摘要缺血性腦卒中是一類嚴重危害人類健康的重大疾病。缺血后溶栓為臨床治療的重要手段，但再灌注帶來的大量炎癥應(yīng)激反應(yīng)導致缺血腦組織產(chǎn)生二次損傷，抑制腦缺血后再灌注炎癥反應(yīng)也是其治療的主要干預(yù)靶點。膠質(zhì)細胞參與炎癥穩(wěn)態(tài)失衡是腦缺血再灌注神經(jīng)損傷的基本病理特點，星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞crosstalk在神經(jīng)炎性損傷中起重要作用，但機制不明。本研究就小膠質(zhì)細胞及星形膠質(zhì)細胞在腦缺血再灌注損傷炎性反應(yīng)中的研究進展及中醫(yī)藥干預(yù)進行闡述，以期為臨床腦缺血再灌注損傷的防治提供新思路。

關(guān)鍵詞腦缺血再灌注損傷；神經(jīng)炎性損傷；小膠質(zhì)細胞；星形膠質(zhì)細胞；中醫(yī)藥防治；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.24.013

缺血性腦卒中是常見的重大心腦血管疾病之一，為我國致殘、致死的首要因素。數(shù)據(jù)表明，全世界每年新增腦卒中病人約1 690萬人［1］。我國缺血性腦卒中患病率為1 762.77/10萬［2］。中國卒中的總體終身危險率為39.9%，居世界首位，因腦血管致死比例超20%［3］。因此，腦卒中防治已成為當前迫切需要解決的重大醫(yī)學和社會問題。目前，急性缺血性腦卒中最有效的治療仍是有效時間窗內(nèi)的再灌注，其中包括靜脈溶栓、血管內(nèi)取栓、頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)、頸動脈支架置入術(shù)等，其中超早期內(nèi)（＜4.5 h）給予重組組織型纖溶酶原激活劑的靜脈溶栓被國內(nèi)外腦血管病診治指南一致推薦［4-5］。但溶栓后的再灌注導致一系列復(fù)雜的病理生理變化，其中炎癥級聯(lián)反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細胞凋亡、線粒體損傷等多種因素參與再灌注損傷，形成“瀑布效應(yīng)”，從多個環(huán)節(jié)損傷腦組織，導致缺血腦組織產(chǎn)生二次損傷［6］。機體內(nèi)存在促炎-抗炎平衡系統(tǒng)，腦缺血再灌注損傷（cerebral ischemia reperfusion Injury，CIRI）的炎癥失衡是導致神經(jīng)細胞損傷的重要原因［7］?，F(xiàn)對小膠質(zhì)細胞（microglia，MG） 及星形膠質(zhì)細胞（astroglia，AG） 在CIRI炎癥反應(yīng)中的作用及中醫(yī)藥干預(yù)進展進行總結(jié)。 膠質(zhì)細胞占中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞總數(shù)的90%，其中與免疫相關(guān)的主要細胞是MG和AG［8］。腦內(nèi)炎癥過程是由MG和AG釋放的細胞因子所介導，并參與免疫反應(yīng)［9］。機體內(nèi)存在促炎-抗炎平衡系統(tǒng)，CIRI后腦內(nèi)微環(huán)境改變，激活MG和AG，迅速產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，導致炎癥穩(wěn)態(tài)失衡［10］。

1MG在CIRI中的作用

MG占腦內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)細胞的10%，是腦內(nèi)具有吞噬細胞碎片功能的免疫細胞［11］，其對外界各種刺激敏感，很容易被激活［12］。MG在靜息狀態(tài)下有很多分支形成的偽足［13］。病理狀態(tài)下，活化的MG呈吞噬的狀態(tài)，形態(tài)不規(guī)則［14］。CIRI發(fā)生后的幾分鐘，MG被迅速激活，轉(zhuǎn)化為吞噬細胞，并釋放多種細胞因子參與炎癥反應(yīng)，從而加重神經(jīng)元的損傷［15］。激活的MG是引起炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵，其具有神經(jīng)保護和神經(jīng)損傷雙重作用［16］，一方面通過吞噬壞死細胞，重塑軸突及突觸影響神經(jīng)元連接；另一方面，過度活化的MG產(chǎn)生自由基、一氧化氮（NO），并分泌活性氧、細胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）等發(fā)揮神經(jīng)毒性作用，誘導炎性反應(yīng)［17］。MG的表型分為M1和M2［18］，其中M1型為經(jīng)典活化型，分泌白細胞介素（IL）-1、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等促炎因子，引起炎性損傷，導致神經(jīng)元變性、壞死。M2型主要發(fā)揮抗炎和保護作用；M1及M2型小膠質(zhì)細胞可相互轉(zhuǎn)化［19］。Moon等［20］研究發(fā)現(xiàn)，大鼠CIRI后3 h，MG開始活化，并于2 d后達到高峰。Price等［21］研究發(fā)現(xiàn)，在腦卒中病人缺血72 h內(nèi)，可見MG活化，并且，直至腦缺血發(fā)生后30 d，仍可檢測到MG活化，慢性持續(xù)性釋放炎癥介質(zhì)可對神經(jīng)細胞等產(chǎn)生損傷，而引發(fā)繼發(fā)性腦損傷。米諾環(huán)素可抑制MG的增殖和活化的效應(yīng)，促進神經(jīng)元存活，現(xiàn)在常用以闡明MG在神經(jīng)系統(tǒng)的功能［22］。因此，抑制MG的過度活化，減少促炎性細胞因子的產(chǎn)生，可能有利于腦缺血的治療［23］。

2AG在CIRI中的作用

AG構(gòu)成了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的基本骨架，為腦內(nèi)最多的膠質(zhì)細胞，可以合成和分泌眾多的神經(jīng)營養(yǎng)因子、趨化因子等，參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)信息的傳導與處理，維護細胞外環(huán)境［24-25］。AG主要通過連接蛋白43（Cx43）構(gòu)成細胞之間的縫隙鏈接，形成神經(jīng)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，進行神經(jīng)傳遞調(diào)節(jié)；星型膠質(zhì)細胞（GFAP）作為AG的特異性蛋白，可反映炎性細胞的活化程度［26］。AG可分泌大量神經(jīng)營養(yǎng)因子發(fā)揮保護神經(jīng)元的作用，但隨著疾病進展，AG調(diào)節(jié)保護能力減弱，釋放炎性因子等加劇氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)［27］。神經(jīng)損傷后，AG被激活出現(xiàn)“反應(yīng)性膠質(zhì)增生”，活化的AG通常分為A1和A2表型［28］。A1型AG表現(xiàn)出神經(jīng)毒性，釋放促炎細胞因子，抑制少突發(fā)生和少突膠質(zhì)細胞前體細胞（OPCs）的分化。相反，A2型AG具有神經(jīng)保護功能，釋放抗炎細胞因子和營養(yǎng)因子，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）或血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），對少突膠質(zhì)細胞的作用與M2型MG相似［29］。A1型AG多出現(xiàn)于神經(jīng)退行性疾病病人腦組織中，如阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化癥、帕金森病等［30］。在CIRI狀態(tài)下，A2型AG呈肥大、增生樣改變［31］，可分泌炎癥介質(zhì)、補體成分和趨化因子等延續(xù)缺血性免疫應(yīng)答，反應(yīng)性AG增生參與膠質(zhì)疤痕的形成，可限制損傷的擴散，發(fā)揮抗炎作用，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，有助于中樞系統(tǒng)功能及結(jié)構(gòu)的修復(fù)［32］。

3MG與AG的交互作用

目前研究已證實相鄰神經(jīng)元與膠質(zhì)細胞之間的雙向互動和交流是維持正常大腦功能的重要環(huán)節(jié)［33］。正常情況下，膠質(zhì)細胞對神經(jīng)元的神經(jīng)遞質(zhì)傳遞、氧化應(yīng)激、突觸可塑性等起著重要協(xié)同作用［34］。在腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞胞體細長，可直接和星形膠質(zhì)細胞接觸［35-36］。在健康的腦組織內(nèi)，小膠質(zhì)細胞與星形膠質(zhì)細胞相互交流，時時監(jiān)測腦組織的健康［37-38］。

相關(guān)研究證實，小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的交互作用主要表現(xiàn)為：第一，MG的活化早于AG［39］。在腦缺血發(fā)生后，MG和AG的活化發(fā)生在不同的階段。有研究表明，在局灶性腦缺血模型大鼠腦內(nèi)，AG的激活也發(fā)生在MG的激活后，活化的MG促進AG的激活［40］?；罨腗G分泌的促炎細胞因子，在AG活化中起著重要的作用，它參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展。第二，AG增生能使遠離病灶的MG活化［41］。AG通過其分泌的細胞因子調(diào)節(jié)MG的表型及功能，發(fā)揮遷移和吞噬作用，腦缺血病理狀態(tài)下，缺血周邊區(qū)的AG呈反應(yīng)性增生，促使遠離病灶的MG向缺血中央?yún)^(qū)遷移。第三，AG可以抑制MG激活。在腦缺血損傷、老年大腦組織中，AG分泌的相關(guān)蛋白及分子可抑制膠質(zhì)細胞激活［42-44］。

4中醫(yī)藥對CIRI MG及AG的干預(yù)作用

4.1中藥復(fù)方

張立娟等［45］發(fā)現(xiàn)，通竅活血湯可通過調(diào)節(jié)AG中Glu-Gln相關(guān)蛋白，改善CIRI大鼠神經(jīng)功能。程偉能等［46-47］采用栝樓桂枝湯對CIRI大鼠MG極化及活化進行干預(yù)，以CD86作為M1型MG標志物，精氨酸酶1（Arg1）作為M2型MG標志物，離子鈣結(jié)合銜接分子-1（Iba1）作為MG活化的標志物，發(fā)現(xiàn)栝樓桂枝湯組可減少CIRI大鼠缺血側(cè)大腦皮層M1型MG數(shù)量和IL-6蛋白表達，增加M2型細胞數(shù)和 IL-4的蛋白表達，減少Iba-1 mRNA和TNF-α蛋白表達量，提示栝樓桂枝湯可促進活化的MG向M2型轉(zhuǎn)化，抑制MG活化，減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)，促進缺血性腦卒中后的康復(fù)。郭建超等［48］采用補陽還五湯干預(yù)CIRI大鼠，研究發(fā)現(xiàn)，補陽還五湯組CIRI 1 d后，IL-1β減少，IL-10增加；聯(lián)合使用核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）激動劑后補陽還五湯對海馬CA1區(qū)Cx43的下調(diào)作用被抑制，腦缺血7 d時補陽還五湯增強成纖維細胞生長因子（bFGF）和Cx43的表達；聯(lián)合使用bFGF中和抗體后海馬CA1區(qū)Cx43的表達較補陽還五湯組降低，推測補陽還五湯在腦缺血后1 d可能是通過抑制炎癥下調(diào)Cx43發(fā)揮保護作用，而在腦缺血后7 d可能通過上調(diào)bFGF增強Cx43促進修復(fù)。

4.2中藥單體

唐冰雪等［49］發(fā)現(xiàn)CIRI大鼠經(jīng)淫羊藿苷治療后，MG Iba1、Toll樣受體4（TLR4）活化量減少，NF-κB p65的蛋白水平下降，炎癥水平下降，推測淫羊藿苷可能是通過調(diào)控MG的活化，發(fā)揮腦卒中后的腦保護作用。王富江等［50-51］采用丹酚酸聯(lián)合三七總皂苷對CIRI大鼠進行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其有效促進M2型MG的極化，抑制M1型極化，其機制可能與抑制GFAP和Iba-1表達、高遷移率家族蛋白通路和IL-8信號通路有關(guān)。李江曼等［52］研究發(fā)現(xiàn)，大黃酚可保護CIRI小鼠的神經(jīng)功能，促進損傷神經(jīng)細胞修復(fù)，可明顯抑制AG中GFAP、Cx43蛋白的過度表達。任德啟等［53］研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷可通過調(diào)控Bcl-2、Cyclin D1、Bax蛋白表達發(fā)揮對AG的保護作用。王麗娟等［54］采用?；撬岣深A(yù)CIRI大鼠，發(fā)現(xiàn)?；撬峥梢越档腿毖獋?cè)灰質(zhì)區(qū)、胼胝體區(qū)及尾殼核區(qū)含組織相容性復(fù)合體（MHC）Ⅰ、MHCⅡ抗原陽性MG數(shù)目，從而抑制MG激活，發(fā)揮腦保護作用。鄧文偉等［55］采用山茱萸多糖干預(yù)CIRI大鼠，發(fā)現(xiàn)GFAP表達減弱，S-100蛋白表達減少，髓鞘堿性蛋白（MBP）表達增強，表明其可抑制AG反應(yīng)性增生，抑制MG激活，抑制少突膠質(zhì)細胞損傷。

5思考

目前中藥復(fù)方及中藥單體對于CIRI中MG及AG的作用研究較為局限，而相鄰神經(jīng)元與膠質(zhì)細胞之間的雙向互動和交流是維持正常大腦功能的重要環(huán)節(jié)。腦內(nèi)炎癥過程是由于CIRI后腦內(nèi)微環(huán)境改變，激活MG及AG，產(chǎn)生大規(guī)模、高強度、持續(xù)性的炎癥反應(yīng)，導致炎癥穩(wěn)態(tài)失衡。MG和AG交互作用介導的神經(jīng)細胞炎癥反應(yīng)可能成為調(diào)控CIRI的新途徑，中醫(yī)藥治療以辨證論治為原則，可多靶點、多層次、多途徑作用于多個病理環(huán)節(jié)。缺血性腦卒中屬于中醫(yī)“中風”范疇，具有“虛、瘀”的中醫(yī)病機特點，氣虛血瘀是其發(fā)病的關(guān)鍵，瘀血的狀態(tài)貫穿于中風病整個病變過程。補陽還五湯為治療氣虛血瘀型腦缺血的經(jīng)典名方，其治療氣虛血瘀型腦缺血臨床療效獨特［56-57］。本項目組前期針對補陽還五湯抗腦缺血作用進行了較為系統(tǒng)的研究［58-60］，發(fā)現(xiàn)其可通過抑制氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等途徑抗CIRI，而這些作用環(huán)節(jié)與膠質(zhì)細胞相關(guān)調(diào)控因素密切相關(guān)，因此，探討CIRI后MG與AG之間的crosstalk目前研究較少，為補陽還五湯干預(yù)CIRI作用機制提供了新思路。

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（收稿日期：2023-09-13）

（本文編輯王麗）