摘要：目的 探討辣椒素聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）用于腦卒中后吞咽障礙患者的治療效果。方法 選取腦卒中后吞咽障礙且無真性球麻痹的患者85例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為辣椒素組（28例）、rTMS組（29例）及辣椒素聯(lián)合rTMS組（聯(lián)合組，28例）。在常規(guī)康復(fù)治療的基礎(chǔ)上，辣椒素組給予辣椒素刺激患者口咽部，每日3次（餐前30 min），6 d/周；rTMS組給予健側(cè)初級(jí)軀體感覺皮質(zhì)S1熱點(diǎn)磁刺激，1次/d，6 d/周；辣椒素聯(lián)合rTMS組采用辣椒素結(jié)合S1熱點(diǎn)磁刺激，3組療程均為3周。治療前后分別使用洼田飲水試驗(yàn)（WST）、標(biāo)準(zhǔn)化床邊吞咽功能檢查（SSA）、進(jìn)食評(píng)估工具（EAT）-10、電視X線透視吞咽功能檢查（VFSS）評(píng)估患者吞咽功能改善的程度。結(jié)果 3組患者WST、SSA、EAT-10、VFSS評(píng)分在治療前差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后3組上述指標(biāo)較治療前均改善，其中聯(lián)合組改善較其余2組更明顯（P＜0.05）。結(jié)論 辣椒素聯(lián)合rTMS較單一使用辣椒素或rTMS能更明顯改善腦卒中后吞咽障礙患者的吞咽功能。

關(guān)鍵詞：卒中；辣椒辣素；經(jīng)顱磁刺激；吞咽障礙；口咽

中圖分類號(hào)：R743.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20231579

Efficacy of capsaicin combined with repetitive transcranial magnetic stimulation in

patients with dysphagia after stroke

ZHENG Jiqing， LONG Yaobin△， XU Jin

Department of Rehabilitation， the Second Affiliated Hospital， Guangxi Medical University， Nanning 530007， China

△Corresponding Author E-mail： long232316@163.com

Abstract： Objective To investigate the efficacy of capsaicin combined with repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） in the treatment of dysphagia after stroke. Methods A total of 85 stroke patients with dysphagia and no true bulbar palsy were included and divided into 3 groups by random number table method： the capsaicin group （28 cases）， the rTMS group （29 cases） and the capsaicin combined with rTMS group （28 cases）. On the basis of conventional rehabilitation treatment， patients of the capsaicin group were given capsaicin to stimulate oropharynx 3 times a day （30 min before breakfast， lunch and dinner） for 6 days/week. Patients of the rTMS group were given S1 hot spot magnetic stimulation of the primary somatosensory cortex on the healthy side， once a day， 6 times a week， and patients of the capsaicin combined with rTMS group were treated with capsaicin combined with S1 hot spot magnetic stimulation. The treatment course of the 3 groups was 3 weeks. Before and after treatment， patients were evaluated by WST， SSA， EAT-10 and VFSS， respectively， to determine the degree of improvement in their swallowing function. Results There were no significant differences in WST， SSA， EAT-10 and VFSS scores before treatment between the 3 groups， and the above indexes were improved after treatment in the 3 groups. The improvement in the capsaicin combined with rTMS group was more obvious than that of the other 2 groups （P＜0.05）. Conclusion Capsaicin combined with rTMS can significantly improve swallowing function of patients with swallowing disorder after stroke compared with capsaicin or rTMS alone.

Key words： stroke; capsaicin; transcranial magnetic stimulation; deglutition disorders; oropharynx

腦卒中是全球第二大常見死因，37%～78%的卒中患者并發(fā)吞咽障礙［1-2］。吞咽障礙會(huì)導(dǎo)致住院時(shí)間延長，生活質(zhì)量下降，死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加［3］。尋找有效的治療方法一直都是康復(fù)研究熱點(diǎn)。辣椒素是多通道感覺受體瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）的一種特異性激動(dòng)劑，辣椒素刺激TRPV1會(huì)增加唾液中P物質(zhì)，誘導(dǎo)中樞源性吞咽，并增強(qiáng)吞咽和咳嗽反射［4-6］。一項(xiàng)Meta分析顯示，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）可改善腦卒中后患者的整體吞咽功能和日常生活能力，減少誤吸，可接受性好，不良反應(yīng)輕微［7］。本研究旨在探討辣椒素聯(lián)合rTMS治療腦卒中后吞咽障礙患者的臨床療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2022年1月—2023年3月廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科收治的腦卒中吞咽障礙且無真性球麻痹的患者90例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分成辣椒素組、rTMS組及辣椒素聯(lián)合rTMS組（聯(lián)合組），每組30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）腦卒中經(jīng)臨床表現(xiàn)、頭顱CT或MRI證實(shí)，損傷部位為內(nèi)囊、基底神經(jīng)節(jié)、小腦、腦橋和中腦。（2）洼田飲水試驗(yàn)（WST）3級(jí)及以上者。（3）患者神志清楚，生命體征平穩(wěn)。（4）簡易智力測試量表（MMSE）評(píng)分≥10分。（5）年齡40～75歲。（6）腦卒中恢復(fù)期患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)辣椒素過敏。（2）心、肺、腦、腎等重要臟器功能衰竭。（3）其他器質(zhì)性口腔疾病。（4）體內(nèi)置入心臟起搏器或其他金屬植入物。受試者脫落標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，或病情進(jìn)展，不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)。（2）依從性差，不能遵從安排。（3）由于個(gè)人原因要求退出。辣椒素組、rTMS組和聯(lián)合組分別有2例、1例、2例中途退出治療，最終納入85例患者。本研究已經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（NO：［KY-0071］），所有患者均簽署知情同意書。3組年齡、性別、病程、治療前MMSE評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 辣椒素組：予常規(guī)康復(fù)治療（如肢體運(yùn)動(dòng)，理療和日?？谇蛔o(hù)理）加辣椒素刺激。將0.1 mg辣椒素（純度98%，北京百靈威科技有限公司）溶于0.1 mL無水乙醇后加生理鹽水至25 mL，可配成約150 μmol/L的辣椒素溶液，倒入模具盒中和無菌棉棒一起放置4 ℃冰箱制成冰棉棒備用［6］。具體刺激過程：使用辣椒素冰棉棒刺激患者的口咽部，刺激的具體部位為腭弓、軟腭、舌后部及咽后壁，左右交替刺激，刺激后進(jìn)行吞咽動(dòng)作，反復(fù)進(jìn)行，每次10 min，每日3次（餐前30 min）。rTMS組：予常規(guī)康復(fù)治療加rTMS［5］。采用CCY-Ⅱ型磁刺激治療儀“8”字型線圈（武漢依瑞德醫(yī)療設(shè)備新技術(shù)有限公司）。刺激部位為健側(cè)初級(jí)軀體感覺皮質(zhì)S1熱點(diǎn)，將S1熱點(diǎn)定位在初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)M1熱點(diǎn)后面2 cm處的一條直線旁矢狀線上。將磁刺激器中心置于患者大腦S1表面，與頭皮相切，給予rTMS。刺激參數(shù)為5 Hz，間隔時(shí)間為10 s，強(qiáng)度為靜息運(yùn)動(dòng)閾值的90%，30 min/次，1次/d。治療全過程中患者頭部須保持不動(dòng)，并觀察患者有無不良反應(yīng)。聯(lián)合組：予常規(guī)康復(fù)治療、辣椒素刺激以及rTMS，1次/d。3組治療均6 d/周，連續(xù)3周。

1.2.2 評(píng)估方法 WST［8］：患者取端坐位，觀察患者喝下30 mL溫開水所需時(shí)間及嗆咳情況，分1—5級(jí)，級(jí)別越高，吞咽能力越差。標(biāo)準(zhǔn)化床邊吞咽功能檢查（standardized swallowing assessment，SSA）量表［9］：總分18～46分，分?jǐn)?shù)越低，代表吞咽功能越好。共分3個(gè)層次：首先進(jìn)行初步評(píng)價(jià)，分?jǐn)?shù)為8～23分，包括8項(xiàng)內(nèi)容；初步評(píng)價(jià)后進(jìn)行第一階段，包括6個(gè)項(xiàng)目，分?jǐn)?shù)為5～11分；第一階段中3次吞咽完全正?；蛑辽儆?次完全正常，可以進(jìn)行第二階段的評(píng)估，包括5個(gè)項(xiàng)目，分?jǐn)?shù)為5～12分。進(jìn)食評(píng)估工具（eating assessment tool，EAT）-10［10］：該量表包括10條項(xiàng)目，每條項(xiàng)目從輕到重分成0～4分，讓患者根據(jù)自身情況自行評(píng)分，分?jǐn)?shù)越大，吞咽功能越差。電視X線透視吞咽功能檢查（video fluoroscopic swallow study， VFSS）［11］：吞咽造影檢查前食團(tuán)準(zhǔn)備，1號(hào)食物，100 mL混合液（體積比，碘海醇∶水=1∶1）；2號(hào)食物，100 mL混合液+1.5 g舒食素（NUTRI Co.，Ltd）；3號(hào)食物，100 mL混合液+3 g舒食素；4號(hào)食物，面包若干（使用時(shí)放到1號(hào)食物沾濕）。造影檢查順序：2號(hào)食物→1號(hào)食物→3號(hào)食物→4號(hào)食物，一口量為：1 mL、3 mL、5 mL、10 mL，先從小量開始，逐漸加量?；颊唧w位：常規(guī)檢查體位為側(cè)位檢查，主要觀察患者口腔期、咽腔期和食管期食團(tuán)的殘留和肌肉的收縮情況；吞咽造影顯示范圍：造影時(shí)將顯影食團(tuán)的編號(hào)放在X線機(jī)檢查臺(tái)相應(yīng)位置，并在影像上可看到，同時(shí)采用吞咽時(shí)的動(dòng)態(tài)錄像和吞咽后發(fā)聲時(shí)的靜態(tài)雙對(duì)比點(diǎn)片攝影。見圖1。根據(jù)VFSS的視頻圖像，采用視頻吞咽造影功能障礙量表評(píng)估，該量表共計(jì)14條項(xiàng)目，總分為0～100分，分?jǐn)?shù)越低，吞咽功能越好。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用例表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以[x] ±s表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，多組間比較方差齊時(shí)采用單因素方差分析，組間多重比較采用LSD-t檢驗(yàn)；方差不齊時(shí)采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，組間多重比較采用Kruskal-Wallis單因素ANOVA檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者WST比較 治療前3組WST比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.246，P＞0.05）；治療后，聯(lián)合組較其余2組效果更優(yōu)（χ2=7.211，P＜0.05）；3組WST分級(jí)均較治療前下降（P＜0.01），見表2。

2.2 3組患者SSA比較 治療前3組患者SSA評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.668，P＞0.05）；治療后，3組SSA評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.109，P＜0.01），聯(lián)合組較其余2組改善更明顯（P＜0.05），3組患者SSA評(píng)分均較治療前下降（P＜0.01），見表3。

2.3 3組患者EAT-10比較 治療前3組患者EAT-10評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.104，P＞0.05）；治療后，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4.431，P＜0.05），聯(lián)合組改善較其余2組更明顯（P＜0.05），3組患者EAT-10評(píng)分均較治療前下降（P＜0.01），見表4。

2.4 3組患者VFSS比較 治療前3組患者VFSS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.369，P＞0.05）；治療后，3組VFSS評(píng)分組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4.121，P＜0.05），聯(lián)合組較其余2組改善更明顯（P＜0.01），3組VFSS評(píng)分均較治療前下降（P＜0.01），見表5。

3 討論

吞咽是一個(gè)復(fù)雜的神經(jīng)源性感覺運(yùn)動(dòng)過程，包括吞咽啟動(dòng)和吞咽運(yùn)動(dòng)。在吞咽啟動(dòng)時(shí)，口咽部的感覺纖維對(duì)壓力、溫度以及化學(xué)物質(zhì)做出反應(yīng)后向5對(duì)顱神經(jīng)發(fā)送味覺和感覺信息，這些信息被傳送到腦干的相應(yīng)核團(tuán)，包括孤束核內(nèi)部和周圍的背側(cè)區(qū)域，疑核周圍的腹側(cè)區(qū)域［12］。在吞咽運(yùn)動(dòng)過程中，大腦皮質(zhì)激活下游纖維，通過內(nèi)囊和丘腦到達(dá)延髓吞咽中心，產(chǎn)生口腔咀嚼和吞咽運(yùn)動(dòng)。腦卒中后大腦神經(jīng)結(jié)構(gòu)受損，導(dǎo)致腦干吞咽中樞、基底節(jié)、與吞咽支配相關(guān)的神經(jīng)等環(huán)節(jié)損傷，由此造成吞咽障礙。此外，腦卒中損傷越嚴(yán)重，吞咽的恢復(fù)就越困難［13］。

辣椒素是一種極度辛辣的香草酰胺類生物堿，首次于1876年由Tresh分離出來并為之命名［14］。Alawi等［15］研究表明采用辣椒素冷刺激口咽部可以增強(qiáng)和改變吞咽動(dòng)作，提高吞咽能力。Ebihara等［16］發(fā)現(xiàn)天然辣椒素類物質(zhì)可以增加食管蠕動(dòng)的幅度和速度，可作為TRPV1激動(dòng)劑，成為治療吞咽障礙患者的安全有效的替代方法。Cui等［6］發(fā)現(xiàn)辣椒素聯(lián)合冰刺激有利于吞咽障礙患者吞咽功能的恢復(fù)，應(yīng)納入臨床應(yīng)用。本研究發(fā)現(xiàn)使用辣椒素干預(yù)后，VFSS檢查發(fā)現(xiàn)與治療前相比，患者吞咽功能得到改善。這與既往研究結(jié)果一致。辣椒素的可能作用機(jī)制：首先，辣椒素刺激調(diào)控口腔和咽黏膜神經(jīng)的感覺c纖維，其將來自口咽和下咽的輸入信息傳遞到感覺皮質(zhì)［17］；其次，辣椒素激活神經(jīng)反饋回路和腦干吞咽中樞，可能會(huì)恢復(fù)島葉皮質(zhì)的功能，誘導(dǎo)皮質(zhì)神經(jīng)可塑性，從而有利吞咽功能的恢復(fù)［18］。另外，還有研究發(fā)現(xiàn)，辣椒素可增加唾液中的物質(zhì)P，這是一種神經(jīng)肽，可增強(qiáng)吞咽和咳嗽反射［19］。

本研究采用rTMS干預(yù)后經(jīng)WST、SSA、EAT-10和VFSS評(píng)估發(fā)現(xiàn)，各評(píng)分均較治療前降低，提示腦卒中吞咽障礙患者的吞咽功能較治療前改善?？谇黄诘墓δ芑顒?dòng)為大腦皮質(zhì)控制下的隨意運(yùn)動(dòng)，食物在口腔推送過程中需要認(rèn)知功能的參與，而rTMS刺激可改善患者的認(rèn)知功能［20］。Cabib等［21］的研究發(fā)現(xiàn)，使用rTMS刺激S區(qū)時(shí)可激活感覺皮質(zhì)的興奮性，增強(qiáng)咽部感覺傳導(dǎo)，并且能增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的興奮性，其可能與吞咽相關(guān)環(huán)路的激活相關(guān)，從而改善吞咽功能。

本研究采用辣椒素聯(lián)合rTMS干預(yù)，臨床效果優(yōu)于單獨(dú)治療。辣椒素聯(lián)合rTMS干預(yù)協(xié)同作用促進(jìn)患者吞咽障礙的恢復(fù)。兩者協(xié)同的作用機(jī)制：（1）辣椒素通過直接刺激口腔和咽黏膜的三叉神經(jīng)、舌咽神經(jīng)和迷走神經(jīng)的感覺c纖維，將口腔和下咽部的輸入信息傳遞到感覺皮質(zhì)，從而調(diào)控吞咽功能［17］。（2）rTMS刺激的部位為大腦皮質(zhì)的初級(jí)感覺皮質(zhì)，通過激活感覺皮質(zhì)的興奮性，間接增強(qiáng)咽部感覺傳導(dǎo)，從而改善吞咽功能［20］。因此，辣椒素聯(lián)合rTMS的直接和間接的協(xié)同作用可以加快患者吞咽中樞神經(jīng)通路的恢復(fù)，加強(qiáng)與吞咽相關(guān)神經(jīng)突觸的重塑能力，促進(jìn)吞咽功能恢復(fù)，提高了臨床治療效果。

本研究表明，辣椒素與rTMS聯(lián)合能更好地促進(jìn)腦卒中后吞咽障礙患者吞咽功能的恢復(fù)，且該方法既無創(chuàng)又綠色經(jīng)濟(jì)，值得臨床推廣使用。但本研究所納入的樣本量較小，因此還需多中心、大樣本的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證，以利于進(jìn)一步推廣該治療手段。

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（2023-12-15收稿 2024-04-12修回）

（本文編輯 李志蕓）