［摘要］隨著世界人口老齡化日益嚴重，老年人在甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC）中的比例逐漸增加。PTMC治療方案的選擇可直接影響預后與生活質(zhì)量，而術(shù)前準確評估是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響治療決策及預后的關(guān)鍵因素。目前臨床主要應用超聲評估淋巴結(jié)狀態(tài)，其準確性較低，故對老年P(guān)TMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律進行研究尤為重要。本文對PTMC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)風險因素作一綜述，以期為老年P(guān)TMC患者的治療提供臨床依據(jù)。

［關(guān)鍵詞］老年；甲狀腺微小乳頭狀癌；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2024.03.020

Emerging Insights into Cervical Lymph Node Metastasis for Elderlywith Papillary Thyroid Microcarcinoma

Li Qi，Huang Can，Zou Hongrui，Xin Jingwei**

1Department of Thyroid Surgery，China-Japan Union Hospital of Jilin University，Changchun130033

**Corresponding author：Xin Jingwei，email： xinjw@jlu.edu.cn

［Abstract］As the global population ages，the number of elderly people with papillary thyroid microcarcinoma（PTMC） is steadily rising.The selection of a treatment plan has a direct impact on the prognosis and quality of life.A correct evaluation of lymph node metastasis before surgery is the crucial aspect that influences treatment decisions and prognosis.Currently，ultrasonography is mostly used for assessing the health of lymph nodes in clinical settings，however，its precision is limited.Hence，it is crucial to examine the lymph node metastatic pattern in older individuals with PTMC.This article examines the characteristics that increase the likelihood of lymph node metastasis in individuals with PTMC.The goal is to provide a clinical foundation for treating older people with PTMC.

［Key words］Elderly;Papillary thyroid microcarcinoma;Lymph node metastasis

甲狀腺乳頭狀癌（Papillary thyroid carcinoma，PTC）是最常見的甲狀腺惡性腫瘤，約占所有甲狀腺癌的90%［1］。甲狀腺微小乳頭狀癌（Papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）是指直徑≤10 mm的PTC［2］。隨著超聲檢查和活檢技術(shù)的發(fā)展，PTMC的診斷率提高，約占所有甲狀腺腫瘤的50%［3］。大多數(shù)PTMC通常表現(xiàn)為惰性，預后良好，但部分患者的預后較差，其中一個影響預后的重要因素是頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（ Lymph node metastasis，LNM）［4］。PTMC的LNM是遵循引流途徑逐步發(fā)生的，從腺葉擴散，首先涉及中央淋巴結(jié)，然后到達同側(cè)的側(cè)頸淋巴結(jié)，最后到達對側(cè)側(cè)頸和縱隔室的淋巴結(jié)。然而，并非所有PTMC都遵循引流途徑發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。一些患者在沒有中央淋巴結(jié)受累的情況下發(fā)展為側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，稱為“跳躍轉(zhuǎn)移”［5］。鑒于復雜的轉(zhuǎn)移模式，預防性淋巴結(jié)清掃及清掃的程度和范圍不可避免地產(chǎn)生很多爭議。

年齡是影響腫瘤進展和預后的重要因素。老年（≥65歲）PTMC患者的年增長率是成年人（＜65歲）的1.4倍［6］。且老年P(guān)TMC患者LNM發(fā)生率高達24.5%［7］。老年人身體機能下降，免疫力降低，恢復速度慢，合并癥較多，圍術(shù)期風險較大，故精準制定治療方案尤為重要，而是否存在LNM是決定治療方案的關(guān)鍵因素。

目前，最常見的術(shù)前評估淋巴結(jié)狀態(tài)的方法是超聲，但靈敏度不高，僅為17.35%～40.3%［7-8］。因此，本文從性別、超聲特征以及基因突變?nèi)矫骊U述老年P(guān)TMC 頸部LNM的相關(guān)風險因素，同時，也闡述了其目前的治療策略進展，以期為老年P(guān)TMC患者的臨床決策提供依據(jù)。

1老年P(guān)TMC發(fā)生頸部LNM的相關(guān)風險因素

1.1性別

有研究發(fā)現(xiàn)，在老年組（≥65歲），雖然大多數(shù)PTMC患者是女性，但男性患者發(fā)生頸部LNM的百分比更高［6］。且更具侵襲性，更易發(fā)生中央組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（Central lymph node metastasis，CLNM）及側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（Lateral lymph node metastasis，LLNM）［7-10］。大多數(shù)處于PTMC晚期的老年男性更容易發(fā)生LNM和遠處轉(zhuǎn)移，可能是由性激素水平和不健康行為（如吸煙和飲酒）引起的［11］。老年男性PTMC患者的10年特異性生存期明顯低于老年女性，男性是影響老年患者PTMC預后的獨立因素［6］。因此，在術(shù)前，男性患者應加強對頸部淋巴結(jié)狀態(tài)的體格檢查和影像學篩查，采取相對積極的治療方案。

1.2超聲特征

影響老年P(guān)TMC發(fā)生頸部LNM的超聲特征包括癌灶大小、癌灶數(shù)量、癌灶鈣化及是否發(fā)生甲狀腺腺外侵犯。

腫瘤直徑越大，LNM的風險就越高，但沒有明確的臨界值［8］。一些研究認為，在老年群體中0.5 cm是LNM風險高低的閾值，而有研究則認為腫瘤直徑＞0.6 cm或0.7 cm與LNM顯著相關(guān)［6，8，12］。與大腫瘤相比，老年患者的微癌表現(xiàn)出更穩(wěn)定的生物學行為，即侵襲性和進展性更小［7］。但在1 cm范圍內(nèi)，老年患者的PTMC還是表現(xiàn)為腫瘤越大侵襲性越高的規(guī)律，即更易出現(xiàn)頸部LNM，導致患者預后不良。

根據(jù)癌灶數(shù)量，將PTMC分為單灶和多灶。多灶是獨立預測老年P(guān)TMC患者CLNM的危險因素，也是PTMC患者LLNM的獨立危險因素［10，13］。多灶性可能起源于單個原發(fā)腫瘤的腺內(nèi)擴散，與腫瘤復發(fā)獨立相關(guān)［10］。術(shù)后病理顯示，19.2%的PTMC患者存在多發(fā)病灶，伴有CLNM的多灶性病例明顯高于無CLNM的多灶病例［9］。因此，多灶的老年患者應仔細評估頸部淋巴結(jié)的狀態(tài)。

癌灶鈣化是由血管和纖維增生引起的鈣鹽沉積，而癌灶內(nèi)部鈣化會影響糖蛋白等因子表達，促進腫瘤生長，從而容易發(fā)生LNM。癌灶鈣化根據(jù)程度分為微鈣化、粗鈣化、弧形鈣化和無鈣化，其中微鈣化的發(fā)生率較高，在PTMC患者中，與LNM尤其是CLNM有較高相關(guān)性［12］。CLNM在伴有鈣化的老年群體中頻率更高［14］。老年患者如發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)內(nèi)存在多發(fā)的微鈣化，應綜合考量此因素作為CLNM的危險信號。

甲狀腺腺外侵犯（Extrathyroidal extension，ETE）是老年患者頸部LNM相關(guān)性非常強的一個危險因素［7］。它不僅增加了PTMC患者CLNM的風險，也使PTMC患者發(fā)生LLNM的概率更大［8］。因為一旦腫瘤細胞侵入甲狀腺包膜和甲狀腺外組織，很容易沿著甲狀腺周圍豐富的淋巴組織轉(zhuǎn)移到周圍的淋巴結(jié)［10］。由于超聲的診斷靈敏度差，甲狀腺的解剖學復雜，PTMC病例術(shù)前超聲很難檢測到局部腫瘤浸潤。但一定程度上ETE與甲狀腺包膜侵犯密切相關(guān)，造成超聲下包膜不連續(xù)，有研究結(jié)果表明，包膜不連續(xù)是CLNM的獨立危險因素［9］。此外， ETE也是PTMC患者預后較差的一個因素，并且與頸部LNM的存在和較低的無病生存率有關(guān)［13］。所以伴有ETE的老年患者更傾向于進行淋巴結(jié)清掃的手術(shù)治療。

1.3基因突變

目前發(fā)現(xiàn)，與老年P(guān)TMC發(fā)生頸部LNM相關(guān)的基因突變包括：BRAF V600E突變、RET重排、TERT啟動子突變以及多基因突變。

BRAF V600E突變是PTMC進展中最常見和最關(guān)鍵的遺傳事件，是PTMC頸部LNM的危險因素［15-16］。該基因與高齡有關(guān)，陽性比例在老年群體中更高，是PTMC中CLNM的獨立危險因素［17-18］。與BRAF陰性相比，BRAF陽性更具侵襲性，表現(xiàn)為高細胞變異、ETE、LNM和較晚分期的頻率更高，老年患者復發(fā)概率更高［19］。對老年P(guān)TMC患者穿刺活檢的同時進行BRAF基因檢測，這對優(yōu)化老年P(guān)TMC的初始治療、監(jiān)測和管理方面具有有益影響。

RET重排是PTMC中第二常見的遺傳改變，但僅發(fā)生于2%的人群，尤其是高齡群體，與侵襲性臨床特征有關(guān)［20］。此外，與BRAF突變相比，雖然BRAF突變的淋巴結(jié)數(shù)比RET突變多，但RET突變的陽性淋巴結(jié)數(shù)更多［21］。但也有研究表明，存在RET重排的PTMC與頸部LNM等侵襲性臨床特征無顯著相關(guān)性［22］。

TERT啟動子突變與老年患者之間存在顯著關(guān)聯(lián)， TERT啟動子突變患者的平均年齡為59.2歲，而無TERT啟動子突變患者的平均年齡為44.9歲［23-24］。說明TERT啟動子突變更易出現(xiàn)在年齡較大的老年群體。此外，這一突變主要見于晚期、LNM、ETE 及腫瘤較大的老年患者［17，24］。因該突變主要是PTC發(fā)育過程中的晚期遺傳事件，故與PTCgt;1 cm相比，PTMC中TERT啟動子突變的發(fā)生率較低。一項多中心研究發(fā)現(xiàn)，僅4.7%的PTMC病例存在TERT啟動子突變，但該突變與頸部LNM無關(guān)［24］。

前面描述的基因突變，除BRAF V600E基因突變外，在其他單基因突變的PTMC老年患者群體中，均因該突變的發(fā)生率較低，而與LNM等侵襲性臨床特征的相關(guān)性不顯著。當這些基因突變共存時，或許展現(xiàn)了侵襲性發(fā)展中的強大協(xié)同作用。BRAF V600E與TERT啟動子突變共存在老年群體更為常見，與幾乎所有高危特征相關(guān)，包括LNM、較晚分期，復發(fā)率也最高［25］。伴隨BRAF V600E突變的PTMC患者約3.43%存在TERT 啟動子突變，并且與LNM呈正相關(guān)［24］。BRAF V600E突變與RET重排共存也均比單一基因突變的LNM發(fā)生率更高，兩種突變共存的情況下尤其具有侵襲性［23］。不同的基因突變即使具有不同的臨床特征，但當多基因突變共存時，似乎都傾向于以更具侵襲性的方式表現(xiàn)為甲狀腺外軟組織浸潤或LNM［26］。

2老年P(guān)TMC相關(guān)治療策略

目前，老年P(guān)TMC的治療方案主要包括開放手術(shù)、主動監(jiān)測以及超聲下射頻消融術(shù)，后兩者不適用臨床淋巴結(jié)陽性的老年P(guān)TMC患者。對于臨床淋巴結(jié)陰性（cN0期）患者具體開展哪種治療方式，不僅要對淋巴結(jié)狀態(tài)進行確切評估，還要結(jié)合相關(guān)風險因素，評估LNM風險性的高低。

美國甲狀腺協(xié)會指南（2015 年版）對cN0期的低風險PTMC患者主張腺葉切除術(shù)，但不推薦預防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃（Preventive central lymph node dissection，p-CLND）［2］。在中國，鑒于亞洲PTMC患者的LNM發(fā)病率較高，并且術(shù)前超聲檢查在中央?yún)^(qū)（尤其是Ⅶ區(qū)）方面的局限性，如頸部中央?yún)^(qū)解剖結(jié)構(gòu)復雜性、與炎性淋巴結(jié)難以區(qū)分、超聲探頭不能很好地貼合頸部皮膚、肥胖患者頸部較短較粗，不易探及全中央?yún)^(qū)范圍等，根治性甲狀腺切除術(shù)及p-CLND仍然是PTMC的主要治療手段［27］。2016年版《中國甲狀腺微小乳頭狀癌診療專家共識和指南》也表明p-CLND在技術(shù)支持下是可行的［28］。

日本內(nèi)分泌外科學會認為沒有LNM證據(jù)的低風險PTMC患者，進展率較低，主動監(jiān)測是一種安全的管理策略，能夠以低成本保持生活質(zhì)量［29］。

微創(chuàng)射頻消融技術(shù)也可應用于PTMC的治療。韓國于2017年發(fā)布的《射頻消融術(shù)指南》建議，將熱消融作為拒絕或無法接受手術(shù)高風險的原發(fā)性甲狀腺癌患者的替代方法［30］。

3小結(jié)

老年P(guān)TMC患者的治療策略比成人的治療策略復雜得多，這可能是由于與年齡相關(guān)的生理變化，有限的社會支持和合并癥較多。而準確評估LNM的風險，是做出治療決策和影響患者預后的關(guān)鍵一步。對于cN0期老年P(guān)TMC患者，若存在LNM高風險因素，應仔細評估淋巴結(jié)狀態(tài)，或進一步行CT檢查、淋巴結(jié)穿刺活檢及基因診斷等，在全身狀況良好的前提下，應考慮積極治療，包括甲狀腺全切除術(shù)、適當?shù)牧馨徒Y(jié)清掃；而對于LNM低風險的老年患者根據(jù)實際情況采取主動監(jiān)測或射頻消融術(shù)，最大限度地減少因過度治療而造成老年患者的潛在危險。

參考文獻

［1］Health Commission of The People's Republic of China N.National guidelines for diagnosis and treatment of thyroid cancer 2022 in China（English version）［J］.Chin J Cancer Res，2022，34（3）：131-150.

［2］Haugen BR，Alexander EK，Bible KC，et al.2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer：the American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer［J］.Thyroid，2016，26（1）：1-133.

［3］Shafique K，LiVolsi VA，Montone K，et al.Papillary thyroid microcarcinoma：reclassification to non-invasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features（NIFTP）：a retrospective clinicopathologic study［J］.Endocr Pathol，2018，29（4）：339-345.

［4］Carvalho AY，Kohler HF，Gomes CC，et al.Predictive factors of recurrence of papillary thyroid microcarcinomas：analysis of 2，538 patients［J］.Int Arch Otorhinolaryngol，2021，25（4）：e585-e593.

［5］Kim YS.Patterns and predictive factors of lateral lymph node metastasis in papillary thyroid microcarcinoma［J］.Otolaryngol Head Neck Surg，2012，147（1）：15-19.

［6］Tang J，Liu HB，Yu L，et al.Clinical-pathological characteristics and prognostic factors for papillary thyroid microcarcinoma in the elderly［J］.J Cancer，2018，9（2）：256-262.

［7］Zhang L，Yang J，Sun Q，et al.Risk factors for lymph node metastasis in papillary thyroid microcarcinoma：older patients with fewer lymph node metastases［J］.Eur J Surg Oncol，2016，42（10）：1478-1482.

［8］Sun J，Jiang Q，Wang X，et al.Nomogram for preoperative estimation of cervical lymph node metastasis risk in papillary thyroid microcarcinoma［J］.Front Endocrinol（Lausanne），2021，12：613974.

［9］Wang D，Zhu J，Deng C，et al.Preoperative and pathological predictive factors of central lymph node metastasis in papillary thyroid microcarcinoma［J］.Auris Nasus Larynx，2022，49（4）：690-696.

［10］Xue S，Han Z，Lu Q，et al.Clinical and ultrasonic risk factors for lateral lymph node metastasis in papillary thyroid microcarcinoma：a systematicreview and meta-analysis［J］.Front Oncol，2020，10：436.

［11］Hsieh SH，Chen ST，Hsueh C，et al.Gender-specific variation in the prognosis of papillary thyroid cancer TNM stages Ⅱ to Ⅳ［J］.Int J Endocrinol，2012，2012：379097.

［12］Luo Y，Zhao Y，Chen K，et al.Clinical analysis of cervical lymph node metastasis risk factors in patients with papillary thyroid microcarcinoma［J］.J Endocrinol Invest，2019，42（2）：227-236.

［13］Ruiz Pardo J，Ríos Zambudio A，Rodríguez González JM，et al.Papillary thyroid microcarcinoma with minimal extrathyroidal extension.Is its course so indolent that it requires a less aggressive treatment？［J］.Rev Clin Esp，2021，221（3）：131-138.

［14］解琪，辛運超，李棟，等.老年甲狀腺乳頭狀癌患者中央?yún)^(qū)及頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素分析［J］.老年醫(yī)學與保健，2022，28（2）：343-348.

Xie Q，Xin YC，Li D，et al.Influencing factors of lymph node metastasis in central and lateral cervical regions in elderly patients with papillary thyroid carcinoma［J］.Geriatr Health Care，2022，28（2）：343-348.

［15］Song JY，Sun SR，Dong F，et al.Predictive value of BRAF（V600E） mutation for lymph node metastasis in papillary thyroid cancer：a Meta-analysis［J］.Curr Med Sci，2018，38（5）：785-797.

［16］Lai YQ，Gu YH，Yu M，et al.Younger than 55 years old and BRAF V600E mutation are risk factors for lymph node metastasis in papillary thyroid carcinomas≤1.0 cm but not ingt;1.0 cm［J］.Int J Gen Med，2023，16：1403-1414.

［17］Ren H，Shen Y，Hu D，et al.Co-existence of BRAF（V600E） and TERT promoter mutations in papillary thyroid carcinoma is associated with tumor aggressiveness，but not with lymph node metastasis［J］.Cancer Manag Res，2018，10：1005-1013.

［18］Sung MW，Park B，An SY，et al.Increasing thyroid cancer rate and the extent of thyroid surgery in Korea［J］.PLoS One，2014，9（12）：e113464.

［19］Howell GM，Carty SE，Armstrong MJ，et al.Both BRAF V600E mutation and older age（≥ 65 years） are associated with recurrent papillary thyroid cancer［J］.Ann Surg Oncol，2011，18（13）：3566-3571.

［20］Samà MT，Grosso E，Mele C，et al.Molecular characterization and clinical correlation of papillary thyroid microcarcinoma［J］.Endocrine，2021，71（1）：149-157.

［21］Ullmann TM，Thiesmeyer JW，Lee YJ，et al.RET fusion-positive papillary thyroid cancers are associated with a more aggressive phenotype［J］.Ann Surg Oncol，2022.doi：10.1245/s10434-022-11418-2.

［22］Corvi R，Martinez-Alfaro M，Harach HR，et al.Frequent RET rearrangements in thyroid papillary microcarcinoma detected by interphase fluorescence in situ hybridization［J］.Lab Invest，2001，81（12）：1639-1645.

［23］Zhao L，Wang L，Jia X，et al.The Coexistence of genetic mutations in thyroid carcinoma predicts histopathological factors associated with a poor prognosis：a systematic review and network Meta-analysis［J］.Front Oncol，2020，10：540238.

［24］de Biase D，Gandolfi G，Ragazzi M，et al.TERT promoter mutations in papillary thyroid microcarcinomas［J］.Thyroid，2015，25（9）：1013-1019.

［25］Sun J，Zhang J，Lu J，et al.BRAF V600E and TERT promoter mutations in papillary thyroid carcinoma in Chinese patients［J］.PLoS One，2016，11（4）：e0153319.

［26］Insilla AC，Proietti A，Borrelli N，et al.TERT promoter mutations and their correlation with BRAF and RAS mutations in a consecutive cohort of 145 thyroid cancer cases［J］.Oncol Lett，2018，15（3）：2763-2770.

［27］Ahn D，Lee GJ，Sohn JH.Recurrence following hemithyroidectomy in patients with low-and intermediate-risk papillary thyroid carcinoma［J］.Br J Surg，2020，107（6）：687-694.

［28］Gao M，Ge M，Ji Q，et al.2016 Chinese expert consensus and guidelines for the diagnosis and treatment of papillary thyroid microcarcinoma［J］.Cancer Biol Med，2017，14（3）：203-211.

［29］Sugitani I，Ito Y，Takeuchi D，et al.Indications and strategy for active surveillance of adult low-risk papillary thyroid microcarcinoma：consensus statements from the Japan Association of Endocrine Surgery Task Force on Management for Papillary Thyroid Microcarcinoma［J］.Thyroid，2021，31（2）：183-192.

［30］Kim JH，Baek JH，Lim HK，et al.2017 Thyroid radiofrequency ablation guideline：Korean society of thyroid radiology［J］.Korean J Radiol，2018，19（4）：632-55.

（2023-11-17收稿）