魏秀萍

【摘要】 目的：探討骨髓增生異常綜合征（MDS）患者反復(fù)輸注血小板的輸血效果，并分析影響血小板輸注無(wú)效（PTR）的因素。方法：選取2019年1月—2022年12月濰坊市中醫(yī)院收治的63例MDS患者為此次研究對(duì)象。依據(jù)PTR判定標(biāo)準(zhǔn)[輸血后24 h校正血小板增高指數(shù)值（CCI）≤4、血小板回升率（PPR）≤20%]評(píng)估入組對(duì)象輸血效果，logistic回歸分析影響MDS患者PTR的因素。結(jié)果：入組63例MDS患者中，34例（53.97%）輸注有效，29例（46.03%）輸注無(wú)效。有效組與無(wú)效組在血小板抗體陽(yáng)性、發(fā)熱、脾腫大、P-選擇素、人抗凝血酶3抗體水平比較上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），在性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）、病程、WHO分型、國(guó)際預(yù)后評(píng)分（IPSS-R）、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。單因素logistic分析結(jié)果顯示，上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)均為影響MDS患者PTR的相關(guān)因素（P<0.05）。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，血小板抗體陽(yáng)性、P-選擇素、人抗凝血酶3抗體升高均為影響MDS患者PTR的危險(xiǎn)因素（OR=1.855、1.927、1.984，P<0.05）。結(jié)論：MDS患者反復(fù)輸注血小板的輸血效果不甚理想，PTR主要與血小板抗體陽(yáng)性、P-選擇素和人抗凝血酶3抗體水平有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 骨髓增生異常綜合征 血小板輸注無(wú)效 危險(xiǎn)因素 血小板抗體

Analysis of the Effect and Influencing Factors of Repeated Platelet Transfusion in MDS Patients/WEI Xiuping. //Medical Innovation of China， 2024， 21（15）： 153-157

[Abstract] Objective： To explore blood transfusion effect of repeated platelet transfusion in patients with myelodysplastic syndrome （MDS）， and to analyze the influencing factors of platelet transfusion refractoriness （PTR）. Method： Sixty-three patients with MDS admitted to Weifang Hospital of Traditional Chinese Medicine from January 2019 to December 2022 were selected as the study objects. According to PTR criteria （CCI ≤4 at 24 h after blood transfusion， PPR ≤20%）， blood transfusion effect was evaluated. The influencing factors of PTR in MDS patients were analyzed by logistic regression analysis. Result： Among the 63 patients with MDS， there were 34 cases （53.97%） with effective transfusion and 29 cases （46.03%） with ineffective transfusion. There were significant differences in platelet antibody positive， fever， splenomegaly， P-selectin and human antithrombin 3 antibody between effective group and ineffective group （P<0.05）， but there were no differences in gender， age， BMI， course of disease， WHO classifications， IPSS-R， prothrombin time （PT） or activated partial thromboplastin time （APTT） between the two groups （P>0.05）. The results of univariate logistic analysis showed that the above indexes with statistical differences were all related influencing factors of PTR in MDS patients （P<0.05）. The results of multivariate logistic regression analysis showed that platelet antibody positive， increased P-selectin and human antithrombin 3 antibody were all influencing factors of PTR in MDS patients （OR=1.855， 1.927， 1.984， P<0.05）. Conclusion： The blood transfusion effect of repeated platelet transfusion is not satisfactory in MDS patients. PTR is mainly related to platelet antibody positive， P-selectin and human antithrombin 3 antibody.

[Key words] Myelodysplastic syndrome Platelet transfusion refractoriness Risk factor Platelet antibody

First-author's address： Department of Blood Transfusion， Weifang Hospital of Traditional Chinese Medicine， Weifang 261041， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.15.036

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一種克隆性疾病，以骨髓造血細(xì)胞惡性增殖及分化異常相關(guān)，且有較高風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)白血病轉(zhuǎn)化。對(duì)于多數(shù)MDS患者而言，進(jìn)行性骨髓衰竭是其臨床表現(xiàn)，且以急性髓細(xì)胞白血病為最終發(fā)展趨勢(shì)[1-2]。關(guān)于MDS病因的探討當(dāng)前尚不明確，多認(rèn)為與電離輻射，強(qiáng)電磁場(chǎng)，使用細(xì)胞毒類化療藥物等因素有關(guān)。當(dāng)前主張以強(qiáng)化療法和造血干細(xì)胞移植手段進(jìn)行治療，但強(qiáng)化療法后血小板減少引起的致病性出血可能造成患者死亡[3-4]。在此期間患者可出現(xiàn)頭暈、乏力及心悸等一系列表現(xiàn)，需要及時(shí)進(jìn)行血小板輸注方可改善出血傾向。隨著血小板輸注的廣泛應(yīng)用，許多患者在反復(fù)輸注血小板后難以達(dá)到止血目的而呈現(xiàn)血小板輸注無(wú)效（PTR）狀態(tài)[5-6]。PTR是指患者在輸注2次及以上血小板時(shí)，血小板計(jì)數(shù)未能實(shí)現(xiàn)預(yù)期的增量，其中影響因素諸多，故探討影響PTR的因素有利于制訂措施改善患者出血狀態(tài)，進(jìn)而提高輸血療效。有研究指出，PTR主要與血小板同類免疫性和非免疫性血小板消耗有關(guān)[7]。但當(dāng)前關(guān)于PTR的影響因素尚無(wú)統(tǒng)一的定論，基于上述考慮，本次研究旨在探討MDS患者反復(fù)輸注血小板的輸血效果，并分析影響PTR的因素，旨在為臨床工作提供一定幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2022年12月濰坊市中醫(yī)院收治的63例MDS患者為此次研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合MDS臨床診斷[8]，且均接受血小板輸注；輸血次數(shù)≥3次；年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：因持續(xù)失血、脫水或血液稀釋等因素導(dǎo)致的輸血無(wú)效；依從性較差，未遵醫(yī)囑進(jìn)行輸注，中途退出；有傳染性疾?。慌R床資料不完整。本研究經(jīng)濰坊市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意并簽署同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 根據(jù)此次研究目的設(shè)計(jì)調(diào)查表，收集患者臨床資料，記錄：性別、年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、病程、WHO分型、國(guó)際預(yù)后評(píng)分（revised international prognostic scoring system，IPSS-R）、血小板抗體陽(yáng)性、有無(wú)發(fā)熱、脾腫大、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、P-選擇素和人抗凝血酶3抗體等。

1.2.2 血小板輸注 所有血小板均由我市血液中心提供，一個(gè)治療量的單采血小板約為250 mL，內(nèi)含血小板數(shù)量≥2.5×1011個(gè)，采集于血小板專用袋內(nèi)，置于22 ℃環(huán)境，在血小板振蕩儀振蕩（60 周/min，振幅50 mm）保存1～5 d，同型血型輸注。經(jīng)醫(yī)師記錄患者有無(wú)發(fā)熱、脾大，記錄身高、體重，計(jì)算體表面積等。由臨床醫(yī)師掌握輸血適應(yīng)證，標(biāo)準(zhǔn)：患者外周血血小板計(jì)數(shù)<5×109/L應(yīng)立即輸注血小板防止出血，（10～50）×109/L應(yīng)根據(jù)臨床出血情況具體而定[9]。

1.2.3 PTR判定標(biāo)準(zhǔn) 連續(xù)2次進(jìn)行血小板輸注后，患者臨床出血表現(xiàn)、血小板計(jì)數(shù)均無(wú)改善，輸入的血小板在體內(nèi)存活時(shí)間很短，校正血小板增高指數(shù)值（corrected count increment，CCI）和血小板回升率（percentage platelet recovery，PPR）均未達(dá)標(biāo)等。CCI=輸注前后血小板計(jì)數(shù)差值×體表面積/輸入的血小板總數(shù)。輸注有效：輸血后24 h CCI>4，或PPR>20%；輸注無(wú)效：輸血后24 h CCI≤4、PPR≤20%[10]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0處理本次研究中相關(guān)數(shù)據(jù)，計(jì)量資料均滿足正態(tài)分布，以（x±s）表示，采用兩樣本獨(dú)立t檢驗(yàn)比較兩組間差異，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用字2檢驗(yàn)。采用logistic回歸分析影響MDS患者PTR的因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 輸血效果

入組63例MDS患者中，34例（53.97%）輸注有效，29例（46.03%）輸注無(wú)效。

2.2 有效組與無(wú)效組臨床資料比較

有效組與無(wú)效組在血小板抗體陽(yáng)性、發(fā)熱、脾腫大、P-選擇素、人抗凝血酶3抗體水平比較上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），在性別、年齡、BMI、病程、WHO分型、IPSS-R、PT、APTT比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 單因素logistic回歸分析影響MDS患者PTR的相關(guān)因素

將MDS患者血小板輸注療效作為應(yīng)變量（有效=1，無(wú)效=0），將2.2中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入單因素logistic回歸分析，賦值：血小板抗體陽(yáng)性：是=0，否=1；發(fā)熱：有=0，無(wú)=1，P-選擇素、人抗凝血酶3抗體為連續(xù)變量。單因素logistic分析結(jié)果顯示，上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)均為影響MDS患者PTR的相關(guān)因素（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.4 多因素logistic回歸分析影響MDS患者PTR的危險(xiǎn)因素

將MDS患者血小板輸注療效作為應(yīng)變量（有效=1，無(wú)效=0），將2.3中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素作為自變量進(jìn)行變量賦值，行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，血小板抗體陽(yáng)性、P-選擇素、人抗凝血酶3抗體升高均為影響MDS患者PTR的危險(xiǎn)因素（OR=1.855、1.927、1.984，P<0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

MDS是血液系統(tǒng)惡性克隆性疾病，其主要特征包括血細(xì)胞減少、髓系細(xì)胞病態(tài)造血和無(wú)效造血等，好發(fā)于中老年男性。MDS臨床分期復(fù)雜，治療方式多樣，預(yù)后普遍較差[11-13]。幾乎所有的MDS患者均有不同程度的貧血癥狀，如疲倦、虛弱、乏力等，可導(dǎo)致患者反復(fù)感染和出血。血小板輸注作為臨床常見(jiàn)的一種成分輸血方案，廣泛應(yīng)用于血液科各種類型疾病，可以有效提高血小板數(shù)量并減少出血。但不少患者中在輸注血小板后發(fā)生輸注無(wú)效，尤其是反復(fù)輸注≥3次的患者，本次研究發(fā)現(xiàn)入組63例MDS患者中，34例（53.97%）輸注有效，29例（46.03%）輸注無(wú)效，與既往研究結(jié)論[14]相符。其中原因可能是由于輸血次數(shù)增加使機(jī)體產(chǎn)生了血小板特異性抗體和人類白細(xì)胞抗原（human leucocyte antigens，HLA）有關(guān)。

本次研究結(jié)果顯示，有效組與無(wú)效組在血小板抗體陽(yáng)性、發(fā)熱、脾腫大、P-選擇素、人抗凝血酶3抗體水平比較上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且經(jīng)單因素logistic回歸分析顯示，上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)均為影響MDS患者PTR的相關(guān)因素。MDS患者出現(xiàn)發(fā)熱癥狀后，機(jī)體會(huì)釋放一系列炎癥細(xì)胞因子及腫瘤壞死因子，均會(huì)成為致熱源激活人體單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，進(jìn)而破壞血小板增加其臨床消耗[15-16]。除此之外，血小板所暴露出的隱蔽抗原將結(jié)合抗體形成免疫復(fù)合物而被機(jī)體清除，發(fā)生嚴(yán)重感染時(shí)血小板破壞更加嚴(yán)重，故而發(fā)生輸注無(wú)效。脾臟作為血小板的貯存場(chǎng)所，MDS患者多伴不同程度的脾腫大，即脾功能亢進(jìn)，使大量血小板留滯于脾臟處而增加血小板消耗和破損。血小板通過(guò)脾臟內(nèi)的巨噬細(xì)胞Fc受體介導(dǎo)途徑被破壞，當(dāng)脾腫大后增強(qiáng)了巨噬細(xì)胞的吞噬能力，進(jìn)一步破壞了血小板加重PTR現(xiàn)象。但發(fā)熱、脾腫大僅為影響MDS患者PTR的相關(guān)因素，受到樣本納入量的影響尚不及構(gòu)成其中獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

經(jīng)多因素logistic回歸分析顯示，血小板抗體陽(yáng)性、P-選擇素、人抗凝血酶3抗體升高均為影響MDS患者PTR的危險(xiǎn)因素（OR=1.855、1.927、1.984，P<0.05）。既往研究顯示，血小板抗體陽(yáng)性[OR=4.46，95%CI（1.11，17.85），P=0.035]是造成血小板輸注無(wú)效的危險(xiǎn)因素[17]。本次研究支持上述觀點(diǎn)。血小板輸注屬于同種異體細(xì)胞抑制，MDS患者在反復(fù)多次輸注血小板后，機(jī)體在免疫應(yīng)答狀態(tài)下會(huì)產(chǎn)生抗血小板抗體，當(dāng)患者再次輸注時(shí)上述抗體會(huì)與血小板產(chǎn)生抗原抗體反應(yīng)引起血小板破壞增多，從而導(dǎo)致PTR發(fā)生。P-選擇素是一種膜糖蛋白，隸屬于細(xì)胞黏附分子選擇素家族，主要介導(dǎo)機(jī)體炎癥反應(yīng)和血栓形成。正常人體內(nèi)檢測(cè)水平較低，MDS患者在反復(fù)輸血后血小板被激活，使血小板α顆粒膜與胞漿膜融合并令P-選擇素暴露于胞漿表面，故P-選擇素水平可以用于判定血小板的活化狀態(tài)，在既往相關(guān)研究中已經(jīng)得到初步證實(shí)[18]。人抗凝血酶3抗體屬于四氨酸蛋白酶抑制物家族，主要由肝臟和血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，是抗凝系統(tǒng)中最重要的成分，其作為一種天然抗凝蛋白幫助調(diào)節(jié)人體溶血及血栓形成，并抑制溶血素形成及活性，主要反映機(jī)體抗凝系統(tǒng)功能[19-20]。人抗凝血酶3抗體缺乏會(huì)使機(jī)體抗凝功能降低，從而使血液處于高凝狀態(tài)。P-選擇素、人抗凝血酶3抗體檢測(cè)水平可以反映患者的凝血功能，并判斷血小板的細(xì)胞動(dòng)力學(xué)變化，利于針對(duì)性開(kāi)展制訂血小板治療方案，避免PTR而提高血小板的輸注效率。

綜上所述，MDS患者反復(fù)輸注血小板的輸血效果不甚理想，PTR主要與血小板抗體陽(yáng)性、P-選擇素和人抗凝血酶3抗體水平有關(guān)。本研究局限性：隨訪時(shí)間較短、病例數(shù)有限可能造成結(jié)果存在一定偏倚，未來(lái)研究將擴(kuò)大樣本量，多中心繼續(xù)深入探討。

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（收稿日期：2024-04-07） （本文編輯：占匯娟）