摘要目的：探討生脈強(qiáng)心顆粒對(duì)慢性心力衰竭氣陰兩虛夾瘀證病人Toll樣受體4（TLR4）/髓分化因子88（MyD88）/核因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路及心肌纖維化的影響。方法：選取2021年10月—2022年10月黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院收治的慢性心力衰竭氣陰兩虛夾瘀證病人80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組與對(duì)照組，每組40例。對(duì)照組采用常規(guī)治療方案，研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用生脈強(qiáng)心顆粒治療。比較兩組臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生率，觀(guān)察兩組治療前后中醫(yī)證候積分、TLR4、MyD88 及NF-κB的mRNA及蛋白表達(dá)，心肌纖維化指標(biāo)［Ⅲ型前膠原氨基末端肽（PⅢNP）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）、基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）］水平。結(jié)果：研究組臨床療效總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（90.0%與65.0%，P＜0.05）。治療后，研究組中醫(yī)證候各項(xiàng)積分均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），TLR4、MyD88 及NF-κB的mRNA及蛋白表達(dá)均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），血清TGF-β1、MMP-2及PⅢNP水平均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：生脈強(qiáng)心顆粒治療慢性心力衰竭氣陰兩虛夾瘀證病人，可緩解臨床癥狀，抑制TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路及心肌纖維化進(jìn)程，且安全性較好。

關(guān)鍵詞慢性心力衰竭；氣陰兩虛夾瘀證；生脈強(qiáng)心顆粒；Toll樣受體4；髓分化因子88；核因子-κB；心肌纖維化

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.15.023

慢性心力衰竭是由多種因素引起的心肌損害，如免疫損傷、肺動(dòng)脈高壓、心肌缺血缺氧等造成心肌功能及結(jié)果的改變，最終引起心臟充盈和（或）射血功能減退［1］。慢性心力衰竭以呼吸困難、乏力、頭暈、雙下肢水腫為主要臨床表現(xiàn)，是大部分心血管疾病病人的主要死因［2］。目前，臨床主要采用西藥治療慢性心力衰竭，治療方案為β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑（ACEI/ARB）、利尿劑的聯(lián)合使用，必要時(shí)間給予醛固酮受體拮抗劑及洋地黃類(lèi)藥物。雖能短時(shí)間內(nèi)控制慢性心力衰竭的病情進(jìn)展，但長(zhǎng)期服用利尿劑，容易引起電解質(zhì)紊亂，降低整體療效［3］。中醫(yī)學(xué)將心力衰竭歸為“喘癥”“水腫”等范疇，以氣陰兩虛夾瘀證為常見(jiàn)證型，治療注重益氣養(yǎng)陰、活血通脈。生脈強(qiáng)心顆粒為黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院的院內(nèi)制劑，適用于氣虛陰虧血瘀所致的胸痹心痛。但臨床鮮有關(guān)于生脈強(qiáng)心顆粒治療慢性心力衰竭的報(bào)道，本研究探討生脈強(qiáng)心顆粒對(duì)慢性心力衰竭病人Toll樣受體4（TLR4）/ 髓分化因子88（MyD88）/核因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路及心肌纖維化的影響。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2021年10月—2022年10月黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院收治的慢性心力衰竭病人80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組與對(duì)照組。對(duì)照組40例，年齡40～78（64.92±5.74）歲；男23例，女17例；病程1～8（4.46±1.18）年；心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)12例，Ⅲ級(jí)17例，Ⅳ級(jí)11例。研究組40例，年齡41～80（65.16±5.52）歲；男25例，女15例；病程1～8（4.53±1.21）年；心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)13例，Ⅲ級(jí)18例，Ⅳ級(jí)9例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》［4］擬定的慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）存在明顯的心力衰竭癥狀及體征；2）左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜40%。參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》［5］擬定的心力衰竭氣陰兩虛夾瘀證判定標(biāo)準(zhǔn)，以心悸、乏力、喘息/氣短為主癥；以自汗/盜汗、咽干/口渴、口唇/面色紫暗、手足心熱為次癥；舌質(zhì)暗紅或紫暗，舌體瘦苔少，脈細(xì)數(shù)無(wú)力。滿(mǎn)足以上2項(xiàng)主癥及2項(xiàng)次癥，并結(jié)合舌脈象，則可判定。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)

1）符合慢性心力衰竭的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）心功能Ⅱ級(jí)～Ⅳ級(jí)，且病程≥6個(gè)月；3）入組前3周未接受中成藥或中藥治療；4）簽署知情同意書(shū)者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)

1）合并其他嚴(yán)重心血管疾??；2）合并腦、腎、肺等器官?lài)?yán)重病變者；3）合并惡性腫瘤或精神類(lèi)疾病者；4）妊娠期或哺乳期婦女；5）存在藥物過(guò)敏史。

1.5剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)

1）臨床資料不完整者；2）不遵醫(yī)囑服藥者；3）研究期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，退出研究者。

1.6方法

對(duì)照組病人接受常規(guī)治療，口服鹽酸咪達(dá)普利，每次10 mg，每日1次；口服美托洛爾，每次12.5 mg，每日2次；口服呋塞米，每次20 mg，每日1次；口服地高辛，每次0.25 mg，每日1次。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用生脈強(qiáng)心顆粒治療，組方：五味子、姜半夏各10 g，人參12 g，麥冬、葶藶子、桂枝、炙甘草各15 g，茯苓、炒白術(shù)、陳皮各20 g，三七、丹參、五加皮、澤蘭各20 g。由黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院制成顆粒制劑，每次1袋，每日3次，溫開(kāi)水沖服。兩組均連續(xù)治療4周。

1.7觀(guān)察指標(biāo)

1）中醫(yī)證候積分：按照心力衰竭氣陰兩虛夾瘀證的主癥及次癥進(jìn)行計(jì)分，每個(gè)癥狀分為無(wú)、輕、中、重，主癥根據(jù)無(wú)、輕、中、重分別計(jì)為0、2、4、6分，次癥根據(jù)無(wú)、輕、中、重分別計(jì)為0、1、2、3分。總積分越高，表明癥狀越嚴(yán)重。2）TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路中TLR4、MyD88 及NF-κB的mRNA及蛋白表達(dá)：采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-PCR）定量法測(cè)定TLR4、MyD88 及NF-κB mRNA表達(dá)，蛋白免疫印跡（Western Blot）法測(cè)定TLR4、MyD88 及NF-κB蛋白表達(dá)。3）心肌纖維化指標(biāo)：采集病人空腹靜脈血6 mL，離心血清獲取上清液，分成兩份。1份采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）水平；1份采用放射免疫法檢測(cè)血清Ⅲ型前膠原氨基末端肽（PⅢNP）。4）記錄兩組病人的藥物不良反應(yīng)，如心動(dòng)過(guò)緩、頭暈頭痛、惡心嘔吐及皮疹等。

1.8療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》［5］擬定的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：臨床癥狀及體征基本消失，中醫(yī)證候積分改善率＞75%，心功能分級(jí)與治療前比較改善2級(jí)以上或達(dá)到Ⅰ級(jí)；有效：臨床癥狀及體征有所改善，中醫(yī)證候積分改善率為50%～75%，心功能與治療前比較改善1級(jí)，但未達(dá)到2級(jí)；無(wú)效：臨床癥狀及體征無(wú)改善，中醫(yī)證候積分改善率＜50%，心功能與治療前比較改善未達(dá)到1級(jí)。

1.9統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較（見(jiàn)表1）

2.2兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較

兩組治療前中醫(yī)證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組各項(xiàng)中醫(yī)證候積分均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

2.3兩組TLR4、MyD88 及NF-κB的mRNA及蛋白表達(dá)比較

兩組治療前TLR4、MyD88 及NF-κB的mRNA及蛋白表達(dá)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組TLR4、MyD88 及NF-κB的mRNA及蛋白表達(dá)均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。詳見(jiàn)表3、表4。

2.4兩組治療前后心肌纖維化指標(biāo)對(duì)比

兩組治療前血清TGF-β1、MMP-2及PⅢNP水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組血清TGF-β1、MMP-2及PⅢNP水平均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。詳見(jiàn)表5。

2.5兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.125，P＞0.05）。詳見(jiàn)表6。

3討論

慢性心力衰竭屬于進(jìn)展性疾病，病情發(fā)作時(shí)可經(jīng)心肌重構(gòu)，造成不斷進(jìn)展的心肌損害。流行病學(xué)調(diào)查顯示，慢性心力衰竭在我國(guó)發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，且趨于年輕化，病人的預(yù)后較差，是威脅人類(lèi)健康的主要心血管疾病之一［6-7］。目前，臨床治療心力衰竭的目的不僅僅是減輕臨床癥狀，提升生活質(zhì)量，更重要的是抑制病情進(jìn)展，降低再住院率和病死率［4］。傳統(tǒng)西醫(yī)治療方案能一定程度緩解呼吸困難、乏力等臨床癥狀，但慢性心力衰竭病人的服藥時(shí)間長(zhǎng)，會(huì)引發(fā)各種不良反應(yīng)。因此，臨床提倡中西醫(yī)結(jié)合治療慢性心力衰竭，在抑制病情進(jìn)展方面更有優(yōu)勢(shì)，縮短服藥時(shí)間，從而避免長(zhǎng)時(shí)間的服藥所致不良反應(yīng)，提高整體療效。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為慢性心力衰竭的主要病機(jī)為年邁體虛、外邪侵心、情志失調(diào)及飲食不節(jié)，病位在心，累及肺、脾、腎，屬于本虛標(biāo)實(shí)的病癥，本虛多見(jiàn)氣虛，兼陰陽(yáng)虛；標(biāo)實(shí)多見(jiàn)瘀血，兼水濕、痰飲等。臨床上本病以氣陰兩虛夾瘀證為常見(jiàn)證型，可見(jiàn)心悸、自汗、乏力、水腫、口唇暗紫等癥狀。由于中老年病人大多年邁體虛，一旦受邪氣侵襲，機(jī)體正氣不足無(wú)以抗邪，則會(huì)引起心氣虛，發(fā)生心悸。心氣不足導(dǎo)致機(jī)體汗出，津液耗損，日久則正氣虧虛，無(wú)以推動(dòng)血液運(yùn)行，形成血瘀，加重心力衰竭癥狀。治則益氣養(yǎng)陰、活血化瘀。生脈強(qiáng)心顆粒中人參為君藥，大補(bǔ)元?dú)?、?fù)脈固脫；桂枝、丹參、三七、澤蘭共為臣藥，活血化瘀，推動(dòng)血行；佐以五味子、麥冬，益氣養(yǎng)陰、生津斂汗；姜半夏、葶藶子、茯苓、炒白術(shù)、陳皮、五加皮，健脾祛濕、利水消腫；甘草益氣復(fù)脈、調(diào)和諸藥。全方共奏益氣生津、活血化瘀、利水消腫之功效?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，人參對(duì)心血管系統(tǒng)具有降壓、擴(kuò)張血管、抗缺血及強(qiáng)心等作用［8］；桂枝能增加心肌營(yíng)養(yǎng)性血流量，還具有抗凝血、預(yù)防血栓形成的作用［9］；丹參能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，改善心功能［10］；三七具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗心律失常的作用［11］；五味子提取物具有強(qiáng)心、抗心肌缺血的作用［12］；葶藶子能保護(hù)心肌細(xì)胞，抑制心室重構(gòu)［13］。本研究結(jié)果顯示，研究組臨床總有效率明顯高于對(duì)照組；治療后研究組中醫(yī)證候積分明顯低于對(duì)照組；研究期間兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明生脈強(qiáng)心顆粒能進(jìn)一步提升慢性心力衰竭氣陰兩虛夾瘀證病人的療效，緩解臨床癥狀，且安全性較好。究其原因，生脈強(qiáng)心顆粒能從抗心肌缺血、增加心肌血流量、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抑制心室重構(gòu)等方面發(fā)揮治療慢性心力衰竭的作用。

炎癥反應(yīng)參與慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展，炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生能激活炎癥反應(yīng)，通過(guò)不同途徑誘導(dǎo)心室擴(kuò)張、心臟收縮功能障礙、心肌細(xì)胞肥厚和凋亡，從而促使慢性心力衰竭發(fā)生及發(fā)展［14-15］。相關(guān)研究證實(shí)，在心肌炎癥反應(yīng)過(guò)程中，TLR4/NF-κB炎癥信號(hào)通路系統(tǒng)發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用［16］。TLR4表達(dá)異常升高能通過(guò)MyD88途徑刺激下游NF-κB活性，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，誘導(dǎo)炎性因子分泌，使血管和硬化斑塊受損，從而引發(fā)心血管事件。此外，在慢性心力衰竭的炎癥反應(yīng)過(guò)程中TLR4起關(guān)鍵作用，原因在于TLR4能通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)的途徑抑制心室重構(gòu)［17］。本研究結(jié)果顯示，研究組治療后TLR4、MyD88 及NF-κB的mRNA及蛋白表達(dá)均明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明生脈強(qiáng)心顆粒能抑制TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路，從而減輕慢性心力衰竭的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而抑制心室重構(gòu)。心肌纖維化是指心肌組織中存在大量膠原纖維，膠原含量明顯上升，導(dǎo)致比例失調(diào)及排列紊亂的病理變化過(guò)程。目前有研究認(rèn)為，心肌纖維化是心力衰竭、心肌梗死、心肌病等多種心血管疾病心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)的特征性表現(xiàn)［18］。因此，抗纖維化已成為治療心力衰竭的新思路。MMP-2、PⅢNP、TGF-β1參與心肌纖維化的進(jìn)程，MMP-2在成纖維細(xì)胞表達(dá)較強(qiáng)，對(duì)各種彈性蛋白和膠原蛋白有降解作用。TGF-β1抑制膠原酶、彈性蛋白酶等分泌，對(duì)細(xì)胞外間質(zhì)成分的降解產(chǎn)生抑制作用［19］。PⅢNP可用于反映心?、笮湍z原的合成情況，是反映心肌纖維化程度的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，研究組治療后血清MMP-2、PⅢNP、TGF-β1水平均明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明生脈強(qiáng)心顆粒能抑制慢性心力衰竭病人心肌纖維化進(jìn)程。

綜上所述，生脈強(qiáng)心顆粒能治療慢性心力衰竭氣陰兩虛夾瘀證病人，能緩解臨床癥狀，抑制TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路及心肌纖維化進(jìn)程，且安全性較好。

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（收稿日期：2023-02-03）

（本文編輯郭懷?。?/p>