摘 要 目的：了解抗癲癇藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction， ADR）的發(fā)生規(guī)律及特點。方法：提取我院上報至國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的抗癲癇藥ADR報告進行分析。結(jié)果：共收集69例抗癲癇藥ADR，涉及藥品6種，包括丙戊酸鈉、奧卡西平、卡馬西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦及苯妥英鈉。ADR以神經(jīng)系統(tǒng)最為常見，主要表現(xiàn)為頭暈、嗜睡、頭痛等，其次為肝膽、胃腸及代謝系統(tǒng)疾病。結(jié)論：臨床應(yīng)關(guān)注抗癲癇藥ADR，加強用藥監(jiān)測。

關(guān)鍵詞 抗癲癇藥物 藥物不良反應(yīng) 分析

中圖分類號：R971.6 文獻標(biāo)志碼：C 文章編號：1006-1533（2024）09-0086-03

引用本文 周甜甜， 張穎， 王錄. 69例抗癲癇藥物不良反應(yīng)分析[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（9）： 86-88； 103.

基金項目：河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計劃項目（2018020740）

Analysis of 69 cases of adverse drug reactions of antiepileptic drugs

ZHOU Tiantian， ZHANG Ying， WANG Lu

（Department of Pharmacy， the Second People’s Hospital of Zhengzhou， Zhengzhou 450006， China）

ABSTRACT Objective： To understand the regularity and characteristics of adverse drug reaction （ADR） of antiepileptic drugs. Methods： All the ADRs of antiepileptic drugs reported by our hospital to the National ADR Monitoring System were extracted for analysis. Results： Sixty-nine ADRs of antiepileptic drugs were collected， involving 6 kinds of antiepileptic drugs， including sodium valproate， oxamazepine， carbamazepine， lamotrigine， levetiracetam and phenytoin sodium. Their most common manifestations involving in the nervous system were dizziness， drowsiness， headache and so on， followed by hepatobiliary， gastrointestinal and metabolic system diseases. Conclusion： Attention should be paid in clinic to the ADRs of antiepileptic drugs and the monitoring of antiepileptic drugs use should be strengthened.

KEY WORDS antiepileptic drugs； adverse drug reaction； analysis

癲癇是一種以腦神經(jīng)元異常放電引起的反復(fù)癇性發(fā)作的神經(jīng)系統(tǒng)疾病?？拱d癇藥物（antiepileptic drugs， AEDs）治療是目前控制癲癇發(fā)作的主要手段。為了解抗癲癇治療過程中藥物不良反應(yīng)（adverse drug reactions， ADR）發(fā)生情況及發(fā)生特點，探討抗癲癇藥ADR發(fā)生的易感因素，促進臨床合理用藥，本文對鄭州市第二人民醫(yī)院69例由抗癲癇藥引起的ADR進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

登錄國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)，提取鄭州市第二人民醫(yī)院于2018年3月15日—2023年3月15日上報至國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的抗癲癇藥物 ADR報告。將獲取的數(shù)據(jù)導(dǎo)入Excel中，根據(jù)患者的年齡、性別、涉及抗癲癇藥物種類、給藥途徑、累及器官系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸等歸類分析。其中ADR所涉及的器官系統(tǒng)分類及ADR名稱等參照《中華人民共和國藥典臨床用藥須知·化學(xué)藥和生物制品卷（2015年版）》和WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集[1-2]。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共提取到69例抗癲癇藥物相關(guān)ADR報告，其中男35例，女34例，年齡8～87歲，平均年齡（24.5±9.19）歲，涉及抗癲癇藥6種，除丙戊酸鈉有1例鼻飼給藥、3例靜脈給藥外，其余均口服給藥（表1）。

2.2 ADR涉及器官系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

1個報告可能涉及多個臨床表現(xiàn)，故合計有86種臨床表現(xiàn)，主要為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害（表2）。

2.3 不同藥物ADR表現(xiàn)

不同抗癲癇藥物的ADR表現(xiàn)各不同，丙戊酸鈉主要為肝功能異常，奧卡西平主要為嗜睡（表3）。此外，存在聯(lián)合用藥情況，有1例患者卡馬西平與丙戊酸鈉聯(lián)用、1例患者奧卡西平與丙戊酸鈉聯(lián)用、2例患者拉莫三嗪與丙戊酸鈉聯(lián)用。聯(lián)用的藥品報表中均單獨上報，因此每種藥品單獨計算。

2.4 ADR轉(zhuǎn)歸及關(guān)聯(lián)性評價

69例ADR報告中痊愈6例（8.70%），好轉(zhuǎn)26例（37.68%），未好轉(zhuǎn)28例（40.58%），不詳9例（13.04%）。根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的 ADR 關(guān)聯(lián)性評價判斷標(biāo)準(zhǔn)進行評價，分為6個等級：肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價和無法評價[3]。69份報告關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果為：很可能30例，可能35例，肯定4例。

3 討論

3.1 ADR與患者

癲癇的病因復(fù)雜，多由發(fā)育障礙、各種誘因及其他外部因素影響共同作用。本研究69例抗癲癇藥物ADR報告中男女比例基本相等，從整體看性別與抗癲癇藥ADR關(guān)系不大。但研究中拉莫三嗪11例ADR中男性2例，女性9例，男性ADR發(fā)生率低于女性患者，與何心等[4]對77例拉莫三嗪ADR分析結(jié)果一致。也有研究報道，在使用拉莫三嗪的患者中，女性的皮疹發(fā)生率高于男性且具有顯著性差異[5]。本研究中拉莫三嗪致皮疹僅1例，因此拉莫三嗪導(dǎo)致其他類型ADR是否與性別有關(guān)有待進一步研究。本研究年齡以60歲以內(nèi)居多，平均年齡（24.5±9.19）歲?？傮w而言年齡與ADR的發(fā)生率相關(guān)性不顯著，但年輕患者居多，這與用藥人群有關(guān)。有研究顯示年齡<18歲的癲癇患者，多由皮質(zhì)發(fā)育問題、內(nèi)側(cè)顳葉硬化等引起；年齡18～60歲的患者，多由中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染或腦外傷引起；>60歲的老年患者，多為腦卒中后遺癥或認(rèn)知障礙等神經(jīng)退行性病變引起[6]。對于腦卒中患者而言，孤立發(fā)作1次或急性期癇性發(fā)作控制后，不建議長期使用抗癲癇藥物[7]，因此該類患者抗癲癇藥使用相對較少，而年輕患者一方面因為自身發(fā)育，另一方面中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染所致，是抗癲癇藥使用的主要人群，因此ADR發(fā)生率也相對增加。本研究涉及6種抗癲癇藥物，丙戊酸鈉、卡馬西平、苯妥英鈉為傳統(tǒng)抗癲癇藥物，丙戊酸鈉對各種癲癇發(fā)作類型均有效，因此臨床常用，而苯妥英鈉和卡馬西平因為ADR較多不作為首選，拉莫三嗪、奧卡西平及左乙拉西坦為新型抗癲癇藥物，這類藥物安全性高，抗癲癇效果好，臨床應(yīng)用廣泛。本研究中除丙戊酸鈉有1例鼻飼、2例靜脈給藥外，其余均為口服。有3例嚴(yán)重ADR，2例為丙戊酸鈉，1例為奧卡西平所致，均表現(xiàn)為皮疹，導(dǎo)致患者住院。因此要重點關(guān)注該類ADR。

3.2 ADR與聯(lián)合用藥

本研究ADR報表中涉及聯(lián)合用藥的種類有卡馬西平與丙戊酸鈉1例、奧卡西平與丙戊酸鈉1例、拉莫三嗪與丙戊酸鈉聯(lián)用2例。對老年患者來說，可能存在與慢病藥物、鎮(zhèn)靜催眠藥物等合用情況，但報表中未能體現(xiàn)，因此這里不做討論。丙戊酸鈉說明書中提示已有聯(lián)合使用丙戊酸鈉與卡馬西平的臨床毒性報告，因為丙戊酸鈉可能引起卡馬西平的毒性反應(yīng)。同時卡馬西平作為酶誘導(dǎo)劑可降低丙戊酸鈉的血藥濃度。文獻資料表明，丙戊酸鈉可抑制尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UDPglucuronosyltransferase， UGT）的代謝，從而使其清除率下降，延長消除半衰期近2倍，這種相互作用可能會導(dǎo)致拉莫三嗪毒性增加，尤其是嚴(yán)重的皮疹[8]。奧卡西平說明書顯示丙戊酸鈉400～2 800 mg/d與奧卡西平600～1 800 mg合用時，奧卡西平代謝物血藥濃度平均降低18%（13%～40%）。因此該類ADR的發(fā)生可能與聯(lián)合用藥相關(guān)，聯(lián)合治療時應(yīng)進行監(jiān)測，并適時調(diào)整劑量。

3.3 ADR臨床表現(xiàn)

3.3.1 抗癲癇藥相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)ADR

抗癲癇藥主要機制為對各種組織的可興奮膜，如神經(jīng)元和心肌細(xì)胞膜等有穩(wěn)定作用，可阻滯鈉通道，減少鈉離子內(nèi)流，對高頻異常放電的神經(jīng)元有阻滯作用，其機制復(fù)雜，在治療作用的同時也產(chǎn)生相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)ADR，如頭痛、頭暈、共濟失調(diào)、記憶障礙等。本研究涉及的ADR中有40例表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)ADR，主要表現(xiàn)為頭暈、嗜睡、頭痛、記憶受損、頭懵頭脹及煩躁等。丙戊酸鈉、奧卡西平、卡馬西平及拉莫三嗪均有類似ADR出現(xiàn)。奧卡西平ADR占多數(shù)，主要表現(xiàn)在嗜睡、頭暈、記憶受損及頭痛等，通過與說明書比對，說明書中描述該藥最常見的ADR包括嗜睡、頭痛、頭暈、疲勞，超過10%的患者會出現(xiàn)上述反應(yīng)。研究的結(jié)果基本與說明書一致，但仍有一些說明書未提及的ADR如頭懵頭脹、手蛻皮及口吃，臨床應(yīng)用時應(yīng)予以關(guān)注。

3.3.2 抗癲癇藥相關(guān)低鈉血癥

低鈉血癥為抗癲癇藥常見ADR之一，發(fā)生率約為1%～10%。除奧卡西平外，丙戊酸鈉也出現(xiàn)1例低鈉血癥。研究發(fā)現(xiàn)，抗癲癇藥導(dǎo)致的低鈉血癥與抗利尿激素不適當(dāng)分泌增加有關(guān)[9]。Lin等[10]研究發(fā)現(xiàn)奧卡西平劑量與聯(lián)用抗癲癇藥數(shù)量是低鈉血癥的危險因素，且劑量與血鈉水平成反比。臨床出現(xiàn)低鈉血癥時應(yīng)關(guān)注藥品劑量及聯(lián)合用藥，及時補鈉，必要時換用其他對血鈉影響低的藥物如唑尼沙胺或托吡酯。也有報道聯(lián)用抗抑郁藥、抗精神病藥可增加低鈉血癥的發(fā)生[11]，臨床使用時應(yīng)關(guān)注聯(lián)合用藥，警惕該類ADR。

3.3.3 抗癲癇藥相關(guān)皮疹

皮疹是奧卡西平、卡馬西平及拉莫三嗪常見的ADR，可表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹、瘙癢等，一般發(fā)生在開始治療的前8周，大多數(shù)皮疹輕微，且有一定的自限性，初始劑量過大時皮疹發(fā)生率較高，個別患者表現(xiàn)嚴(yán)重，甚至發(fā)生Stevens-Johnson綜合征和休克死亡，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重過敏，應(yīng)立即停藥[12-13]。有研究報道拉莫三嗪與丙戊酸鈉合用時皮疹發(fā)生率最高（22.8%）[14]。本研究皮疹涉及的藥品有丙戊酸鈉、奧卡西平和拉莫三嗪。

3.3.4 其他ADR

肝功能異常也是應(yīng)關(guān)注的ADR，尤其是丙戊酸鈉，本研究中丙戊酸鈉有6例出現(xiàn)肝膽指標(biāo)異常，對于有肝功能基礎(chǔ)疾病的患者應(yīng)避免選擇該類藥物。此外在使用抗癲癇藥物時也應(yīng)警惕消化道不適、顫抖、復(fù)視等ADR。

3.4 ADR轉(zhuǎn)歸及關(guān)聯(lián)性評價

本研究中ADR結(jié)局未好轉(zhuǎn)的占多數(shù)（40.58%），這主要因為報告時間有限，未追蹤隨訪，另一方面ADR癥狀輕微，對患者生活未產(chǎn)生明顯影響，評估風(fēng)險獲益后繼續(xù)服藥，因此未采取處理措施。另外報告中肯定報告只有4例，其余均為可能或很可能，存在聯(lián)合用藥等情況，且未停藥或再次使用，因此對相關(guān)性的判定缺少足夠條件。

綜上所述，本研究通過抗癲癇藥ADR分析，了解該類ADR的臨床表現(xiàn)及特點，可為臨床加強ADR監(jiān)測和合理用藥提供參考。

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