍是ALL患者面臨的重要問題。目前針對(duì)ALL患兒預(yù)后影響因素的研究較多，包括年齡［6］、性別［7］、初診白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）［8］、初診血小板計(jì)數(shù)（PLT）［9］、潑尼松反應(yīng)［10］、微小殘留病變（minimal residual disease，MRD）［11］等。近年來關(guān)于兒童ALL預(yù)后的分析多針對(duì)特定類型白血病、化療的特定階段等單一因素方面進(jìn)行。本研究對(duì)ALL患兒基線數(shù)據(jù)及早期治療反應(yīng)與預(yù)后關(guān)系進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2016年1月1日—2022年12月31日于我院兒科住院治療的ALL患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）1～18歲。（2）于我院行骨髓涂片檢查，符合《兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議（第四次修訂）》［12］和《兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療規(guī)范（2018版）》［13］診斷標(biāo)準(zhǔn)。（3）初發(fā)病例，診斷明確前未接受任何治療。（4）基線數(shù)據(jù)資料完整。（5）出現(xiàn)終點(diǎn)事件前的早期治療反應(yīng)評(píng)估指標(biāo)結(jié)果可查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在其他部位原發(fā)腫瘤及繼發(fā)性ALL。（2）非疾病相關(guān)原因而自動(dòng)放棄治療、死亡及失訪者。最終納入符合上述條件的ALL患兒92例，男、女各46例，年齡1.10～17.30歲，中位年齡5.35歲。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，免除簽署知情同意書（倫審：KY2024005）。

1.2 數(shù)據(jù)收集 收集患兒的基線數(shù)據(jù)，包括性別、初診年齡、免疫分型、染色體核型、融合基因、初診WBC、初診PLT；評(píng)估早期治療反應(yīng)的指標(biāo)：潑尼松試驗(yàn)反應(yīng)、誘導(dǎo)化療第15天骨髓形態(tài)及誘導(dǎo)化治療第15、33、55天MRD。

1.3 療效評(píng)價(jià) 根據(jù)《兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議（第四次修訂）》［12］和《兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療規(guī)范（2018版）》［13］予以分層化療后進(jìn)行療效評(píng)估。潑尼松試驗(yàn)：第1～7天，從足量潑尼松的25%用起，根據(jù)臨床反應(yīng)逐漸加至足量，7 d內(nèi)累積劑量＞210 mg/m2，對(duì)于腫瘤負(fù)荷大的患者可減低起始劑量（0.2～0.5 mg·kg-1·d-1），以免發(fā)生腫瘤溶解綜合征；第8天評(píng)估，外周血幼稚細(xì)胞≥1.0×109/L為反應(yīng)不良，反之為反應(yīng)良好。骨髓緩解狀態(tài)：M1（原淋+幼淋＜5%），M2（5%≤原淋+幼淋＜20%），M3（原淋+幼淋≥20%）。

1.4 隨訪 從患兒確診后開始隨訪，隨訪截止時(shí)間為2022年12月31日（電話及門診隨訪均納入統(tǒng)計(jì)）。92例患兒隨訪時(shí)間1～83個(gè)月，中位隨訪時(shí)間21個(gè)月，全員規(guī)律化療。統(tǒng)計(jì)這一時(shí)間段內(nèi)有無發(fā)生終點(diǎn)事件（復(fù)發(fā)或死亡）及其發(fā)生時(shí)間，按是否出現(xiàn)終點(diǎn)事件分為終點(diǎn)事件組（19例）和無事件生存組（73例）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示；計(jì)數(shù)資料以例表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Logistic回歸分析ALL患兒預(yù)后的影響因素；采用受試者工作特征（ROC）曲線及曲線下面積（AUC）評(píng)價(jià)潑尼松試驗(yàn)反應(yīng)誘導(dǎo)化療第33天MRD對(duì)ALL患兒預(yù)后的預(yù)測效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患兒基線數(shù)據(jù)比較 有3例患兒染色體未見分裂象，1例為亞二倍體。終點(diǎn)事件組患兒初診WBC≥100×109/L占比高于無事件生存組（P＜0.05）；2組患兒初診年齡、性別、免疫分型、融合基因、染色體核型、初診PLT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 2組患兒早期治療反應(yīng)比較 終點(diǎn)事件組患兒潑尼松反應(yīng)不良及誘導(dǎo)化療第33天MRD陽性占比均高于無事件生存組（P＜0.05）；2組患者誘導(dǎo)化療第15天骨髓緩解狀態(tài)及誘導(dǎo)化療第15、33天MRD比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.3 ALL患兒預(yù)后的影響因素分析 將患兒預(yù)后（出現(xiàn)終點(diǎn)事件=1，無事件生存=0）作為因變量，將初診WBC（WBC≥100×109/L=1，WBC＜100×109/L=0）、潑尼松試驗(yàn)反應(yīng)（反應(yīng)不良=1，反應(yīng)良好=0）、誘導(dǎo)化療第33天MRD（MRD陽性=1，MRD陰性=0）作為自變量，進(jìn)行二元Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，潑尼松試驗(yàn)反應(yīng)不良以及誘導(dǎo)化療第33天MRD陽性是ALL患兒出現(xiàn)終點(diǎn)事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表3。

2.4 ALL預(yù)后的預(yù)測價(jià)值 ROC曲線結(jié)果顯示，潑尼松反應(yīng)不良、誘導(dǎo)化療第33天MRD陽性二者聯(lián)合預(yù)測ALL患兒預(yù)后不良的預(yù)測價(jià)值優(yōu)于兩指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測，見表4、圖1。

3 討論

ALL以廣泛的臨床和生物異質(zhì)性為特征，盡管存在這種異質(zhì)性，目前在歐美等發(fā)達(dá)國家兒童ALL的5年無事件生存率可達(dá)85%以上，總體生存率可達(dá)90%以上［14］，但仍有相當(dāng)比例的ALL患者于治療過程中死亡或者復(fù)發(fā)。近年來，許多研究調(diào)查了兒童ALL預(yù)后的影響因素，主要包括初診年齡［6］、性別［7］、初診WBC［8］、初診PLT［9］、遺傳因素以及早期治療反應(yīng)［6］，這些特征也被用于預(yù)測ALL復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

年齡被認(rèn)為是ALL最重要的預(yù)后因素之一，無論是在復(fù)發(fā)還是治療相關(guān)死亡方面，年齡≥10歲均是一個(gè)特殊的風(fēng)險(xiǎn)因素［8］。德國柏林-法蘭克福-蒙斯特（BFM）協(xié)作組明確指出，≥10歲的ALL患兒預(yù)后較差［15］。此外，金晟嫻等［7］研究指出男性是ALL患者預(yù)后不良獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但王文鵬等［16］進(jìn)行臨床分析未發(fā)現(xiàn)性別與預(yù)后相關(guān)。本研究并未發(fā)現(xiàn)年齡≥10歲、男性與ALL預(yù)后相關(guān)，可能與近年來個(gè)體化治療方案對(duì)年齡、性別的影響效應(yīng)降低有關(guān)。

ALL根據(jù)免疫表型分為T-ALL和B-ALL，后者發(fā)病率高于前者，且預(yù)后更優(yōu)［17］。高偉等［18］研究表明T細(xì)胞免疫表型是患兒復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，終點(diǎn)事件組免疫表型分布與無事件生存組無明顯差異，與陳炯［10］研究結(jié)果一致。本研究未能證實(shí)初診T細(xì)胞免疫表型是ALL患兒復(fù)發(fā)及死亡的影響因素，可能與近年來分層治療及靶向治療的使用已經(jīng)改善了這些患者的生存結(jié)局有關(guān)。

染色體數(shù)目構(gòu)成了ALL分類的基礎(chǔ)，其中高二倍體被認(rèn)為與ALL預(yù)后良好相關(guān)，而亞二倍體通常被認(rèn)為是不良預(yù)后因素［6］。本研究中未發(fā)現(xiàn)染色體數(shù)目與預(yù)后有相關(guān)性，這可能與缺少亞二倍體病例有關(guān)?；蛉诤鲜怯扇旧w重排等因素形成的一種新的嵌合基因，某些特定的融合基因可能與ALL的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，已成為重要的獨(dú)立預(yù)后因素［7，19］。BCR-ABL融合基因通常認(rèn)為是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是治療后患兒死亡的可能危險(xiǎn)因素［20］。E2A-PBX1、TEL-AML1融合基因與良好預(yù)后相關(guān)［21］，SIL-TAL1、Ik6、P2RY8-CRLF2、MEF2D重排則與不良預(yù)后相關(guān)［22］。本研究未發(fā)現(xiàn)融合基因與不良預(yù)后相關(guān)，這可能與靶向藥物的應(yīng)用有關(guān)。

初診WBC被認(rèn)為是兒童ALL誘導(dǎo)失敗和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的最強(qiáng)獨(dú)立預(yù)測因子之一，高WBC者早期治療反應(yīng)欠佳，預(yù)后不良［23］。初診時(shí)WBC＜100×109/L的患兒相比WBC≥100×109/L的患兒，其 5年總生存期及無事件生存期要長，初始WBCgt;100×109/L是影響B(tài)-ALL患者復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［24］。本研究發(fā)現(xiàn)初診WBC≥100×109/L與ALL患兒復(fù)發(fā)及治療相關(guān)性死亡相關(guān)，考慮與高白細(xì)胞ALL呈高侵襲性，更易有肝脾腫大、血小板減少，以及發(fā)生極早期累積中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)發(fā)有關(guān)［25］。ALL患兒初診PLT與預(yù)后相關(guān)。凌婧等［26］研究發(fā)現(xiàn)初診PLT低者預(yù)后較差。張傲利等［27］進(jìn)一步指出PLT正常者復(fù)發(fā)率低、預(yù)后好，PLT＜20×109/L組預(yù)后最差。本研究尚未發(fā)現(xiàn)初診PLT與預(yù)后相關(guān)，估計(jì)與近年來對(duì)疾病相關(guān)不良反應(yīng)的嚴(yán)密監(jiān)測、早期積極處置及日益精進(jìn)的護(hù)理技術(shù)有關(guān)。

早期治療反應(yīng)能準(zhǔn)確地反映白血病細(xì)胞在誘導(dǎo)治療期間的清除速度，早期治療反應(yīng)差的患者預(yù)后較差［11］。潑尼松試驗(yàn)反應(yīng)是評(píng)估ALL患兒預(yù)后的重要指標(biāo)，基于潑尼松試驗(yàn)反應(yīng)選擇的治療可改善ALL患兒的預(yù)后［28］。本研究表明潑尼松反應(yīng)不良是ALL患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)果［29］相符，提示在臨床中需對(duì)此類患者嚴(yán)密監(jiān)測，必要時(shí)及早調(diào)整化療方案。早期骨髓反應(yīng)也是兒童ALL治療方案中風(fēng)險(xiǎn)分層的一個(gè)重要組成部分。既往研究表明誘導(dǎo)化療第15天骨髓形態(tài)學(xué)為M1的患兒總生存期和無病生存率明顯更好［28］。本研究尚未發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)化療第15天骨髓緩解狀態(tài)與預(yù)后相關(guān)，推測與個(gè)體化化療方案的改進(jìn)及化療藥物的優(yōu)化有關(guān)。

MRD在ALL中是指化療、免疫治療或放療后存在于骨髓中和（或）外周血中形態(tài)學(xué)無法發(fā)現(xiàn)的白血病細(xì)胞，是兒童ALL生存和復(fù)發(fā)最可靠的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，對(duì)判斷療效、提示預(yù)后、指導(dǎo)個(gè)體化治療有重要意義［29］。既往研究表明誘導(dǎo)化療第15天MRD≥1%［30］、第33天MRD≥0.01%［31］、第55天MRD≥0.01%［32］與ALL預(yù)后不良相關(guān)。Radu等［33］指出潑尼松反應(yīng)及誘導(dǎo)化療第15天、第33天MRD是獨(dú)立預(yù)測兒童ALL預(yù)后的最重要因素。本研究證實(shí)誘導(dǎo)化療第33天MRD陽性是ALL患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，與張巧梅等［34］研究結(jié)論一致。Arunachalam等［35］研究發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)化療結(jié)束時(shí)MRD和基線核型是無事件生存和無復(fù)發(fā)生存的最強(qiáng)預(yù)測因子，無事件生存與MRD值呈負(fù)相關(guān)。通過監(jiān)測早期治療不同時(shí)間點(diǎn)MRD水平對(duì)于基于MRD風(fēng)險(xiǎn)分層的ALL搶先治療具有重要意義。

綜上所述，無事件生存組初診WBC≥100×109/L、潑尼松反應(yīng)不良、誘導(dǎo)化療第33天MRD陽性占比均明顯高于無事件生存組，其中潑尼松反應(yīng)不良、誘導(dǎo)化療第33天MRD陽性是ALL患兒出現(xiàn)復(fù)發(fā)及治療相關(guān)性死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。兒童ALL的發(fā)病是一個(gè)復(fù)雜的過程，病因及發(fā)病機(jī)制未完全明確，尚需更多中心、大樣本的長期臨床觀察及隨訪來進(jìn)行更加深入的研究。

參考文獻(xiàn)

［1］ SHAHRIARI M，SHAKIBAZAD N，HAGHPANAH S，et al. Extramedullary manifestations in acute lymphoblastic leukemia in children：a systematic review and guideline-based approach of treatment［J］. Am J Blood Res，2020，10（6）：360-374.

［2］ INABA H，PUI C H. Advances in the diagnosis and treatment of pediatric acute lymphoblastic leukemia［J］. J Clin Med，2021，10（9）：1926. doi：10.3390/jcm10091926.

［3］ 賴耿良，葉中綠. 兒童急性淋巴細(xì)胞白血病預(yù)后相關(guān)因素的研究進(jìn)展［J］. 中國當(dāng)代醫(yī)藥，2022，29（30）：35-39. LAI G L，YE Z L. Research progress of prognostic factors related to acute lymphoblastic leukemia in children［J］. China Mod Med，2022，29（30）：35-39. doi：10.3969/j.issn.1674-4721.2022.30.009.

［4］ TANG J，YU J，CAI J，et al. Prognostic factors for CNS control in children with acute lymphoblastic leukemia treated without cranial irradiation ［J］. Blood，2021，138（4）：331-343. doi：10.1182/blood.2020010438.

［5］ RAHAT-UI-AIN，F(xiàn)AIZAN M，SHAMIM W. Treatment-related mortality in children with acute lymphoblastic leukaemia in a low-middle income country［J］. J Pak Med Assoc，2021，71（10）：2373-2377. doi： 10.47391/JPMA.796.

［6］ ZHANG R，ZHU H，YUAN Y，et al. Risk factors for relapse of childhood B cell acute lymphoblastic leukemia［J］. Med Sci Monit，2020，26：e923271. doi：10.12659/MSM.923271.

［7］ 金晟嫻，李丹，高鈺，等. 10歲以上兒童及青少年新診斷ALL患者治療方案選擇及預(yù)后影響因素分析［J］. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2023，31（1）：134-139. JIN S X，LI D，GAO Y，et al. Analysis of treatment options and prognostic factors in children and adolescents over 10 years of age with newly diagnosed ALL［J］. J Mod Oncol，2023，31（1）：134-139. doi：10.3969/j.issn.1672-4992.2023.01.025.

［8］ ZAWITKOWSKA J，LEMAN M，DRABKO K，et al. First-line treatment failure in childhood acute lymphoblastic leukemia：the polish pediatric leukemia and lymphoma study group experience［J］. Medicine（Baltimore），2020，99（7）：e19241. doi：10.1097/MD.0000000000019241.

［9］ DAI Q K，SHI R，ZHANG G，et al. Combined use of peripheral blood blast count and platelet count during and after induction therapy to predict prognosis in children with acutelymphoblastic leukemia［J］. Medicine（Baltimore），2021，100（5）：2558. doi：10.1097/MD.0000000000025548.

［10］ 陳炯. 185例兒童急性淋巴細(xì)胞白血病臨床分析及預(yù)后觀察［D］. 南昌：南昌大學(xué)，2020. CHEN J. Clinical analysis and prognosis observation of 185 children with acute lymphoblastic leukemia ［D］. Nanchang：Nanchang University，2020. doi：10.27232/d.cnki.gnchu.2020.000871.

［11］ XUE Y J，WANG Y，JIA Y P，et al. The role of minimal residual disease in specific subtypes of pediatric acute lymphoblastic leukemia［J］. Int J Hematol，2021，113（4）：547-555. doi：10.1007/s12185-020-03063-w.

［12］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液學(xué)組，《中華兒科雜志》編輯委員會(huì). 兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議（第四次修訂）［J］. 中華兒科雜志，2014，52（9）：641-644. Hematology Group，Pediatrics Society of Chinese Medical Association，Editorial Board of Chinese Journal of Pediatrics. Diagnosis and treatment recommendations for children with acute lymphoblastic leukemia （4th revision）［J］. Chin J of Pediatr，2014，52（9）：641-644. doi：10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2014.09.001.

［13］ 中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會(huì). 兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療規(guī)范（2018版）［S/OL］. （2018-10-08）［2024-04-19］. http：//www.nhc.gov.cn/. National Health Commission of the People's Republic of China. Guidelines for Diagnosis and Treatment of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia （2018 edition）［S/OL］. （2018-10-08）［2024-04-19］. http：//www.nhc.gov.cn/.

［14］ MALONEY K W，DEVIDAS M， WANG C，et al. Outcome in children with standard-risk B cell acute lymphoblastic leukemia：results of Children's Oncology Group Trial AALL0331［J］. J Clin Oncol，2020，38（6）：602-612. doi：10.1200/JCO.19.01086.

［15］ KAKAJE A，ALHALABI M M，GHAREEB A，et al. Rates and trends of childhood acute lymphoblastic leukaemia：an epidemiology study［J］. Sci Rep，2020，10（1）：6756. doi：10.1038/s41598-020-63528-0.

［16］ 王文鵬，高吉照，郭雷，等. 兒童急性淋巴細(xì)胞白血病臨床分析及預(yù)后［J］. 南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)·自然科學(xué)版，2019，39（5）：749-752. WANG W P，GAO J Z，GUO L，et al. Clinical analysis and prognosis of acute lymphoblastic leukemia in children［J］. Acta Univ Med Nanjing，2019，39（5）：749-752. doi：10.7655/NYDXBNS20190526.

［17］ TEACHEY D T， PUI C H. Comparative features and outcomes between paediatric T-cell and B-cell acute lymphoblastic leukaemia［J］. Lancet Oncol，2019，20（3）：e142-e154. doi：10.1016/S1470-2045（19）30031-2.

［18］ 高偉，蔣夢影，高莉，等. 兒童急性淋巴細(xì)胞白血病治療失敗的相關(guān)因素分析［J］. 中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2021，29（3）：661-668. GAO W，JIANG M Y，GAO L，et al. The factors related to treatment failure in children with acute lymphoblastic leukemia［J］. J Exp Hematol，2021，29（3）：661-668. doi：10.19746/j.cnki.issn.1009-2137.2021.03.002.

［19］ GLENFIELD C，INNAN H. Gene duplication and gene fusion are important drivers of tumourigenesis during cancer evolution［J］. Genes（Basel），2021，12（9）：1376. doi：10.3390/genes12091376.

［20］ 周平，熊昊，李建新，等. 初診兒童急性淋巴細(xì)胞白血病治療相關(guān)死亡的危險(xiǎn)因素的分析［J］. 中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2020，28（6）：1837-1841. ZHOU P，XIONG H，LI J X，et al. Effect of the risk factors for treatment-related death in children with acute lymphoblastic leukemia［J］. J Exp Hematol，2020，28（6）：1837-1841. doi：10.19746/j.cnki.issn.1009-2137.2020.06.008.

［21］ SUNDARESH A，WILLIAMS O. Mechanism of ETV6-RUNX1 leukemia［J］. Adv Exp Med Biol，2017，962：201-216. doi：10.1007/978-981-10-3233-2_13.

［22］ OSHIMA K，KHIABANIAN H，DA SILVA-ALMEIDA A C，et al. Mutational landscape，clonal evolution patterns，and role of RAS mutations in relapsed acute lymphoblastic leukemia［J］. Proc Natl Acad Sci U S A，2016，113（40）：11306-11311. doi：10.1073/pnas.1608420113.

［23］ 崔東艷，徐雨婷，劉愛國，等. 兒童高白細(xì)胞性急性淋巴細(xì)胞白血病的臨床特征及預(yù)后分析［J］. 臨床血液學(xué)雜志，2022，35（9）：650-655，662. CUI D Y，XU Y T，LIU A G，et al. Clinical characteristics and prognosis of hyperleukocyte acute lymphoblastic leukemia in children［J］. J Clin Hematol，2022，35（9）：650-655，662. doi：10.13201/j.issn.1004-2806.2022.09.009.

［24］ 蔣夢影，高偉，高靜，等. 無預(yù)后標(biāo)志性基因的急性B淋巴細(xì)胞白血病患兒隨訪10年復(fù)發(fā)因素的分析［J］. 中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2022，30（1）：12-17. JIANG M Y，GAO W，GAO J，et al. The factors affecting relapse in pediatric B-cell acute lymphoblastic leukemia patients without prognostic fusion genes following up for 10 years［J］. J Exp Hematol，2022，30（1）：12-17. doi：10.19746/j.cnki.issn1009-2137.2022.01.003.

［25］ 薛玉娟， 陸愛東， 王毓， 等. 兒童急性淋巴細(xì)胞白血病治療失敗相關(guān)因素分析［J］. 臨床兒科雜志， 2023，41（3）： 204-209. XUE Y J，LU A D，WANG Y，et al. Clinical analysis of treatment failure in children with acute lymphoblastic leukemia［J］. J Clin Pediatr，2023，41（3）：204-209. doi：10.12372/jcp.2023.22e0067.

［26］ 凌婧，高靜. 初診兒童急性淋巴細(xì)胞白血病血小板計(jì)數(shù)與預(yù)后的關(guān)系研究［J］. 中國血液流變學(xué)雜志，2017，27（3）：247-250. LIN J，GAO J. Relationship between platelet count and prognosis in newly diagnosed children with acute lymphoblastic leukemia［J］. Chin J Hemorheol，2017，27（3）：247-250. doi：10.3969/j.issn.1009-881X.2017.03.002.

［27］ 張傲利，陳曉娟，鄒堯，等. 不同血小板水平兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的臨床特征及預(yù)后研究［J］. 中國當(dāng)代兒科雜志，2019，21（8）：766-771. ZHANG A L，CHEN X J，ZOU Y，et al. Clinical characteristics and prognosis of children with acute lymphoblastic leukemia with different platelet levels ［J］. Chin J Contemp Pediatr，2019，21（8）：766-771. doi：10.7499/j.issn.1008-8830.2019.08.006.

［28］ 高敬，劉文君，應(yīng)呂方. 潑尼松誘導(dǎo)試驗(yàn)與兒童急性淋巴細(xì)胞白血病預(yù)后關(guān)系的Meta分析［J］. 中華實(shí)用兒科臨床雜志，2018，33（7）：528-533. GAO J，LIU W J，YING L F. A meta-analysis of the relationship between prednisone induction test and prognosis in children with acute lymphoblastic leukemia ［J］. Chin J App Clin Pediatr，2018，33（7）：528-533. doi：10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2018.07.011.

［29］ 潘明. 兒童急性淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的META分析［D］. 蕪湖：皖南醫(yī)學(xué)院，2023. PAN M. Meta-analysis of risk factors for recurrence of acute lymphoblastic leukemia in children ［D］. Wuhu：Wannan Medical College，2023. doi：10.27374/d.cnki.gwnyy.2023.000190.

［30］ KIM I S. Minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia： technical aspects and implications for clinical interpretation［J］. Blood Res，2020，55（S1）：S19-S26. doi：10.5045/br.2020.S004.

［31］ PUI C H，PEI D，RAIMONDI S C，et al. Clinical impact of minimal residual disease in children with different subtypes of acute lymphoblastic leukemia treated with Response-Adapted therapy ［J］. Leukemia，2017，31（2）：333-339. doi：10.1038/leu.2016.234.

［32］ 李紅，蔣慧，朱嘉蒔，等. CCCG-ALL 2005方案單中心10年隨訪研究［J］. 中國小兒血液與腫瘤雜志，2020，25（2）：60-64. LI H，JIANG H，ZHU J S，et al. CCCG-ALL 2005 single center follow-up study for 10 years［J］. J China Pediatr Blood Cancer，2020，25（2）：60-64. doi：10.3969/j.issn.1673-5323.2020.02.002.

［33］ RADU L E，COLITA A，PASCA S，et al. Day 15 and day 33 minimal residual disease assessment for acute lymphoblastic leukemia patients treated according to the BFM ALL IC 2009 Protocol：single-center experience of 133 cases［J］. Front Oncol，2020，10：923. doi：10.3389/fonc.2020.00923.

［34］ 張巧梅，陶丹，汪燕云，等. 微小殘留病灶對(duì)兒童急性淋巴細(xì)胞白血病預(yù)后的價(jià)值［J］. 蘭州大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2020，46（1）：16-21. ZHANG Q M，TAO D，WANG Y Y，et al. Prognostic value of minimal residual lesions in children with acute lymphoblastic leukemia ［J］. Acta Univ Lanzhou，2020，46（1）：16-21. doi：10.13885/j.issn.1000-2812.2020.01.004.

［35］ ARUNACHALAM A K，SELVARAJAN S，MANI T，et al. Clinical significance of end of induction measurable residual disease monitoring in B-cell acute lymphoblastic leukemia：a single center experience［J］. Cytometry B Clin Cytom，2023，104（6）：440-452. doi：10.1002/cyto.b.22139.

（2024-01-03收稿 2024-04-19修回）

（本文編輯 陳麗潔）