摘要：慢性乙型肝炎（CHB）和脂肪肝是我國(guó)常見的慢性肝臟疾病，隨著生活方式的改變，CHB合并代謝相關(guān)脂肪性肝病的患者逐年增加，兩種疾病均存在肝硬化、肝細(xì)胞癌（HCC）等不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。二者共存時(shí)肝臟的病理生理學(xué)進(jìn)程與單獨(dú)的疾病狀態(tài)可能不同，進(jìn)而存在HBV的復(fù)制，HBsAg的血清學(xué)清除及抗病毒治療受到影響，肝纖維化、HCC等不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加的問(wèn)題，故明確這些問(wèn)題會(huì)對(duì)此類患者疾病的監(jiān)測(cè)、治療及預(yù)后有重要意義，本文將對(duì)這些問(wèn)題的最新研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

關(guān)鍵詞：乙型肝炎，慢性；乙型肝炎病毒；脂肪肝

HBV感染是我國(guó)慢性肝病最常見的病因，也是世界范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]。截至2022年，全球慢性HBV感染者約2.57億[2]，我國(guó)約有7 974萬(wàn)例HBV感染者[3]。隨著生活方式的改變，非酒精性脂肪性肝?。╪on- alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的患病率在全球內(nèi)呈上升趨勢(shì)。根據(jù)Riazi等[4]報(bào)道的全球最新的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，NAFLD的全球總體患病率估計(jì)為32.4%。Zhou等[5]對(duì)8項(xiàng)NAFLD流行病學(xué)研究進(jìn)行的薈萃分析顯示，我國(guó)NAFLD的總體患病率為29.6%。近年來(lái)，慢性乙型肝炎（CHB）合并脂肪肝的患者在人群中的比例不斷升高[6]。二者共存時(shí)肝臟的病理生理學(xué)進(jìn)程與單獨(dú)的疾病狀態(tài)可能不同，進(jìn)而存在HBV的復(fù)制，HBsAg的血清學(xué)清除及抗病毒治療受到影響，肝纖維化、肝細(xì)胞癌（HCC）等不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加的問(wèn)題。近年來(lái)，國(guó)際組織

提出將NAFLD更名為代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）[7]，研究發(fā)現(xiàn)，MASLD和NAFLD之間的差異很小。在新的MASLD定義下，此前NAFLD相關(guān)研究的結(jié)果仍然有效，由于不同研究使用的概念不同，為了避免引發(fā)爭(zhēng)議，本文仍沿用研究本身的命名和定義。本文將重點(diǎn)探討HBV 感染與MASLD之間的相互作用，以及合并MASLD對(duì)CHB患者病程進(jìn)展的影響。

1"""" CHB患者中MASLD的患病率及危險(xiǎn)因素

CHB患者合并MASLD的研究多為單中心、回顧性隊(duì)列研究，由于不同的研究隊(duì)列包括不同的人群和MASLD的診斷方法，如超聲、瞬時(shí)彈性成像或肝活檢，CHB患者中MASLD的患病率存在很大差異，但整體呈上升趨勢(shì)。流行病學(xué)研究[6]調(diào)查顯示，無(wú)論何種診斷，CHB患者合并NAFLD的總患病率為29%，中國(guó)大陸為25.9%，中國(guó)臺(tái)灣為35.2%。早期來(lái)自中國(guó)大陸的兩項(xiàng)研究[8-9]表明，CHB合并NAFLD的患病率從2010年前的21.0%上升到2010年后的31.8%。李婕和施軍平教授團(tuán)隊(duì)[10]針對(duì)11個(gè)國(guó)家和地區(qū)共58 553例患者的88項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)亞洲CHB患者中肝脂肪變性的患病率為36.5%，中國(guó)為36.1%。根據(jù)納入研究的發(fā)表時(shí)間，2005—2010年的總體患病率為36.4%，2011—2017年為38.3%，2018—2023年為35.8%；從國(guó)家和地區(qū)的經(jīng)濟(jì)狀況來(lái)看，中等收入（36.8%）和高收入（36.0%）的國(guó)家和地區(qū)患病率相似。

CHB患者發(fā)生肝脂肪變性的主要原因是宿主代謝因素，包括男性、高齡、肥胖、胰島素抵抗、血脂異常、高血壓和高尿酸[6，10-12]。除此之外，也有研究[13]報(bào)道亞臨床甲狀腺功能減退與CHB患者肝脂肪變性有關(guān)，且即使甲狀腺功能處在正常范圍內(nèi)，促甲狀腺激素水平升高也與脂肪變性的優(yōu)勢(shì)比增加相關(guān)。大多數(shù)關(guān)于CHB患者的橫斷面研究⑹表明，HBeAg和HBV DNA不是CHB患者發(fā)生肝脂肪變性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2"""" HBV感染與MASLD的相互作用

2.1" HBV感染對(duì)MASLD的影響 HBV感染與肝脂肪變性的相互關(guān)系尚不明確。多項(xiàng)研究表明，HBV感染與MASLD的低患病率有關(guān)。福建的一項(xiàng)橫斷面研究[14]將14 452例受試者分為現(xiàn)癥HBV感染組、既往HBV感染組和非HBV感染組，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)癥HBV感染組NAFLD患病率在所有年齡組中始終最低，多因素分析結(jié)果顯示，現(xiàn)癥HBV感染者NAFLD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低。Cheng等[15]對(duì)納入的33 439例受試者的研究也發(fā)現(xiàn)，HBV感染與脂肪肝的低患病率相關(guān)，特別是年齡超過(guò)50歲和肥胖患者中。范建高教授團(tuán)隊(duì)[13]針對(duì)9項(xiàng)研究（包含21 202例HBV感染者）進(jìn)行的薈萃分析顯示，HBV感染與CHB患者發(fā)生肝脂肪變性的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。而HBV感染是否通過(guò)影響代謝因素，從而導(dǎo)致CHB患者中肝脂肪變性的發(fā)病率降低尚無(wú)定論。Wong等[16]對(duì)1 013例受試者的橫斷面研究提示，40～59歲CHB患者的脂肪肝患病率低于對(duì)照組，在調(diào)整人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和代謝因素后，HBV感染依然是脂肪肝患病風(fēng)險(xiǎn)降低的獨(dú)立影響因素，且CHB患者的代謝綜合征患病率也較低，但差異主要?dú)w因于較低的甘油三酯水平。此外，兩項(xiàng)大規(guī)模社區(qū)研究[17-18]也發(fā)現(xiàn)HBsAg陽(yáng)性與血脂水平（如甘油三酯和膽固醇）呈負(fù)相關(guān)。

在臨床研究中，HBV感染與MASLD風(fēng)險(xiǎn)降低之間的病理生理機(jī)制仍未完全闡明。一些研究人員將這種關(guān)聯(lián)歸因于脂聯(lián)素，一種可以減輕肝脂肪變性的脂肪因子。有報(bào)道[19]稱血清脂聯(lián)素水平在NAFLD患者中降低，而在HBV感染者中顯著升高，且與HBV DNA病毒載量呈正相關(guān)。與此同時(shí)，脂聯(lián)素水平在HBV穩(wěn)定細(xì)胞和HBV轉(zhuǎn)染細(xì)胞中上調(diào)[20]。因此，可以推測(cè)脂聯(lián)素上調(diào)在橋接HBV感染和降低NAFLD風(fēng)險(xiǎn)的潛在作用。然而，也有研究表明，HBV感染可能加劇NAFLD中的代謝失調(diào)。HBV 蛋白X（HBx），一種由HBV DNA編碼的17 kD可溶性蛋白，可參與脂質(zhì)積聚相關(guān)的各種基因的表達(dá)，包括固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白[21]、過(guò)氧化物增殖物激活受體γ（PPARγ）[22]、脂肪酸結(jié)合蛋白1[23]和脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（FATP2）[24-25]，從而促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的積累。最新研究[26]表明，HBx可上調(diào)FATP2的表達(dá)，激活FATP2-長(zhǎng)鏈脂酰輔酶A合成酶1和FATP2-PPARγ軸，誘導(dǎo)肝臟的脂質(zhì)積累，而抑制FATP2可減少脂質(zhì)積累引起的氧化應(yīng)激和炎癥。因此，這些矛盾的結(jié)果需要在大規(guī)模前瞻性隊(duì)列和同時(shí)模擬HBV感染與MASLD的動(dòng)物模型中得到驗(yàn)證。

2.2" MASLD對(duì)HBV DNA復(fù)制和HBsAg血清學(xué)清除的影響 多個(gè)臨床研究表明，合并MASLD與HBV DNA復(fù)制的抑制和HBsAg血清學(xué)清除呈正相關(guān)。以色列的一項(xiàng)回顧性研究[27]納入了524例初治的CHB患者，平均隨訪6年，最終發(fā)現(xiàn)肝脂肪變性與HBV病毒載量呈負(fù)相關(guān)。范建高教授團(tuán)隊(duì)[9]對(duì)3 212例CHB患者的研究發(fā)現(xiàn)，合并肝脂肪變性的患者血清HBeAg陽(yáng)性率、HBV DNA水平以及肝內(nèi)HBsAg和HBcAg染色陽(yáng)性的比例均低于無(wú)脂肪變患者。Hui等[28]進(jìn)行的配對(duì)病例對(duì)照研究表明，在治療初期的CHB患者中，肝脂肪變性個(gè)體的HBV DNA的中位數(shù)低于對(duì)照組，且隨著脂肪變性嚴(yán)重程度的增加，中位HBV DNA的水平逐漸減低，可以提示肝脂肪變性對(duì)HBV DNA復(fù)制有潛在的負(fù)面影響。

HBsAg血清清除率是CHB患者的一個(gè)重要終點(diǎn)，與失代償性肝硬化、HCC和肝臟相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。來(lái)自中國(guó)臺(tái)灣的54例HBsAg血清清除患者和108例HBsAg持續(xù)存在患者的研究[29]表明，中度和重度肝脂肪變性與自發(fā)性HBsAg血清清除顯著相關(guān)，且與無(wú)肝脂肪變性患者相比，HBsAg血清清除率分別增加了3.2倍和3.9倍。但作者認(rèn)為肝脂肪浸潤(rùn)可能干擾了HBsAg的細(xì)胞質(zhì)分布，提高了HBsAg的血清清除率。同一團(tuán)隊(duì)對(duì)155例HBsAg攜帶者進(jìn)行隨訪評(píng)估發(fā)現(xiàn)，合并肝脂肪變性的患者可將HBsAg血清清除提前5年[30]。中國(guó)香港Mak等[31]納入了330例ALT正常且HBV DNAlt;2 000 IU/mL的CHB患者，結(jié)果顯示，在基線有肝脂肪變性的患者中，HBsAg血清累積清除率為9.9%，而在基線無(wú)肝脂肪變的患者中為3.7%，肝脂肪變性的存在與HBsAg血清清除率機(jī)會(huì)顯著增加相關(guān)。

盡管以上臨床研究顯示MASLD與HBV血清學(xué)標(biāo)志物之間存在負(fù)相關(guān)，但也應(yīng)考慮這些觀察性研究中混雜因素的潛在影響，例如年齡的影響，MASLD的患病率隨年齡的增長(zhǎng)而逐漸升高，從而也會(huì)導(dǎo)致HBsAg的累計(jì)清除率隨年齡的增長(zhǎng)而增加[20]，因此，研究通常會(huì)采用多變量分析減少這種影響，未來(lái)應(yīng)提倡更多大規(guī)模的隊(duì)列研究，對(duì)是否有肝脂肪變性暴露的參與者進(jìn)行嚴(yán)格的同質(zhì)或分層抽樣，以進(jìn)一步驗(yàn)證這種關(guān)聯(lián)的真實(shí)性。

同時(shí)，也有一些研究在細(xì)胞和動(dòng)物模型中證實(shí)了MASLD與HBV感染呈負(fù)相關(guān)。研究[32]發(fā)現(xiàn)，同時(shí)患有CHB和NAFLD的模型小鼠HBV的復(fù)制減少，其中的機(jī)制有以下幾種推測(cè)：首先，飽和脂肪酸可作為Toll樣受體4（TLR4）的潛在配體，通過(guò)髓樣分化因子88（MyD88）激活TLR4信號(hào)通路，從而激活肥胖個(gè)體的免疫反應(yīng)，此外，NASH階段TLR的表達(dá)升高可導(dǎo)致肝臟先天免疫反應(yīng)進(jìn)一步增強(qiáng)，伴有適應(yīng)性免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)和激活增加?？紤]到NAFLD和CHB具有共同的免疫途徑，如TLR4-MyD88，NAFLD相關(guān)的代謝應(yīng)激可能通過(guò)TLR激活被HBV抑制的固有免疫系統(tǒng)，從而恢復(fù)內(nèi)源性干擾素和TNF-α等抗病毒物質(zhì)的產(chǎn)生，并激活淋巴細(xì)胞，最終加速HBsAg和HBV DNA的清除[33]，但固有免疫系統(tǒng)的活化可能加劇NAFLD的進(jìn)展，如TLR4的激活可刺激Kupffer細(xì)胞釋放炎癥因子，從而促進(jìn)肝纖維化的產(chǎn)生[34]；其次，NAFLD誘導(dǎo)的代謝改變可能通過(guò)抑制PPARγ共激活因子-1α的表達(dá)來(lái)抑制HBV的復(fù)制。此外，也有報(bào)道[35]稱NAFLD可能通過(guò)促進(jìn)HBV感染細(xì)胞的凋亡來(lái)增加HBsAg和HBV DNA的清除。值得注意的是，雖然患者實(shí)現(xiàn)了HBsAg的血清學(xué)清除，但更應(yīng)該關(guān)注患者是否出現(xiàn)長(zhǎng)期預(yù)后較差的情況，如肝纖維化和HCC。

3"""" 合并MASLD對(duì)CHB患者疾病進(jìn)展的影響

3.1" 合并MASLD對(duì)CHB患者肝纖維化的影響""""" 纖維化的嚴(yán)重程度是慢性肝病患者預(yù)后的重要決定因素。中國(guó)香港的一項(xiàng)研究[36]納入1 606例CHB患者，進(jìn)行瞬時(shí)彈性成像對(duì)脂肪變進(jìn)行分層，最終發(fā)現(xiàn)與輕中度脂肪變性患者相比，嚴(yán)重脂肪變性患者中有嚴(yán)重纖維化的比例更高。且多變量分析提示，嚴(yán)重脂肪變性與嚴(yán)重纖維化相關(guān)。北美的隊(duì)列研究[37]發(fā)現(xiàn)，與沒(méi)有脂肪變性的患者相比，非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）的晚期纖維化風(fēng)險(xiǎn)高1.68倍。上海瑞金醫(yī)院的數(shù)據(jù)[38]也證實(shí)，納入的1 031例CHB患者中，NASH是顯著纖維化（S≥2）和嚴(yán)重纖維化（S≥3）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，嚴(yán)重脂肪變性可加重CHB患者纖維化進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于合并MASLD的CHB患者應(yīng)給予積極的代謝相關(guān)因素的干預(yù)和纖維化風(fēng)險(xiǎn)的篩查。

3.2" 合并MASLD對(duì)CHB患者HCC風(fēng)險(xiǎn)的影響"""" HBV感染是全球HCC發(fā)病的常見原因，特別是亞洲國(guó)家，MASLD在HCC發(fā)展中的作用仍存在爭(zhēng)議。一些研究提示，MASLD增加CHB患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)。中國(guó)香港Chan等[39]研究顯示，納入的270例CHB患者中，合并脂肪肝患者107例，中位隨訪期為79.9個(gè)月，最終發(fā)現(xiàn)11例HCC患者，其中有9例活檢證實(shí)合并脂肪肝，提示合并脂肪肝是一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，可使HBV相關(guān)HCC發(fā)生增加7.3倍。廣東的回顧性隊(duì)列研究[40]也發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)肝活檢和腹部影像學(xué)檢查納入的1 613例患者中，483例（29.9%）被診斷為MASLD，經(jīng)過(guò)5.02年的中位隨訪后，36例（2.2%）發(fā)生HCC，其中4.8%為MASLD患者，MASLD患者的累計(jì)HCC發(fā)生率明顯高于無(wú)MASLD患者。以色列的回顧性研究[27]也證實(shí)，肝脂肪變性與全因死亡率和HCC風(fēng)險(xiǎn)增加4倍相關(guān)，無(wú)論病毒載量如何，肝脂肪變性是CHB患者發(fā)生癌變的重要預(yù)測(cè)因素。一項(xiàng)針對(duì)16項(xiàng)研究88 618例患者的薈萃分析[41]則發(fā)現(xiàn)，肝活檢證實(shí)的肝脂肪變性可能是慢性HBV/HCV感染者發(fā)生HCC的危險(xiǎn)因素。隨后作者根據(jù)國(guó)家、年齡、樣本量、HCC發(fā)生率、隨訪時(shí)間、HCC監(jiān)測(cè)間隔、男性比例、糖尿病、血脂異常、肝硬化、肥胖、高血壓和接受抗病毒治療分別進(jìn)行了亞組分析，最終發(fā)現(xiàn)糖尿病、肝硬化、高血壓和血脂異常的發(fā)生率以及男性比例高是組間高異質(zhì)性的潛在原因。

但另有一些研究表明，合并MASLD不會(huì)增加CHB患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)，甚至阻礙HCC的發(fā)生。中國(guó)臺(tái)灣Lee等[42]對(duì)336 866例受試者開展的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，MASLD顯著增加了非CHB患者的肝硬化和HCC的風(fēng)險(xiǎn)，但與單純CHB患者相比，合并MASLD對(duì)肝硬化和HCC的估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)有所降低。來(lái)自新加坡的一項(xiàng)回顧性研究[43]中，289例患者中位隨訪時(shí)間為111.1個(gè)月，其中185例（64.0%）存在肝脂肪變性。在隨訪過(guò)程中，27例患者發(fā)生HCC，其中21例發(fā)生肝脂肪變性，最終發(fā)現(xiàn)肝

脂肪變性不是CHB患者發(fā)生HCC的危險(xiǎn)因素。中國(guó)香港Mak等[44]研究納入2 403例CHB患者，中位隨訪時(shí)間為46.3個(gè)月，48例發(fā)生HCC，其中無(wú)脂肪變性、輕中度脂肪變性和重度脂肪變性患者的HCC累計(jì)概率分別為2.88%、1.56%和0.71%，最終發(fā)現(xiàn)肝脂肪變性減少與CHB患者中發(fā)生HCC的高風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。中國(guó)臺(tái)灣Hsueh等[45]針對(duì)2 385例CHB男性患者開展的研究還發(fā)現(xiàn)，肝脂肪變性與HCC風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，且攜帶PNPLA3 p.I148M基因與HCC風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，因此PNPLA3 P. I148M可以幫助識(shí)別在進(jìn)展為HCC過(guò)程中患有高危脂肪肝的HBV攜帶者。這些不同的結(jié)論可能與不同的研究設(shè)計(jì)、樣本量、患者群體和MASLD診斷方法有關(guān)，因此需要更多高質(zhì)量的大規(guī)模前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步確定慢性HBV感染與MASLD之間的相互關(guān)系。

MASLD在HBV感染相關(guān)纖維化、肝硬化和HCC中的作用機(jī)制尚不清楚。據(jù)報(bào)道[35]，HBV感染中NAFLD介導(dǎo)的炎癥損傷和纖維化是主要原因。NASH中受損肝細(xì)胞釋放的危險(xiǎn)相關(guān)分子模式和炎癥細(xì)胞因子可導(dǎo)致肝星狀細(xì)胞的增殖和激活，從而加劇纖維化并導(dǎo)致肝硬化[46]。NAFLD相關(guān)脂肪堆積、氧化應(yīng)激和低級(jí)別的炎癥反應(yīng)可能在肝臟內(nèi)形成促纖維化和致癌前環(huán)境，進(jìn)一步加速CHB相關(guān)肝硬化和HCC的發(fā)展。此外，由HBsAg誘導(dǎo)的早幼粒細(xì)胞白血病蛋白缺乏介導(dǎo)的異常脂質(zhì)代謝以及低水平的DNA甲基化均可能加速肝硬化和肝癌的發(fā)展[35]。

3.3" 合并MASLD對(duì)CHB患者抗病毒治療的影響"" 合并MASLD對(duì)CHB患者抗病毒治療的影響存在爭(zhēng)議，一些研究表明，并發(fā)MASLD會(huì)削弱CHB的抗病毒療效。來(lái)自杭州的一項(xiàng)前瞻性病例對(duì)照研究[47]納入了267例恩替卡韋治療的CHB患者，在24、48和96周時(shí)對(duì)恩替卡韋的應(yīng)答率分別為54.9%、63.8%和74.2%，多因素分析結(jié)果顯示，肝脂肪變性是抗病毒治療失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。河北的一項(xiàng)研究[48]入組了267例接受核苷類似物治療的CHB患者，其中103例合并NAFLD，每6個(gè)月進(jìn)行隨訪，最終發(fā)現(xiàn)合并NAFLD的患者HBV DNA、qHBsAg、pgRNA和肝酶水平隨時(shí)間下降不顯著，6、12、18、24個(gè)月的完全病毒應(yīng)答率均顯著低于對(duì)照組，低水平病毒血癥的發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，CHB患者的首次完全病毒應(yīng)答隨著NAFLD的存在而延遲，并隨著肝脂肪變性程度的提高進(jìn)一步延長(zhǎng)。李婕教授團(tuán)隊(duì)[49]對(duì)10項(xiàng)研究2 108例患者進(jìn)行的薈萃分析提示，合并脂肪肝的CHB患者在接受抗病毒治療12周的生物應(yīng)答（BR）率顯著低于單純CHB患者，但在48周和96周時(shí)，兩組BR率趨于一致；且兩組完全病毒抑制率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化率在不同時(shí)間點(diǎn)均無(wú)顯著差異。作者推測(cè)48周和96周BR 的數(shù)據(jù)分析可能受到納入研究的患者不是臨床試驗(yàn)高度選擇的而存在異質(zhì)性的限制；另外合并脂肪肝的CHB患者的低BR率可能與脂肪肝引起的肝細(xì)胞炎癥有關(guān)，進(jìn)而掩蓋了抗病毒治療預(yù)期的生化指標(biāo)的改善。

然而，一些研究則認(rèn)為合并MASLD與CHB患者抗病毒治療的效果無(wú)關(guān)。美國(guó)開展的一項(xiàng)回顧性研究[50]招募了555例正在接受抗病毒治療的CHB患者，其中187例合并NAFLD，經(jīng)過(guò)60個(gè)月的隨訪后，發(fā)現(xiàn)兩組隊(duì)列中完全病毒抑制率和BR率相似，且在多變量分析中，合并NAFLD并不影響CHB患者的抗病毒療效。另一項(xiàng)對(duì)125例接受恩替卡韋治療的中國(guó)大陸CHB患者的回顧性研究[51]也發(fā)現(xiàn)，合并NAFLD患者在48周和96周的病毒應(yīng)答率相似，但ALT復(fù)常率低于未接受恩替卡韋治療的患者。

值得注意的是，肝脂肪變性可能會(huì)阻礙CHB患者在抗病毒治療期間肝纖維化的消退。尤紅教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究[52]表明，在接受抗病毒治療78周的患者中，與從未出現(xiàn)脂肪變性的患者相比，持續(xù)脂肪變性患者的纖維化消退速率最低，且持續(xù)的脂肪變性與纖維化消退的比例較低有關(guān)，這種纖維化消退的減少與竇周區(qū)域積聚的膠原有關(guān)。中國(guó)香港Mak等[53]研究也發(fā)現(xiàn)，在接受抗病毒治療的CHB患者中，代謝綜合征和肝脂肪變性與纖維化的進(jìn)展相關(guān)。因此，對(duì)于CHB合并MASLD的患者，應(yīng)該在抗病毒治療的同時(shí)控制代謝因素，這樣更有利于肝纖維化的逆轉(zhuǎn)。

4"""" CHB合并MASLD的監(jiān)測(cè)和管理

CHB合并MASLD正變得越來(lái)越常見，目前在缺乏前瞻性研究數(shù)據(jù)的情況下，對(duì)于CHB和MASLD共存患者的監(jiān)測(cè)與管理存在一定的挑戰(zhàn)。

對(duì)于符合抗病毒治療指征的CHB患者需要進(jìn)行積極的抗病毒治療，但對(duì)于合并MASLD的患者，可能因?yàn)榇x相關(guān)脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）的存在而影響病毒活性和轉(zhuǎn)氨酶的臨床評(píng)估[50]。因此，對(duì)于合并MASLD患者，特別是MASH的患者，應(yīng)單獨(dú)評(píng)估起始和選擇核苷類似物的ALT閾值，并盡量使用高效的核苷類似物（如替諾福韋或恩替卡韋）。對(duì)于正在接受抗病毒藥物治療的患者，監(jiān)測(cè)血清ALT和HBV DNA水平，對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行及時(shí)干預(yù)對(duì)于改善合并MASLD患者的預(yù)后至關(guān)重要[54]。

同時(shí)鑒于MASLD，尤其是MASH相關(guān)肝纖維化對(duì)健康的不利影響，對(duì)MASLD的干預(yù)也至關(guān)重要。生活方式的改變，包括飲食控制和加強(qiáng)鍛煉，是有效治療的核心[55]。目前已經(jīng)上市的靶向甲狀腺激素受體-β（Rezdiffra）[56]及正在開發(fā)的PPAR激動(dòng)劑[57]等藥物也顯示了很好的治療前景。但肝脂肪變性的改善可能會(huì)影響HBV的復(fù)制，因此，在代謝校正過(guò)程中需要即時(shí)監(jiān)測(cè)HBV病毒載量變化。另外，據(jù)報(bào)道合并糖尿病、血脂異常等代謝合并癥與CHB患者的肝纖維化、HCC發(fā)生和總體死亡率獨(dú)立相關(guān)[58]。因此，對(duì)代謝合并癥進(jìn)行及時(shí)的醫(yī)療干預(yù)也是改善合并MASLD的CHB患者的重要環(huán)節(jié)。

5"""" 展望

盡管CHB患者中MASLD的患病率低于一般人群，但依然處于高位并呈現(xiàn)不斷上升的趨勢(shì)，目前的臨床研究表明，合并MASLD可以抑制HBV DNA的復(fù)制，促進(jìn)HBsAg的清除，但嚴(yán)重的脂肪變性可能加劇肝纖維化的發(fā)生，因此對(duì)于CHB患者應(yīng)建議進(jìn)行與脂肪變性相關(guān)的生活方式管理和代謝相關(guān)疾病的篩查。未來(lái)還需要更多高質(zhì)量的大規(guī)模前瞻性研究來(lái)探索合并MASLD對(duì)CHB患者HCC風(fēng)險(xiǎn)、全因死亡率和抗病毒治療反應(yīng)的確切影響，從而為合并MASLD的CHB患者的治療、監(jiān)測(cè)和管理提供新的策略。

參考文獻(xiàn)：

[1] ZHANG XM，MA XQ，XU ZJ，et al. Effect of drug-resistant mutations in reverse transcriptase region of hepatitis B virus on the level of se-rum hepatitis B surface antigen[J/CD]. Chin J Exp Clin Infect Dis （Electronic Edition），2023，17（5）：324-332. DOI：10.3877/cma.j.issn. 1674-1358.2023.05.006.

張小曼，馬筱秋，許正鋸，等. 乙型肝炎病毒逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)耐藥突變對(duì)血清乙型肝炎病毒表面抗原水平的影響[J/CD].中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志（電子版），2023，17（5）：324-332. DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-1358. 2023.05.006.

[2] COLLABORATORS PO. Global prevalence，cascade of care，and prophylaxis coverage of hepatitis B in 2022：A modelling study[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol，2023，8（10）：879-907. DOI： 10.1016/ S2468-1253（23）00197-8.

[3] Infectious Disease Physicians Branch of Chinese Medical Doctor As-sociation，National Clinical Research Center for Infectious Diseases. Expert consensus on whole-population management of hepatitis B virus infection （2023）[J]. Chin J Clin Infect Dis，2024，17（1）：1-13. DOI： 10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2024.01.001.

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)感染科醫(yī)師分會(huì)，國(guó)家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心. 乙型肝炎全人群管理專家共識(shí)（2023）[J].中華臨床感染病雜志，2024，17（1）：1-13. DOI： 10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2024.01.001.

[4] RIAZI K，AZHARI H，CHARETTE JH，et al. The prevalence and inci-dence of NAFLD worldwide：A systematic review and meta-analysis [J]. Lancet Gastroenterol Hepatol，2022，7（9）：851-861. DOI： 10.1016/ S2468-1253（22）00165-0.

[5] ZHOU JH，ZHOU F，WANG WX，et al. Epidemiological features of NAFLD from 1999 to 2018 in China[J]. Hepatology，2020，71（5）：1851-1864. DOI： 10.1002/hep.31150.

[6] YANG M，WEI L. Impact of NAFLD on the outcome of patients with chronic hepatitis B in Asia[J]. Liver Int，2022，42（9）：1981-1990. DOI：10.1111/liv.15252.

[7] SONG SJ，LAI JC，WONG GL，et al. Can we use old NAFLD data un-der the new MASLD definition？ [J]. J Hepatol，2024，80（2）：e54- e56. DOI： 10.1016/j.jhep.2023.07.021.

[8] SHI JP，F(xiàn)AN JG，WU R，et al. Prevalence and risk factors of hepatic steatosis and its impact on liver injury in Chinese patients with chronic hepatitis B infection[J]. J Gastroenterol Hepatol，2008，23 （9）：1419-1425. DOI： 10.1111/j.1440-1746.2008.05531.x.

[9] WANG MM，WANG GS，SHEN F，et al. Hepatic steatosis is highly prevalent in hepatitis B patients and negatively associated with viro- logical factors[J]. Dig Dis Sci，2014，59（10）：2571-2579. DOI：10. 1007/s10620-014-3180-9.

[10] ZHOU R，YANG LP，ZHANG BB，et al. Clinical impact of hepatic ste-atosis on chronic hepatitis B patients in Asia：A systematic review and meta-analysis[J]. J Viral Hepat，2023，30（10）：793-802. DOI：10. 1111/jvh.13872.

[11] SETO WK. Chronic hepatitis B and metabolic risk factors：A call for rigorous longitudinal studies[J]. World J Gastroenterol，2019，25（3）：282-286. DOI： 10.3748/wjg.v25.i3.282.

[12] YILMAZ B，KOKLU S，BUYUKBAYRAM H，et al. Chronic hepatitis B associated with hepatic steatosis，insulin resistance，necroinflamma- tion and fibrosis[J]. Afr Health Sci，2015，15（3）：714-718. DOI： 10.4314/ ahs.v15i3.3.

[13] SHI YW，YANG RX，F(xiàn)AN JG. Chronic hepatitis B infection with con-comitant hepatic steatosis：Current evidence and opinion[J]. World J Gastroenterol，2021，27（26）：3971-3983. DOI：10.3748/wjg.v27.i26. 3971.

[14] HUANG JF，JING ML，WANG CY，et al. The impact of hepatitis B vi-rus infection status on the prevalence of nonalcoholic fatty liver dis-ease：A population-based study[J]. J Med Virol，2020，92（8）：1191-1197. DOI： 10.1002/jmv.25621.

[15] CHENG YL，WANG YJ，KAO WY，et al. Inverse association between hepatitis B virus infection and fatty liver disease：A large-scale study in populations seeking for check-up[J]. PLoS One，2013，8（8）：e72049. DOI： 10.1371/journal.pone.0072049.

[16] WONG VW，WONG GL，CHU WC，et al. Hepatitis B virus infection and fatty liver in the general population[J]. J Hepatol，2012，56（3）：533-540. DOI： 10.1016/j.jhep.2011.09.013.

[17] CHEN JY，WANG JH，LIN CY，et al. Lower prevalence of hypercho-lesterolemia and hyperglyceridemia found in subjects with seroposi-tivity for both hepatitis B and C strains independently [J]. J Gastro-enterol Hepatol，2010，25（11）：1763-1768. DOI：10.1111/j.1440-1746. 2010.06300.x.

[18] HUANG CY，LU CW，LIU YL，et al. Relationship between chronic hepatitis B and metabolic syndrome：A structural equation modeling approach[J]. Obesity，2016，24（2）：483-489. DOI： 10.1002/oby.21333.

[19] ADOLPH TE，GRANDER C，GRABHERR F，et al. Adipokines and non-alcoholic fatty liver disease：Multiple interactions[J]. Int J Mol Sci，2017，18（8）：1649. DOI： 10.3390/ijms18081649.

[20] ZHANG JB，LIN SZ，JIANG DX，et al. Chronic hepatitis B and non-al-coholic fatty liver disease：Conspirators or competitors？ [J]. Liver Int，2020，40（3）：496-508. DOI： 10.1111/liv.14369.

[21] KIM K，KIM KH，KIM HH，et al. Hepatitis B virus X protein induces lipogenic transcription factor SREBP1 and fatty acid synthase through the activation of nuclear receptor LXRalpha[J]. Biochem J，2008，416（2）：219-230. DOI： 10.1042/BJ20081336.

[22] LI J，LIANG X，JIANG J，et al. PBMC transcriptomics identifies im-mune-metabolism disorder during the development of HBV-ACLF [J]. Gut，2022，71（1）：163-175. DOI： 10.1136/gutjnl-2020-323395.

[23] WU YL，PENG XE，ZHU YB，et al. Hepatitis B virus X protein induces hepatic steatosis by enhancing the expression of liver fatty acid binding protein[J]. J Virol，2016，90（4）：1729-1740. DOI： 10.1128/ JVI.02604-15.

[24] QIU PS，WANG HZ，ZHANG MN，et al. FATP2-targeted therapies-A role beyond fatty liver disease[J]. Pharmacol Res，2020，161：105228. DOI： 10.1016/j.phrs.2020.105228.

[25] PEREZ VM，GABELL J，BEHRENS M，et al. Deletion of fatty acid transport protein 2 （FATP2）in the mouse liver changes the meta-bolic landscape by increasing the expression of PPARα-regulated genes[J]. J Biol Chem，2020，295（17）：5737-5750. DOI： 10.1074/ jbc.RA120.012730.

[26] LU Y，YANG XY，KUANG Q，et al. HBx induced upregulation of FATP2 promotes the development of hepatic lipid accumulation[J]. Exp Cell Res，2023，430（1）：113721. DOI： 10.1016/j.yexcr.2023.113721.

[27] PELEG N，ISSACHAR A，SNEH ARBIB O，et al. Liver steatosis is a strong predictor of mortality and cancer in chronic hepatitis B re-gardless of viral load[J]. JHEP Rep，2019，1（1）：9-16. DOI： 10.1016/ j.jhepr.2019.02.002.

[28] HUI RWH，SETO WK，CHEUNG KS，et al. Inverse relationship be-tween hepatic steatosis and hepatitis B viremia：Results of a large case-control study[J]. J Viral Hepat，2018，25（1）：97-104. DOI：10. 1111/jvh.12766.

[29] CHU CM，LIN DY，LIAW YF. Does increased body mass index with hepatic steatosis contribute to seroclearance of hepatitis B virus （HBV）surface antigen in chronic HBV infection？ [J]. Int J Obes （Lond），2007，31（5）：871-875. DOI： 10.1038/sj.ijo.0803479.

[30] CHU CM，LIN DY，LIAW YF. Clinical and virological characteristics post HBsAg seroclearance in hepatitis B virus carriers with hepatic steatosis versus those without[J]. Dig Dis Sci，2013，58（1）：275-281. DOI： 10.1007/s10620-012-2343-9.

[31] MAK LY，HUI RW，F(xiàn)UNG J，et al. Diverse effects of hepatic steatosis on fibrosis progression and functional cure in virologically quiescent chronic hepatitis B[J]. J Hepatol，2020，73（4）：800-806. DOI： 10.1016/ j.jhep.2020.05.040.

[32] SCHUSTER S，CABRERA D，ARRESE M，et al. Triggering and reso-lution of inflammation in NASH[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2018，15（6）：349-364. DOI： 10.1038/s41575-018-0009-6.

[33] ZHANG RN，PAN Q，ZHANG Z，et al. Saturated fatty acid inhibits vi-ral replication in chronic hepatitis B virus infection with nonalcoholic Fatty liver disease by toll-like receptor 4-mediated innate immune re- sponse[J]. Hepat Mon，2015，15（5）：e27909. DOI： 10.5812/hepat- mon.15（5）2015.27909.

[34] KHANMOHAMMADI S，KUCHAY MS. Toll-like receptors and meta-bolic （dysfunction）-associated fatty liver disease[J]. Pharmacol Res，2022，185：106507. DOI： 10.1016/j.phrs.2022.106507.

[35] TONG X，SONG Y，YIN SX，et al. Clinical impact and mechanisms of hepatitis B virus infection concurrent with non-alcoholic fatty liver disease[J]. Chin Med J，2022，135（14）：1653-1663. DOI： 10.1097/ CM9.0000000000002310.

[36] SETO WK，HUI RWH，MAK LY，et al. Association between hepatic steatosis，measured by controlled attenuation parameter，and fibro-sis burden in chronic hepatitis B[J]. Clin Gastroenterol Hepatol，2018，16（4）：575-583. DOI： 10.1016/j.cgh.2017.09.044.

[37] KHALILI M，KLEINER DE，KING WC，et al. Hepatic steatosis and ste- atohepatitis in a large North American cohort of adults with chronic hepatitis B[J]. Am J Gastroenterol，2021，116（8）：1686-1697. DOI：10. 14309/ajg.0000000000001257.

[38] HUANG Y，GAN QY，LAI RT，et al. Application of fatty liver inhibition of progression algorithm and steatosis，activity，and fibrosis score to assess the impact of non-alcoholic fatty liver on untreated chronic hepatitis B patients[J]. Front Cell Infect Microbiol，2021，11：733348. DOI： 10.3389/fcimb.2021.733348.

[39] CHAN AW，WONG GL，CHAN HY，et al. Concurrent fatty liver in-creases risk of hepatocellular carcinoma among patients with chronic hepatitis B[J]. J Gastroenterol Hepatol，2017，32（3）：667-676. DOI：10.1111/jgh.13536.

[40] LIN M，GAO BW，PENG MN，et al. Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease increases hepatocellular carcinoma risk in chronic hepatitis B patients：A retrospective cohort study[J]. Front Physiol，2024，15：1347459. DOI： 10.3389/fphys.2024.1347459.

[41] HAN CL，TIAN BW，YANG CC，et al. The association of fatty liver and risk of hepatocellular carcinoma in HBV or HCV infected indi-viduals：A systematic review and meta-analysis[J]. Expert Rev Gas-troenterol Hepatol，2023，17（2）：189-198. DOI：10.1080/17474124. 2023.2166930.

[42] LEE MH，CHEN YT，HUANG YH，et al. Chronic viral hepatitis B and C outweigh MASLD in the associated risk of cirrhosis and HCC [J]. Clin Gastroenterol Hepatol，2024，22（6）：1275-1285. DOI： 10.1016/j. cgh.2024.01.045.

[43] LIM CT，GOH GBB，LI HH，et al. Presence of hepatic steatosis does not increase the risk of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B over long follow-up[J]. Microbiol Insights，2020，13：1178636120918878. DOI： 10.1177/1178636120918878.

[44] MAK LY，HUI RW，F(xiàn)UNG J，et al. Reduced hepatic steatosis is asso-ciated with higher risk of hepatocellular carcinoma in chronic hepati-tis B infection[J]. Hepatol Int，2021，15（4）：901-911. DOI： 10.1007/ s12072-021-10218-2.

[45] HSUEH RC，WU WJ，LIN CL，et al. Impact of PNPLA3 p.I148M and hepatic steatosis on long-term outcomes for hepatocellular carci-noma and HBsAg seroclearance in chronic hepatitis B[J]. J Hepa- tocell Carcinoma，2022，9：301-313. DOI： 10.2147/JHC.S355540.

[46] STREBA LA，VERE CC，ROGOVEANU I，et al. Nonalcoholic fatty liver disease，metabolic risk factors，and hepatocellular carcinoma：An open question[J]. World J Gastroenterol，2015，21（14）：4103-4110. DOI： 10.3748/wjg.v21.i14.4103.

[47] JIN X，CHEN YP，YANG YD，et al. Association between hepatic ste-atosis and entecavir treatment failure in Chinese patients with chronic hepatitis B[J]. PLoS One，2012，7（3）：e34198. DOI： 10.1371/ journal.pone.0034198.

[48] ZHANG SY，ZHANG XX，JIN HM，et al. Adverse effect of nonalco-holic fatty liver disease on the therapeutic response in patients with chronic hepatitis B[J]. J Clin Transl Hepatol，2023，11（1）：67-75. DOI： 10.14218/JCTH.2022.00066.

[49] RUI FJ，GARCIA E，HU XY，et al. Antiviral therapy response in pa-tients with chronic hepatitis B and fatty liver：A systematic review and meta-analysis[J]. J Viral Hepat，2024，31（7）：372-382. DOI：10.1111/jvh.13942.

[50] LI J，LE AK，CHAUNG KT，et al. Fatty liver is not independently asso-ciated with the rates of complete response to oral antiviral therapy in chronic hepatitis B patients[J]. Liver Int，2020，40（5）：1052-1061. DOI：10.1111/liv.14415.

[51] ZHU LY，WANG YG，WEI LQ，et al. The effects of the insulin resis-tance index on the virologic response to entecavir in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B and nonalcoholic fatty liver dis- ease[J]. Drug Des Devel Ther，2016，10：2739-2744. DOI： 10.2147/ DDDT.S114761.

[52] ZHANG MY，CHEN SY，WU XN，et al. Persistent steatosis correlates with decreased fibrosis regression during anti-HBV treatment in pa-tients with chronic HBV infection[J]. J Med Virol，2023，95（10）：e29156. DOI： 10.1002/jmv.29156.

[53] MAK LY，SETO WK，HUI RW，et al. Fibrosis evolution in chronic hepatitis B e antigen-negative patients across a 10-year interval[J]. J Viral Hepat，2019，26（7）：818-827. DOI： 10.1111/jvh.13095.

[54] GENG N，NI WJ，RUI FJ，et al. Chronic hepatitis B virus infection and metabolic associated fatty liver disease：The known and un-known aspects[J]. J Clin Hepatol，2024，40（3）：441-445. DOI： 10. 12449/JCH240301.

耿楠，倪文靖，芮法娟，等.慢性HBV感染與代謝相關(guān)脂肪性肝?。阂阎c未知[J].臨床肝膽病雜志，2024，40（3）：441-445. DOI： 10.12449/ JCH240301.

[55] YOUNOSSI ZM，COREY KE，LIM JK. AGA clinical practice update on lifestyle modification using diet and exercise to achieve weight loss in the management of nonalcoholic fatty liver disease：Expert re- view[J]. Gastroenterology，2021，160（3）：912-918. DOI： 10.1053/j. gastro.2020.11.051.

[56] Resmetirom （Rezdiffra）for metabolic dysfunction-associated ste- atohepatitis[J]. Med Lett Drugs Ther，2024，66（1701）：65-66. DOI：10.58347/tml.2024.1701a.

[57] FRANCQUE SM，BEDOSSA P，RATZIU V，et al. A randomized，con-trolled trial of the pan-PPAR agonist lanifibranor in NASH[J]. N Engl J Med，2021，385（17）：1547-1558. DOI： 10.1056/NEJMoa2036205.

[58] KIM JT，PARK MS，NAM TS，et al. Multiple cerebral arterial stenosis associated with hepatitis B virus infection [J]. J Clin Neurol，2011，7 （1）：40-42. DOI： 10.3988/jcn.2011.7.1.40.