摘要：目的探索血清總膽紅素的動(dòng)態(tài)變化（Δ總膽紅素）及甲胎蛋白與HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）患者短期預(yù)后的相關(guān)性，并建立新的評(píng)分模型，與MELD等評(píng)分模型對(duì)比分析新模型在HBV-ACLF短期預(yù)后中的作用價(jià)值。方法選取2015年1月—2022年12月于西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科住院治療的HBV-ACLF患者作為回顧性研究隊(duì)列。收集所有患者入院24 h臨床資料，根據(jù)隨訪90天后的生存情況將患者分為生存組和死亡組。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用成組t檢驗(yàn)；偏態(tài)資料2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料2組間比較采用χ2檢驗(yàn)或校正χ2檢驗(yàn)。采用Logistic多因素回歸分析，得出影響HBV-ACLF患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素并建立預(yù)后預(yù)測模型，采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）評(píng)價(jià)新模型對(duì)于HBV-ACLF患者短期預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。結(jié)果共納入361例患者，90天生存率為67.3%（243/361），死亡組（n=118）年齡、上消化道出血發(fā)生率、肝性腦病發(fā)生率、INR、PT、白細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肌酐、Δ總膽紅素、MELD評(píng)分、ALBI評(píng)分均高于生存組（n=243）（P值均＜0.05）；TC、HDL、LDL、白蛋白、甲胎蛋白、血小板、淋巴細(xì)胞、Na+均顯著低于生存組（P值均＜0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，AFP、PT、Na+、Δ總膽紅素是HBV-ACLF患者90天預(yù)后的獨(dú)立影響因素（P值均＜0.05）。獲得新的預(yù)測模型，即Δ總膽紅素-甲胎蛋白評(píng)分模型：11.987+1.168×Δ總膽紅素（%）-0.095×Na+（mmol/L）+0.25×PT（s）-0.002×AFP（ng/mL），由此構(gòu)建的模型具有較高預(yù)測價(jià)值（AUC為0.796，敏感度0.766，特異度0.723），決策曲線提示獲益較好。結(jié)論Δ總膽紅素-甲胎蛋白評(píng)分模型與MELD評(píng)分、ALBI等常用預(yù)測模型相比，具有較高預(yù)測效能。

關(guān)鍵詞：慢加急性肝功能衰竭；乙型肝炎病毒；膽紅素；甲胎蛋白類；預(yù)后

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是臨床常見的嚴(yán)重肝病，其28天內(nèi)的短期病死率高達(dá)39.9%[1]，因此，臨床診治中對(duì)ACLF患者進(jìn)行預(yù)后判斷具有重要意義[1-2]。目前常用的評(píng)分系統(tǒng)包括CTP評(píng)分、MELD評(píng)分等。但有研究者認(rèn)為MELD評(píng)分可能低估ACLF的嚴(yán)重程度[3]，2022年薛紅等[4]也發(fā)現(xiàn)ALBI評(píng)分的復(fù)雜計(jì)算限制了其適用性?？紤]到ACLF的復(fù)雜性及7天的黃金時(shí)間窗[5]，臨床上做好動(dòng)態(tài)評(píng)估與分層決策，對(duì)于進(jìn)一步改善患者的預(yù)后具有十分重要的意義。總膽紅素反彈率（total bilirubin rebound rate，TBRR）最先由王忠成等[6]提出，其對(duì)于預(yù)測人工肝治療ACLF患者短期預(yù)后具有一定價(jià)值，且在臨床中常見的ACLF患者預(yù)后模型中也有膽紅素。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，甲胎蛋白（AFP）可有效預(yù)測HBV相關(guān)ACLF（HBV-ACLF）患者的預(yù)后，在臨床應(yīng)用實(shí)踐中體現(xiàn)了較好預(yù)測價(jià)值，但因缺乏動(dòng)態(tài)評(píng)估相關(guān)研究，其敏感度與特異度仍有待進(jìn)一步提高?；诖?，本課題組提出Δ總膽紅素，通過膽紅素的變化率動(dòng)態(tài)監(jiān)測ACLF患者臨床病情進(jìn)展情況，研究Δ總膽紅素對(duì)ACLF患者90天預(yù)后的預(yù)測價(jià)值，并建立聯(lián)合預(yù)測模型，以期提高HBV-ACLF患者短期預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。

1"""" 資料與方法

1.1" 研究對(duì)象"""""" 選取西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科2015年

1月—2022年12月住院的HBV-ACLF患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：肝衰竭的診斷符合《肝衰竭診治指南（2018年版）》[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并酒精性肝損傷、藥物性肝炎、自身免疫性肝病、其他肝炎病毒感染所致的肝??；（2）存在肝臟惡性腫瘤或其他肝外惡性腫瘤、存在嚴(yán)重心肺功能衰竭；（3）妊娠或哺乳期婦女；（4）臨床資料不完整、失訪及年齡＜18歲者；（5）肝移植及肝臟手術(shù)病史；（6）住院時(shí)間＜7天。所有入組患者均給予常規(guī)內(nèi)科綜合治療。

1.2" 臨床資料收集""""" 回顧性分析患者一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)，包括：年齡、性別及入院24 h患者血常規(guī)、生化檢查等資料[白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板、肌酐、白蛋白、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、凝血酶原時(shí)間（PT）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、ALT、AST、AFP、Na+、K+]，根據(jù)公式計(jì)算MELD評(píng)分、ALBI評(píng)分、Δ總膽紅素。

MELD=3.8×ln[膽紅素（mg/dL）]+11.2×ln（INR）+9.6ln[肌酐（mg/dL）]+6.4×（病因：膽汁性或酒精性0，其他1）；ALBI=0.66×lg[總膽紅素（μmol/L）]-0.085×[Alb（g/L）]；Δ總膽紅素=（第7天血清總膽紅素值-入院時(shí)血清總膽紅素值）/入院時(shí)血清總膽紅素值。

1.3" 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法"" 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s表示，2組間比較

采用成組t檢驗(yàn)；偏態(tài)資料以M（P25～P75）表示，2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料2組間比較采用χ2檢驗(yàn)或校正χ2檢驗(yàn)。運(yùn)用R 4.2.2軟件將人群按3：1隨機(jī)分為訓(xùn)練集與驗(yàn)證集，在訓(xùn)練集人群中，采用單因素和多因素二元Logistic回歸分析各因素與HBV- ACLF短期預(yù)后的關(guān)系，并確定HBV-ACLF患者90天死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立影響因素，采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）評(píng)價(jià)新模型對(duì)于HBV-ACLF患者短期預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。運(yùn)用R 4.2.2軟件分別繪制訓(xùn)練集與驗(yàn)證集中所構(gòu)建模型的決策曲線，判斷模型擬合程度與預(yù)測收益。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2"""" 結(jié)果

2.1" 一般資料"""""" 共納入HBV-ACLF患者361例，通過電話隨訪以回顧性分析患者住院期間及出院后90天的生存情況，分為生存組（n=243）與死亡組（n=118）。兩組間性別、ALT、AST、K+差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）；死亡組年齡、上消化道出血發(fā)生率、肝性腦病發(fā)生率、INR、PT、白細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肌酐、Δ總膽紅素、MELD評(píng)分、ALBI評(píng)分均高于生存組；TC、HDL、LDL、白蛋白、AFP、血小板、淋巴細(xì)胞、Na+均低于生存組（P值均＜0.05）（表1）。

2.2" HBV-ACLF患者預(yù)后的相關(guān)性分析""" HBV-ACLF患者驗(yàn)證集與訓(xùn)練集2組間指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）（表2）。使用Logistic回歸模型進(jìn)行單因素分析，將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）的臨床指標(biāo)，在排除指標(biāo)之間共線性及校正后，進(jìn)行Logistic多因素回歸分析，篩選出AFP、PT、Na+、Δ總膽紅素為HBV-ACLF患者90天預(yù)后的獨(dú)立影響因素（P值均＜0.05）（表3），分析獲得新的預(yù)測模型：Δ總膽紅素-甲胎蛋白評(píng)分模型：11.987+1.168×Δ總膽紅素（％）-0.095×Na+（mmol/L）+0.25×PT（s）-0.002×AFP（ng/mL）。

2.3" Δ總膽紅素-甲胎蛋白評(píng)分模型的預(yù)測效能"""" Δ總膽紅素-甲胎蛋白評(píng)分模型預(yù)測HBV-ACLF患者90天生存率的ROC曲線下面積（AUC）為0.796（敏感度76.6%，特異度72.3%）（圖1a），MELD評(píng)分、MELD-Na評(píng)分、ALBI評(píng)分的AUC分別為0.708、0.707、0.707（表4）。對(duì)驗(yàn)證集繪制ROC曲線，可見AUC為0.860，表明該模型預(yù)測準(zhǔn)確度較高（圖1b）。上述結(jié)果提示，Δ總膽紅素-甲胎蛋白評(píng)分模型對(duì)HBV-ACLF患者90天生存預(yù)測效能優(yōu)于其他模型，且為臨床上較易獲得的客觀指標(biāo)，不存在主觀指標(biāo)。通過決策曲線判斷模型凈收益，可見訓(xùn)練集與驗(yàn)證集模型曲線均在兩種極端情況之上，表明通過該模型作出的決策可帶來凈收益（圖2）。

3"""" 討論

ACLF由于病情進(jìn)展迅速、死亡率高，對(duì)其嚴(yán)重程度和預(yù)后判斷的客觀評(píng)價(jià)及臨床決策的制訂，特別是對(duì)于肝移植時(shí)機(jī)的選擇至關(guān)重要。目前臨床上對(duì)HBV-ACLF 患者的治療以內(nèi)科綜合治療為主，因此，找出準(zhǔn)確的、客觀的高危因素指標(biāo)，對(duì)評(píng)估ACLF患者臨床預(yù)后顯得極為重要。MELD系列評(píng)分系統(tǒng)、ALBI評(píng)分系統(tǒng)等[8-11]都是基于單一時(shí)間點(diǎn)的臨床指標(biāo)，而近年來人們發(fā)現(xiàn)動(dòng)態(tài)評(píng)估可以更準(zhǔn)確地反映ACLF的臨床狀況及預(yù)后[12]。如Gustot等[13]在不同時(shí)間點(diǎn)用CLIF-C評(píng)分來評(píng)價(jià)ACLF臨床病程，發(fā)現(xiàn)在ACLF發(fā)生的第3～7天對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，為確定肝移植的時(shí)機(jī)提供了依據(jù)。由于ACLF的復(fù)雜性及多變性，臨床指標(biāo)的初始特征和動(dòng)態(tài)趨勢都有助于預(yù)測ACLF的預(yù)后，與單一時(shí)間點(diǎn)相比，理論上可以提高預(yù)后能力[14]。本研究旨在利用基線和動(dòng)態(tài)臨床指標(biāo)建立ACLF的動(dòng)態(tài)預(yù)測模型，為制訂個(gè)體化治療方案提供依據(jù)。

本研究分析發(fā)AFP、PT、Na+、Δ總膽紅素是HBV- ACLF患者90天預(yù)后的獨(dú)立影響因素，PT與Na+在目前關(guān)于ACLF預(yù)后的價(jià)值中已被廣泛運(yùn)用[15-16]。張晶團(tuán)隊(duì)[17]研究發(fā)現(xiàn)TBRR對(duì)HBV導(dǎo)致的ACLF短期療效有一定預(yù)測價(jià)值。基于此筆者通過膽紅素的變化率動(dòng)態(tài)監(jiān)測ACLF患者臨床病情進(jìn)展情況以期更好地預(yù)測ACLF患者的預(yù)后。當(dāng)肝衰竭發(fā)生時(shí)，肝細(xì)胞短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重變性、壞死、小葉結(jié)構(gòu)重建及膽管阻塞，導(dǎo)致膽紅素急劇升高。已有研究表明，細(xì)胞內(nèi)膽紅素可通過誘導(dǎo)血紅素加氧酶1或快速激活血紅素加氧酶2而局部暫時(shí)升高，從而抵抗短期和長期氧化應(yīng)激[18]，并且生理濃度的膽紅素對(duì)抗原呈遞細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)作用，對(duì)輔助性T淋巴細(xì)胞17免疫反應(yīng)也具有抗炎作用[19]，因此膽紅素的作用不僅是反映肝細(xì)胞損傷的代謝物，還是一種內(nèi)源性抗氧化劑，能夠直接清除活性氧，抑制氧化應(yīng)激，但目前膽紅素對(duì)于肝衰竭的作用機(jī)制尚未明了，需進(jìn)一步研究及探討。AFP是胎兒發(fā)育早期由肝臟和卵黃囊合成的一種由氨基酸組成的糖蛋白[20]。本課題組前期研究[21-22]發(fā)現(xiàn)，在排除肝癌等惡性腫瘤后，ACLF患者血清AFP升高者預(yù)后良好，是反映肝細(xì)胞再生可靠的血清標(biāo)志物；其可促進(jìn)實(shí)質(zhì)細(xì)胞的增殖，抑制間質(zhì)細(xì)胞的增殖，在HL-60細(xì)胞和HepG2細(xì)胞中，AFP可預(yù)防多種因素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，并且AFP可與巨噬細(xì)胞相互作用，降低吞噬活性和I a抗原的表達(dá)；還可抑制自然殺傷細(xì)胞的活性，減少T淋巴細(xì)胞增殖，促進(jìn)抑制性T淋巴細(xì)胞的活性，從而促進(jìn)腫瘤的生長[23]，但AFP對(duì)于預(yù)測ACLF患者預(yù)后來說，敏感度及特異度有待提高，因此本研究將總膽紅素的動(dòng)態(tài)變化與AFP等指標(biāo)聯(lián)合，結(jié)果提示新模型的預(yù)測效能優(yōu)于其他常用預(yù)測模型，可能原因在于：單一指標(biāo)不能整體、全面地評(píng)價(jià)肝衰竭患者的預(yù)后；血清膽紅素反映肝臟的損傷及生物轉(zhuǎn)化功能，AFP反映肝臟再生功能，本研究從多維度、多時(shí)間點(diǎn)對(duì)肝功能進(jìn)行評(píng)估，可以更好地反映肝細(xì)胞功能在體內(nèi)的變化情況。

綜上所述，Δ總膽紅素-甲胎蛋白評(píng)分模型對(duì)HBV- ACLF患者90天的預(yù)后優(yōu)于MELD系列評(píng)分及ALBI評(píng)分，該指標(biāo)不僅計(jì)算簡單，并且可以監(jiān)測HBV-ACLF患者的病情變化，便于在HBV-ACLF診斷過程中應(yīng)用。2020年陳煜教授[24]提出ACLF患者病情的變化分型可能更適合對(duì)我國HBV-ACLF患者預(yù)后的評(píng)估。因此在治療期間對(duì)肝衰竭患者進(jìn)行分型及生存預(yù)后評(píng)估，從而改善患者生活質(zhì)量并延長患者生存時(shí)間，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。但本研究尚存在局限性：首先，本研究為單中心的回顧性研究，可能存在混雜偏倚，有待于進(jìn)一步的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證；其次，本研究僅針對(duì)因HBV感染所致ACLF住院的患者進(jìn)行分析，對(duì)于其他原因，如酒精、藥物等引起的ACLF尚未涉及；再者，本研究未監(jiān)測其他相關(guān)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化對(duì)肝衰竭的病程轉(zhuǎn)歸及預(yù)后的影響，需要進(jìn)一步前瞻性臨床研究證實(shí)。

參考文獻(xiàn)：

[1] CHEN J，SU HB，HU JH. An excerpt of acute-on-chronic liver failure：Consensus recommendations of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver（APASL）2019 update[J]. J Clin Hepatol，2019，35（9）：1933-1936. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.09.009.

陳婧，蘇海濱，胡瑾華.《2019年亞太肝病學(xué)會(huì)共識(shí)建議：慢加急性肝衰竭管理更新》摘譯[J].臨床肝膽病雜志，2019，35（9）：1933-1936. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.09.009.

[2] CHEN X，ZHANG SY，ZHOU J，et al. The effect of diabetes mellitus on the post-transplant survival rate of liver transplant recipients with different grades of acute-on-chronic liver failure [J/CD]. Chin J Trans- plant（Electronic Edition），2022，16（2）：72-77. DOI： 10.3877/cma.j.issn. 1674-3903.2022.02.002.

陳霞，張思遙，周杰，等. 糖尿病對(duì)不同分級(jí)慢加急性肝衰竭肝移植受者術(shù)后生存率的影響[J/CD].中華移植雜志（電子版），2022，16（2）：72-77. DOI： 10.3877/cma.j.issn.1674-3903.2022.02.002.

[3] HERNAEZ R，LIU Y，KRAMER JR，et al. Model for end-stage liver disease-sodium underestimates 90-day mortality risk in patients with acute-on-chronic liver failure[J]. J Hepatol，2020，73（6）：1425-1433. DOI： 10.1016/j.jhep.2020.06.005.

[4] XUE H，MING F，ZHANG Y，et al. The prognostic value of ALBI score in patients with HBV related acute-on-chronic liver failure[J]. Med J Commun，2022，36（1）：33-36，40. DOI： 10.19767/j. cnki.32- 1412.2022.01.008.

薛紅，明芳，章穎，等.ALBI評(píng)分對(duì)HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值[J].交通醫(yī)學(xué)，2022，36（1 ）：33-36，40. DOI： 10.19767/j. cnki.32-1412.2022.01.008.

[5] SARIN SK，CHOUDHURY A. Acute-on-chronic liver failure：Terminol-ogy，mechanisms and management[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepa-tol，2016，13（3）：131-149. DOI： 10.1038/nrgastro.2015.219.

[6] WANG ZC，SHAO JG，GU EL. Short term prediction of rebound rate of total bilirubin in patients with chronic suba-cute liver failure treated with artificial liver[J]. Chin J Infect Dis，2013，31（11）：678-680. DOI：10.3760/cma.j.issn.1000-6680.2013.11.009.

王忠成，邵建國，顧爾莉. 總膽紅素反彈率對(duì)人工肝治療慢加亞急性肝功能衰竭的短期預(yù)測[J].中華傳染病雜志，2013，31（11）：678-680. DOI： 10.3760/cma.j.issn.1000-6680.2013.11.009.

[7] Liver Failure and Artificial Liver Group，Chinese Society of Infectious Disease，Chinese Medical Association；Severe Liver Disease and Ar-tificial Liver Group，Chinese Society of Hepatology，Chinese Medical Association. Guideline for diagnosis and treatment of liver failure （2018）[J]. J Clin Hepatol，2019，35（1）：38-44. DOI： 10.3969/j.issn. 1001-5256.2019.01.007.

中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組.肝衰竭診治指南（2018年版）[J].臨床肝膽病雜志，2019，35（1）：38-44. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.01.007.

[8] GUO BC，LI YH，CHEN R，et al. Value of MELD 3.0，MELD，and MELD-Na scores in assessing the short-term prognosis of patients with acute-on-chronic liver failure：A comparative study[J]. J Clin Hepatol，2023，39（11）：2635-2642. DOI： 10.3969/j. issn.1001-5256. 2023.11.018.

郭北辰，李雨韓，陳蕊，等.MELD 3.0、MELD和MELD-Na評(píng)分對(duì)慢加急性肝衰竭患者短期預(yù)后的評(píng)估價(jià)值[J].臨床肝膽病雜志，2023，39 （11）：2635-2642. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.11.018.

[9] LI YY，XU L. Relationship between serum prealbumin and total biliru-bin ratio，ALBI score，MELD score and prognosis of acute-on-chronic liver failure[J]. Chin J Integr Tradit West Med Liver Dis，2020，30 （5）：417-419. DOI： 10.3969/j.issn.1005-0264.2020.05.011.

李艷艷，徐龍.血清前白蛋白與總膽紅素比值、ALBI評(píng)分、MELD評(píng)分與慢加急性肝衰竭患者預(yù)后的關(guān)系[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2020，30 （5）：417-419. DOI： 10.3969/j.issn.1005-0264.2020.05.011.

[10] FAN Q，LI Z. Liver transplantation for acute-on-chronic liver failure [J]. Ogran Transplant，2022，13（3）：333-337. DOI： 10.3969/j. issn. 1674-7445.2022.03.008.

范祺，李照.慢加急性肝衰竭的肝移植治療[J].器官移植，2022，13 （3）：333-337. DOI： 10.3969/j.issn.1674-7445.2022.03.008.

[11] GAO X，ZHAO CJ，HU SH. Short-term prognostic value of age- bilirubin-international normalized ratio-creatinine score in patients with hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure[J/CD]. Chin J Exp Clin Infect Dis（Electronic Edition），2022，16（2）：108-114. DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-1358.2022.02.005.

高祥，趙成軍，胡世宏. 年齡-膽紅素-國際標(biāo)準(zhǔn)化比率-肌酐評(píng)分對(duì)乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝功能衰竭患者短期預(yù)后的評(píng)估價(jià)值[J/CD].中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志（電子版），2022，16（2）：108-114. DOI： 10. 3877/cma.j.issn.1674-1358.2022.02.005.

[12] YU ZJ，ZHANG Y，CAO YY，et al. A dynamic prediction model for prognosis of acute-on-chronic liver failure based on the trend of clini-cal indicators[J]. Sci Rep，2021，11（1）：1810. DOI：10.1038/s41598- 021-81431-0.

[13] GUSTOT T，F(xiàn)ERNANDEZ J，GARCIA E，et al. Clinical course of acute-on-chronic liver failure syndrome and effects on prognosis [J]. Hepatology，2015，62（1）：243-252. DOI： 10.1002/hep.27849.

[14] PEREIRA G，BALDIN C，PIEDADE J，et al. Combination and sequen-tial evaluation of acute-on-chronic liver failure （ACLF）and hypona-tremia and prognosis in cirrhotic patients[J]. Dig Liver Dis，2020，52 （1）：91-97. DOI： 10.1016/j.dld.2019.08.013.

[15] CHEN W. Predictive value of end-stage liver disease model com-bined with serum sodium score in short-term prognosis of patients with liver failure[J]. J N Sichuan Med Coll，2024，39（2）：247-251.

陳煒.終末期肝病模型聯(lián)合血清鈉評(píng)分對(duì)肝衰竭患者短期預(yù)后的預(yù)測價(jià)值[J].川北醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2024，39（2）：247-251.

[16] YANG B，WU YK，CHEN ZC，et al. The dynamic changes of AST，ALT，TBil and PT and their relationship with prognosis of acute-on-chronic hepatitis B liver failure[J]. J Clin Hepatol，2012，28（3）：205-208. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2012.03.012.

楊波，吳元?jiǎng)P，陳忠誠，等.ALT、AST、TBil及PT變化趨勢與慢加急性乙型肝炎肝衰竭預(yù)后的關(guān)系[J].臨床肝膽病雜志，2012，28（3）：205-208. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2012.03.012.

[17] XIN KF，LI M，LI SS，et al. The role of TBARR，TBRR and TBCR in prognosis evaluation of patients with acute liver failure after plasma exchange therapy[J]. Shandong Med J，2018，58（25）：44-46. DOI：10.3969/j.issn.1002-266X.2018.25.012.

辛克鋒，李銘，李莎莎，等.TBARR、TBRR、TBCR在血漿置換治療后慢加急性肝衰竭患者預(yù)后評(píng)估中的作用[J].山東醫(yī)藥，2018，58（25）：44-46. DOI： 10.3969/j.issn.1002-266X.2018.25.012.

[18] TOMARO ML，BATLLE AM. Bilirubin：Its role in cytoprotection against oxidative stress[J]. Int J Biochem Cell Biol，2002，34（3）：216-220. DOI： 10.1016/s1357-2725（01）00130-3.

[19] LONGHI MS，VUERICH M，KALBASI A，et al. Bilirubin suppresses Th17 immunity in colitis by upregulating CD39[J]. JCI Insight，2017，2（9）：e92791. DOI： 10.1172/jci.insight.92791.

[20] BERGSTRAND CG，CZAR B. Demonstration of a new protein frac-tion in serum from the human fetus[J]. Scand J Clin Lab Investig，1956，8（2）：174. DOI： 10.3109/00365515609049266.

[21] WANG XP，SHEN CF，YANG JJ，et al. Alpha-fetoprotein as a predic-tive marker for patients with hepatitis B-related acute-on-chronic liver failure[J]. Can J Gastroenterol Hepatol，2018，2018：1232785. DOI： 10.1155/2018/1232785.

[22] LI JN，HAN C，WANG XP，et al. Current research on liver regenera-tion：Pathogenesis and serum markers[J]. J Clin Hepatol，2020，36 （8）：1896-1899. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2020.08.048.

李嘉妮，韓川，王孝平，等. 肝再生的發(fā)生機(jī)制及血清標(biāo)志物的研究現(xiàn)狀[J]. 臨床肝膽病雜志，2020，36（8）：1896-1899. DOI： 10.3969/j.issn. 1001-5256.2020.08.048.

[23] WU H，LI H，TANG SH. Role of alpha-fetoprotein in prognostic evalu-ation of patients with liver failure[J]. J Clin Hepatol，2021，37（11）：2706-2709. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.11.048.

吳紅，李浩，湯善宏.甲胎蛋白在肝衰竭患者預(yù)后判斷中的作用[J].臨床肝膽病雜志，2021，37（11）：2706-2709. DOI： 10.3969/j.issn.1001- 5256.2021.11.048.

[24] DONG JL，CHEN Y. Recognition of the clinical classification of acute- on-chronic liver failure：Redefinition from a new perspective of onset manifestations and dynamic outcomes[J]. J Clin Hepatol，2023，39 （10）：2277-2280. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.10.002.

董金玲，陳煜. 慢加急性肝衰竭臨床分型的再認(rèn)識(shí)：從起病表現(xiàn)和動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)歸的新視角重新定義[J].臨床肝膽病雜志，2023，39（10）：2277-2280. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.10.002.