摘" 要：糖尿病心肌病是2型糖尿病致死的重要原因之一，其發(fā)生發(fā)展與2型糖尿病引起的機(jī)體糖脂代謝紊亂與胰島素抵抗密切相關(guān)。運(yùn)動是防治2型糖尿病重要的非藥物干預(yù)手段，其誘導(dǎo)的機(jī)體內(nèi)源性保護(hù)效應(yīng)是促進(jìn)心血管健康的重要機(jī)制。本文通過文獻(xiàn)研究，對早期2型糖尿病誘導(dǎo)心肌組織重塑的機(jī)制進(jìn)行總結(jié)，并對運(yùn)動減輕糖尿病心肌并發(fā)癥的保護(hù)效應(yīng)與分子機(jī)制進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：糖尿病心肌??；運(yùn)動；2型糖尿病；心肌重塑；分子機(jī)制

Protective Effects and Molecular Mechanisms of Exercise on Reducing Myocardial Complications Induced by type 2 Diabetes Mellitus

Abstract： Diabetic cardiomyopathy is one of the important causes of death in type 2 diabetes mellitus， which was closely related to the glycolipid metabolism disorder and insulin resistance. Exercise is an important non-drug treatment for the prevention and treatment of type 2 diabetes. The mechanism under exercise-induced cardiovascular protection is probably related to the endogenous protective effect. The researches on mechanisms of early myocardial remodeling induced by type 2 diabetes were summed up in this article. Meanwhile， we summarized the protective effects and molecular mechanisms of exercise-induced cardioprotection of diabetic cardiomyopathy.

Key words： Diabetic cardiomyopathy; Type 2 diabetes mellitus; Exercise; Cardiac remodeling

中圖分類號：G80-051""""""""""""""""" 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種以糖代謝紊亂為主的慢性疾病，其發(fā)病率逐年增加，已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)影響健康的主要問題，心血管并發(fā)癥是T2DM致死的主要原因之一[1]。早在1972年美國學(xué)者Rubler就發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者在無冠狀動脈疾病的情況下，也會誘發(fā)心臟疾病[2]，并首次提出糖尿病心肌?。╠iabetic cardiomyopathy，DCM）的概念。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病是引起心臟疾病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，患者在沒有冠心病、高血壓、瓣膜病、先天性心臟病或其他心血管疾病情況下，發(fā)生嚴(yán)重的心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)損傷和功能障礙，并最后因心衰發(fā)生死亡。DCM的病程較長，具有較為明顯的階段臨床特征。在DCM早期，心功能變化以輕度左心室舒張功能障礙為主，并且心臟無大體結(jié)構(gòu)改變；而在中晚期，持續(xù)的高血糖與胰島素抵抗可引起左心室壁肥厚，心肌肥大、纖維化和凋亡等變化，并造成大血管病變，引起嚴(yán)重的心功能障礙，最終導(dǎo)致心力衰竭[3-5]。因此，研究DCM早期心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)的變化規(guī)律，并據(jù)此制定干預(yù)方案，是預(yù)防T2DM心血管并發(fā)癥發(fā)生與發(fā)展的重要策略。

T2DM心血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，是多種因素作用的結(jié)果。一方面，高糖、高脂誘導(dǎo)心臟和血管發(fā)生炎癥反應(yīng)與脂質(zhì)沉積[6]，是改變心血管形態(tài)結(jié)構(gòu)的重要因素；另一方面，高胰島素血癥誘導(dǎo)心臟胰島素信號通路異常[7]，引起的代謝與功能障礙也不容小覷。因此，控糖降脂，增強(qiáng)胰島素敏感性，是制定干預(yù)DCM治療手段的重要思路。近年，隨著體醫(yī)融合不斷深入，糖尿病的運(yùn)動干預(yù)已然成為運(yùn)動醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。運(yùn)動是非藥物治療T2DM的首選方案，科學(xué)合理的運(yùn)動可以改善心臟功能，并對心血管疾病和缺血性損傷發(fā)揮保護(hù)作用，還可以通過誘導(dǎo)心臟細(xì)胞生長引起生理性心臟肥大，并改善心臟代謝和功能[8，9]。此外，經(jīng)常運(yùn)動可抑制心肌細(xì)胞凋亡和心肌纖維化，可以改善由T2DM相關(guān)的高血糖引起的血流動力學(xué)障礙[10-12]，對T2DM心血管并發(fā)癥有潛在的防治作用。因此，本文就運(yùn)動誘導(dǎo)減輕2型糖尿病誘導(dǎo)心肌并發(fā)癥的心肌保護(hù)效應(yīng)與機(jī)制進(jìn)行綜述。

1" DCM病程發(fā)展的臨床癥狀與潛在機(jī)制

DCM是一種獨(dú)立于高血壓、冠狀動脈疾病和其他心臟疾病的糖尿病心血管并發(fā)癥，其病程的惡化與高血糖引起機(jī)體內(nèi)環(huán)境的密切變化有關(guān)。心肌胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂是DCM的早期特征。期間，高血糖誘導(dǎo)的心肌胰島素信號通路異常，引起肌漿/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶（sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase，SERCA）活性下調(diào)，促進(jìn)Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡，導(dǎo)致心肌舒張功能受損[13]。同時(shí)，高血糖也能引起心臟植物神經(jīng)功能紊亂，心肌β腎上腺素信號通路異常，正性肌力下調(diào)，造成心力儲備的下降[14]。因此，早期DCM患者的臨床癥狀以心臟舒張功能降低和運(yùn)動能力下降為主，而心臟的形態(tài)結(jié)構(gòu)并無明顯變化。隨著病程的發(fā)展，長時(shí)間的糖脂代謝紊亂誘發(fā)心肌細(xì)胞增加對脂肪酸的攝取，引起脂毒性，后者刺激ROS生成并導(dǎo)致線粒體功能損傷[15]。并且心肌細(xì)胞內(nèi)持續(xù)的高糖作用可導(dǎo)致SERCA蛋白經(jīng)糖基化修飾后功能降低，Ca2+失調(diào)加重，引起心肌興奮-收縮偶聯(lián)障礙[16]，心臟收縮與舒張功能進(jìn)一步受損。而細(xì)胞間質(zhì)與外周循環(huán)亦可在高糖環(huán)境下引起晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end products， AGEs）的積累，與其受體（receptor of advanced glycation end products， RAGE）結(jié)合后，可造成心肌間質(zhì)纖維化[17]，亦可上調(diào)促炎細(xì)胞因子，加重氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，損傷內(nèi)皮細(xì)胞并導(dǎo)致微血管功能障礙[18]。心臟微循環(huán)也同樣受累，導(dǎo)致心肌出現(xiàn)不同程度的缺血缺氧，進(jìn)而加重心肌損傷[19]。此時(shí)，DCM患者的臨床表現(xiàn)為心肌缺血和心肌間質(zhì)纖維化，但未發(fā)現(xiàn)心肌組織因大量凋亡而導(dǎo)致纖維化的現(xiàn)象[20]。DCM后期，長期的心肌缺血、心功能障礙與細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激、線粒體功能損傷等多種因素加劇了心肌細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致了更為嚴(yán)重的替代性纖維化的發(fā)生[21]，心室壁變厚并硬化，這是DCM發(fā)展到最后心律失常和心力衰竭的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

DCM早期無明顯的臨床癥狀，易導(dǎo)致漏診或誤診，一旦出現(xiàn)了心臟功能障礙、心肌缺血與心肌重構(gòu)的現(xiàn)象，心血管功能的衰退便坐上了“快車”，最終導(dǎo)致心力衰竭，而此時(shí)患者的病情已經(jīng)無法逆轉(zhuǎn)。因此，對早期DCM進(jìn)行及時(shí)有效干預(yù)，對治療或延緩病程的發(fā)展十分有益。

2" DCM早期心肌形態(tài)與功能變化

臨床研究表明，在DCM早期，心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)并未發(fā)生明顯變化[22]。動物研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)，對18周齡的db/db小鼠進(jìn)行超聲心動圖和磁共振成像檢測均未發(fā)現(xiàn)心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能的異常[23]。我們前期的研究也發(fā)現(xiàn)，16周齡的db/db小鼠心室壁的厚度與對照組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，心臟的大小和質(zhì)量也均無明顯變化，進(jìn)一步驗(yàn)證了DCM早期心臟大體結(jié)構(gòu)并未發(fā)生顯著改變。這可能是因?yàn)樵缙诘男募∫葝u素抵抗和糖脂代謝紊亂誘導(dǎo)心肌細(xì)胞或亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)形態(tài)與功能的“量變”，還遠(yuǎn)未達(dá)到引起心臟大體結(jié)構(gòu)“質(zhì)變”的程度。值得注意的是，糖尿病造成糖脂代謝的異常，促進(jìn)了心周脂肪的沉積。研究發(fā)現(xiàn)，心周脂肪與心肌共享微循環(huán)，其沉積可引起大量的促炎因子經(jīng)旁分泌的方式作用于冠狀動脈，促進(jìn)斑塊的形成[24]。因此，db/db小鼠心周脂肪的沉積可能也是造成糖尿病心臟并發(fā)癥的重要危險(xiǎn)因素。是潛在的研究與治療靶點(diǎn)。

心功能變化在DCM早期也不明顯，在對早期T2DM患者進(jìn)行心臟超聲心動圖的研究表明，在DCM早期，心功能變化以左心室舒張功能輕度障礙為主，甚至無明顯的改變[25]。然而，大量T2DM患者在出現(xiàn)明顯的心功能變化之前表現(xiàn)出運(yùn)動耐受性下降[26]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動不耐受患者對多巴酚丁胺刺激的肌力反應(yīng)減弱，且心肌中β1-腎上腺素受體的下調(diào)，表明在T2DM早期，心臟β-腎上腺素能系統(tǒng)可能率先受到影響，使得機(jī)體對腎上腺素能刺激的變力反應(yīng)減弱[23]。事實(shí)上，我們用db/db小鼠造T2DM模型，在進(jìn)行運(yùn)動干預(yù)時(shí)也發(fā)現(xiàn)，小鼠表現(xiàn)出較為明顯倦怠，運(yùn)動前后的心率與收縮壓明顯低于對照組，并且難以進(jìn)行較高強(qiáng)度的運(yùn)動。以上研究均表明，T2DM在誘導(dǎo)心臟機(jī)械性能明顯下降之前，可先導(dǎo)致機(jī)體心力儲備下降，使患者運(yùn)動耐受性下降。出于以上因素，在對T2DM患者制定運(yùn)動處方時(shí)，應(yīng)先進(jìn)行低強(qiáng)度，低運(yùn)動量的有氧或抗阻運(yùn)動，也可進(jìn)行中高強(qiáng)度的間歇運(yùn)動，而不推薦長時(shí)間高強(qiáng)度的運(yùn)動。

在DCM早期，心臟的大體結(jié)構(gòu)或功能未發(fā)生明顯的“質(zhì)變”，但心肌組織或亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)卻無時(shí)不刻在經(jīng)歷著“量變”。研究顯示，db/db小鼠在8周齡時(shí)即出現(xiàn)心肌I型膠原mRNA表達(dá)上調(diào)的現(xiàn)象；在24周齡時(shí)，心肌細(xì)胞顯著增大，心肌間質(zhì)膠原沉積增加，出現(xiàn)較為明顯的心肌間質(zhì)纖維化[27]。深入的機(jī)制研究表明，糖尿病小鼠已經(jīng)出現(xiàn)心肌間質(zhì)中膠原纖維沉積的情況，可能與心肌組織轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor， TGF-β1）表達(dá)上調(diào)有關(guān)。TGF-β1是誘導(dǎo)組織纖維化的重要因子，可通過激活心肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，促進(jìn)間質(zhì)中I、III型膠原蛋白的沉積，打破心肌細(xì)胞外基質(zhì)膠原合成與降解的動態(tài)平衡狀態(tài)，引起間質(zhì)纖維化。雖然結(jié)合已有的結(jié)果來看，早期的心肌纖維化似乎對心臟大體結(jié)構(gòu)與功能并無明顯影響，但心肌纖維化的形成會加速DCM的發(fā)展，是DCM后期心臟心力衰竭和心率失常的重要致病因素[28]。另外，我們前期的研究發(fā)現(xiàn)，db/db小鼠在16周齡時(shí)表現(xiàn)出心肌肥大的現(xiàn)象，綜合心臟超聲、血糖與胰島素耐量的結(jié)果，推斷糖尿病早期出現(xiàn)的心肌肥大與機(jī)體糖脂代謝失常更相關(guān)，而不依賴于高血壓或心臟瓣膜病變等致病因素。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，即便對血糖和體重進(jìn)行有效控制，依然有一半以上的DCM患者最終會出現(xiàn)心肌肥大的癥狀。因此，DCM中心肌肥大的病理學(xué)過程較為復(fù)雜，這意味著在左室肥厚的發(fā)展中還有其他潛在機(jī)制的作用。研究表明，在DCM早期，高糖與高胰島素誘導(dǎo)的心肌胰島素抵抗、氧化應(yīng)激和炎癥等，可能在心肌細(xì)胞肥大的發(fā)生發(fā)展中起到了至關(guān)重要的作用[29]。綜上所述，在糖尿病早期的病程中，心臟的形態(tài)學(xué)變化以心肌間質(zhì)纖維化和肥大為主，并伴有心周脂肪的沉積，而心臟的大體結(jié)構(gòu)并未發(fā)生明顯改變。

3" 運(yùn)動對早期DCM的心肌保護(hù)作用與機(jī)制

3.1" 運(yùn)動對早期T2DM血糖與胰島素抵抗的影響

研究表明，超過80%的T2DM患者患有代謝綜合征，而機(jī)體糖脂代謝異常與胰島素抵抗是糖尿病早期心肌并發(fā)癥最主要的致病因素，因此對機(jī)體胰島素耐量與血糖濃度的監(jiān)測與控制是防治DCM的重要指標(biāo)?？茖W(xué)合理的運(yùn)動被認(rèn)為是非藥物干預(yù)T2DM的首選方式。臨床研究表明，適度的有氧運(yùn)動能夠有效降低T2DM引起的高血糖與胰島素抵抗[30]。用高脂飲食或腹腔注射鏈脲佐菌素（streptozotocin， STZ）構(gòu)造T2DM的動物模型也都有力地佐證了運(yùn)動干預(yù)改善T2DM血糖的功效[31，32]。運(yùn)動降低血糖的作用主要體現(xiàn)在機(jī)體對葡萄糖的調(diào)控與利用。一方面，運(yùn)動改善肝臟糖脂代謝的狀況，通過抑制糖異生，降低血糖濃度[33]；另一方面，運(yùn)動可以提高機(jī)體對胰島素的敏感性，通過增強(qiáng)骨骼肌、心臟等細(xì)胞對血糖的攝取與利用，達(dá)到控制血糖的效果[34]。然而令人詫異的是，在多數(shù)db/db小鼠模型中，無論是單純運(yùn)動還是藥物的干預(yù)，其降糖效果較為有限。在Gutkowska、Laher、Lu[37]等多名學(xué)者的報(bào)道中，有氧運(yùn)動未能顯著降低db/db小鼠的血糖水平，提示運(yùn)動改善DCM的效果似乎與db/db小鼠高血糖狀態(tài)的改善沒有直接關(guān)系，也可能存在其他的心臟保護(hù)機(jī)制[35-37]。不過，我們認(rèn)為db/db小鼠在瘦素受體基因突變的情況下，表現(xiàn)出過量攝食行為，極有可能削弱了運(yùn)動或藥物的降血糖作用。并且，臨床也大多采用運(yùn)動聯(lián)合飲食控制的方法作為T2DM患者的非藥物干預(yù)方式，具有顯著降低高血糖的效果。此外，動物實(shí)驗(yàn)同樣證實(shí)有氧運(yùn)動結(jié)合飲食控制能夠顯著降低T2DM大鼠的血糖，且降糖效果具有疊加效應(yīng)[38，39]。因此，在針對糖尿病運(yùn)動處方的制定中，為了增加運(yùn)動降血糖的療效，飲食控制是必不可少的環(huán)節(jié)。

運(yùn)動干預(yù)對DCM的保護(hù)效應(yīng)不具備血糖依賴性，但可能與降低胰島素抵抗，提高心肌胰島素敏感性存在較大的聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)，長期的有氧運(yùn)動雖不能有效降低db/db小鼠高血糖的癥狀，但可通過改善機(jī)體胰島素抵抗，發(fā)揮心肌保護(hù)效應(yīng)[40]。我們前期研究也表明，單純的有氧運(yùn)動能顯著降低db/db小鼠體重，并且在降低機(jī)體脂肪沉積的同時(shí)，有效提高瘦體重的質(zhì)量[37]。提示，有氧運(yùn)動可有效增加糖尿病小鼠的肌肉質(zhì)量，改善糖尿病誘導(dǎo)的骨骼肌萎縮，增強(qiáng)機(jī)體對葡萄糖的利用，繼而對改善血糖濃度和增強(qiáng)胰島素敏感性具有一定作用。進(jìn)一步的研究表明，運(yùn)動訓(xùn)練還能通過上調(diào)骨骼肌和心肌葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)提高胰島素在刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)方面的有效性，而這一效應(yīng)很大程度上具有胰島素依賴性[41，42]。此外，運(yùn)動亦可改善心臟微血管對胰島素及其通路的反應(yīng)，維持內(nèi)皮舒血管因子一氧化氮（nitric oxide， NO）與縮血管因子內(nèi)皮素-1（endothelin， ET）之間的平衡，增強(qiáng)血管功能，促進(jìn)心臟血液循環(huán)，改善糖尿病誘發(fā)的心肌缺血[43]。綜上所述，運(yùn)動通過增強(qiáng)機(jī)體各組織器官對胰島素的敏感性，改善胰島素信號通路障礙，調(diào)節(jié)心血管機(jī)能，誘導(dǎo)減輕DCM的心肌保護(hù)效應(yīng)。

3.2" 運(yùn)動改善早期DCM心肌代謝的作用機(jī)制

研究表明，在T2DM早期，心肌能量代謝異常是導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷與結(jié)構(gòu)改變的重要因素，并最終誘發(fā)DCM的發(fā)生[44]。雖然在靜息狀態(tài)下，脂肪酸是心臟供能的主要物質(zhì)，但葡萄糖供能的占比也可達(dá)20%左右；當(dāng)心臟在應(yīng)對運(yùn)動或應(yīng)激時(shí)，葡萄糖則是最主要的能量來源。在2型糖尿病患者中，由于心肌胰島素通路障礙，引起葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（glucose transporter-4， GLUT-4）的表達(dá)和功能受損，導(dǎo)致葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)顯著減少，心肌對葡萄糖的利用出現(xiàn)障礙[45]。此外，前期的研究發(fā)現(xiàn)，T2DM可使血漿和心肌中游離脂肪酸水平升高[46]，表明糖尿病心臟中葡萄糖氧化率降低，導(dǎo)致使用脂肪酸氧化產(chǎn)物作為能量來源的比例進(jìn)一步升高[46-48]。這一效應(yīng)可誘發(fā)脂肪在心肌細(xì)胞中的堆積。心肌中正常的脂肪積累可能是一種保護(hù)性反應(yīng)，為隨后的氧化提供燃料儲備，而在DCM中，脂質(zhì)儲存和脂質(zhì)氧化之間的慢性失衡可能導(dǎo)致脂毒性，引起心臟功能不全。大量研究表明，適度運(yùn)動可以通過改善心肌胰島素敏感性，激活單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMP?activatedproteinkinase， AMPK）通路，上調(diào)蛋白激酶C等多條信號通路，增加GLUT-4表達(dá)和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)與利用，逆轉(zhuǎn)這些不良效應(yīng)[42]。另一方面，在心肌缺血的模型中發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動通過上調(diào)胞質(zhì)中具有脂肪酸運(yùn)輸功能的心型脂肪酸結(jié)合蛋白（heart-fatty acid binding protein， H-FABP），增強(qiáng)心肌對脂肪酸的利用，逆轉(zhuǎn)心肌缺血所致的脂肪酸代謝障礙[49]。這一結(jié)果提示，運(yùn)動可以改善受損心肌細(xì)胞的脂質(zhì)代謝，可能對T2DM引起的心肌脂毒性存在潛在的保護(hù)作用，相關(guān)的保護(hù)作用及機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

線粒體是維持心肌正常能量代謝的重要細(xì)胞器，其損傷與功能障礙，是引起心肌細(xì)胞能量代謝異常的重要因素，誘發(fā)DCM的重要機(jī)制[50]。研究表明，T2DM可引起心肌線粒體的超微結(jié)構(gòu)改變，包括線粒體密度降低、線粒體腫脹、內(nèi)膜損傷和線粒體基質(zhì)增加[19]。而運(yùn)動可以減少糖尿病患者的這些超微結(jié)構(gòu)變化，并對線粒體功能起到保護(hù)作用[51]。運(yùn)動調(diào)節(jié)線粒體代謝并激活PPARγ共激活因子-1α（PPARγcoactivat1α，PGC-1α）和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A等因子，進(jìn)一步誘導(dǎo)線粒體DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和線粒體生物發(fā)生[52]。此外，運(yùn)動通過調(diào)節(jié)鈣循環(huán)改善心肌細(xì)胞的收縮性，并改善線粒體Ca2+攝取[53]。有意思的是，運(yùn)動減輕T2DM所致心肌線粒體損傷保護(hù)作用的效果可能與運(yùn)動強(qiáng)度呈正相關(guān)的關(guān)系。中等強(qiáng)度的運(yùn)動可以通過回復(fù)線粒體功能，逆轉(zhuǎn)T2DM誘導(dǎo)的收縮功能障礙，而高強(qiáng)度的運(yùn)動甚至能進(jìn)一步增加心肌線粒體的含量。然而出于T2DM患者運(yùn)動耐受性下降的考慮，不推薦長時(shí)間高強(qiáng)度的運(yùn)動作為干預(yù)方式，但是否可以采用中高強(qiáng)度的間歇運(yùn)動來達(dá)到改善心肌線粒體功能與含量的效果，值得進(jìn)一步研究。

3.3" 運(yùn)動改善db/db小鼠心肌重塑的作用機(jī)制

病理性心肌重塑是誘發(fā)心力衰竭與心律失常的重要因素，主要包括心肌細(xì)胞肥大與心肌纖維化兩方面。運(yùn)動是臨床預(yù)防、診斷與治療心血管疾病的“良藥”，能顯著降低病理性心肌重塑引起心力衰竭與心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，運(yùn)動干預(yù)可通過降低血壓預(yù)防和改善心肌病理性肥大，其作用機(jī)制與腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system， RAS）有關(guān)。RAS中，血管緊張素II（angiotensin II， Ang II）作為關(guān)鍵效應(yīng)分子，由血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin-converting enzyme， ACE）作用形成。當(dāng)機(jī)體處于病理狀態(tài)時(shí)RAS被激活，Ang II在組織中迅速增加，不僅能夠通過內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)作用引發(fā)機(jī)體高血壓，與其I型受體（angiotensin type 1 receptor， AT1R）結(jié)合后亦可激活其下游JAK/STAT通路，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大[54]。此外，Ang II還可通過激活心肌成纖維細(xì)胞中的AT1R，刺激心肌膠原合成增加，導(dǎo)致心肌纖維化發(fā)生，這也是病理性心肌肥大發(fā)展的基礎(chǔ)[55]。

運(yùn)動干預(yù)已被證明可通過抑制心肌ACE-Ang II-AT1R軸的激活，降低血壓并減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，減少心肌細(xì)胞外基質(zhì)堆積，抑制心肌成纖維細(xì)胞增殖活化，從而改善心肌病理性心肌肥大，并具有降低心肌纖維化，改善心肌功能障礙的作用[56]。然而，目前尚缺乏有關(guān)運(yùn)動與糖尿病誘導(dǎo)的心肌病理性重塑的報(bào)道。我們前期的研究發(fā)現(xiàn)，單純8周的有氧運(yùn)動干預(yù)未能改善DCM早期出現(xiàn)的心肌細(xì)胞肥大?？紤]到機(jī)體糖脂代謝異常是DCM早期誘導(dǎo)心肌肥大的重要因素，因此我們認(rèn)為出現(xiàn)該結(jié)果其潛在原因可能與單純的有氧運(yùn)動未能有效降低db/db小鼠血糖濃度有關(guān)。但是另一方面，長期有氧運(yùn)動可能使db/db小鼠心臟出現(xiàn)適應(yīng)性變化，引起生理性肥大，改善心臟的功能。與病理性心肌肥大不同，生理性肥大往往伴隨著心肌微循環(huán)的重構(gòu)，和心肌收縮功能提高，以適應(yīng)機(jī)體在運(yùn)動中的能耗。Laher等人[36，57]報(bào)告稱，6周的轉(zhuǎn)輪運(yùn)動對內(nèi)皮功能雖不能有效降低糖尿病小鼠的血糖或胰島素水平，但能顯著提高內(nèi)皮功能。這一現(xiàn)象可能與運(yùn)動促進(jìn)內(nèi)皮依賴性舒血管因子的釋放有關(guān)。Moien， Afshari等人[58]的研究表明，7周的有氧運(yùn)動可通過產(chǎn)生內(nèi)皮型一氧化氮合酶（nitric oxide synthase， NOS）和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）來上調(diào)和改善NO的生成，從而逆轉(zhuǎn)db/db小鼠模型中的內(nèi)皮功能障礙。因此，有氧運(yùn)動干預(yù)下，db/db小鼠出現(xiàn)心肌肥大的現(xiàn)象很可能是心肌運(yùn)動適應(yīng)性的結(jié)果，對DCM存在保護(hù)作用。綜上，在運(yùn)動干預(yù)下，db/db小鼠出現(xiàn)心肌肥大的病理學(xué)機(jī)制與作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

值得注意的是，雖然運(yùn)動對改善T2DM誘導(dǎo)的心肌肥大作用效果和機(jī)制還存在爭議，但卻能明顯改善DCM早期出現(xiàn)的心肌間質(zhì)纖維化，并且運(yùn)動改善心肌纖維化的潛在作用機(jī)制可能不依賴于對機(jī)體血糖的調(diào)控。DCM早期纖維化主要表現(xiàn)為心肌成纖維細(xì)胞的過度增殖分化、心肌ECM過量沉積和膠原纖維比例失衡。在這過程中，TGF-β1是引起成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化的重要因子。近期的研究報(bào)道顯示，運(yùn)動可以緩解糖尿病引起的心肌纖維化，改善心肌順應(yīng)性，進(jìn)而緩解DCM引起的心肌功能障礙，其作用機(jī)制可能與運(yùn)動降低心肌TGF-β1有關(guān)[59]。我們的研究則進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，8周的有氧運(yùn)動顯著抑制了心肌TGF-β1的表達(dá)，降低db/db小鼠心肌組織中I型、III型膠原的沉積，有效地改善心肌間質(zhì)纖維化的發(fā)生。這與Wang等人[60]的研究結(jié)果相一致，有氧運(yùn)動可以通過提高心肌抗氧化能力，降低心肌組織中TGF-β1的表達(dá)，抑制下游Smad蛋白的活性，從而降低心肌組織I型、III型膠原的合成，降低心肌纖維化程度。Mehdipoor等人[61]的研究同樣顯示，運(yùn)動一定程度上可以降低心肌組織TGF-β1的含量，抑制心肌成纖維細(xì)胞的增殖，降低心肌膠原含量，改善心臟功能并減輕了心肌纖維化。此外，運(yùn)動還可通過增強(qiáng)心肌金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）MMP-2和MMP-9的活性，降低基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitor of matrix metalloproteinases， TIMPs）

的表達(dá)，促進(jìn)I型、III型膠原的降解，從而延緩心肌纖維化的進(jìn)程[62]。因此，在DCM病程發(fā)展中，心肌未發(fā)生嚴(yán)重纖維化前，運(yùn)動是有效防治心肌間質(zhì)纖維化的重要干預(yù)手段。

4" 展" 望

“運(yùn)動是良醫(yī)”，不同于藥物干預(yù)的單一靶向性，科學(xué)合理的運(yùn)動作為良性刺激，可使機(jī)體多器官朝著良好的適應(yīng)性發(fā)展。因此，運(yùn)動是防治T2DM誘導(dǎo)的心肌并發(fā)癥的重要非藥物干預(yù)手段。運(yùn)動減輕早期DCM的心肌保護(hù)效應(yīng)已獲得廣泛證實(shí)，但相關(guān)的機(jī)制還遠(yuǎn)沒有明確，且現(xiàn)有運(yùn)動與DCM的研究仍處于運(yùn)動對心臟局部效應(yīng)探索階段，缺乏多器官應(yīng)答運(yùn)動刺激，產(chǎn)生內(nèi)源性保護(hù)因子對DCM產(chǎn)生保護(hù)效應(yīng)，這種整合機(jī)制的研究。此外，不同形式、強(qiáng)度和運(yùn)動量的運(yùn)動對誘導(dǎo)減輕DCM的保護(hù)效應(yīng)與機(jī)制也存在差異，但尚缺乏不同運(yùn)動之間作用效果對比的有力證據(jù)，因此，如何制定更科學(xué)合理的運(yùn)動干預(yù)策略還有待進(jìn)一步探索。隨著體醫(yī)融合的深入發(fā)展，運(yùn)動聯(lián)合藥物治療DCM的方案也在不斷探索之中，據(jù)此制定個性化的治療策略，發(fā)掘運(yùn)動聯(lián)合藥物的疊加效應(yīng)，還有待進(jìn)一步探索。因此，后續(xù)的研究可以從以上這些方面入手，完善運(yùn)動干預(yù)策略和機(jī)制的研究。

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