摘要：認知障礙是腦小血管病最主要的臨床表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為記憶和注意力下降、執(zhí)行功能下降、信息處理速度減慢、語言流暢性下降等，是一種十分常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。其早期癥狀不典型、不易診察，晚期常影響腦小血管病患者的生活質(zhì)量，給家庭及社會帶來巨大的經(jīng)濟負擔。總結(jié)腦小血管病的發(fā)病機制及相關(guān)影像學(xué)檢查方式，以期為認知障礙探究與治療、延緩認知功能障礙進展、提高老年人群生活質(zhì)量等提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：腦小血管?。徽J知障礙；發(fā)病機制；影像

DOI：10.3969/j.issn.1674490X.2024.02.005

中圖分類號：R74文獻標志碼：A文章編號：1674490X（2024）02002913

Advances on pathogenesis and imaging diagnosis of cognitive impairment caused by small cerebral vascular disease

ZHANG Jingchen， YANG Yazhao， LI Yunyao， CUI Lei， XIA Yanmin， LI Xiaofang

（Department of Neurology， Affiliated Hospital of Hebei University， Baoding 071000， China）

Abstract：" Cognitive impairment is the most important clinical manifestation of cerebral small vessel disease. The main clinical manifestation of cerebral small vessel disease is the decline of memory and attention， executive function， information processing speed and language fluency， it's a very common neurological disorder. The early symptoms of cerebral small vessel disease are not typical and easy to be diagnosed. The late stage often affects the quality of life of cerebral small vessel disease patients. The article summarizes the pathogenesis of small cerebral vascular disease and the relevant imaging examination methods， it is expected to provide theoretical basis for the research and treatment of cognitive impairment， delaying the progress of cognitive impairment and improving the quality of life of the elderly.

Key words： small cerebral vascular disease; cognitive impairment; pathogenesis; imaging

腦小血管病是在各種病因影響下，一種進行性的慢性綜合征。涉及臨床、認知功能、影像學(xué)、病理學(xué)的改變。病變范圍涉及腦灰質(zhì)、白質(zhì)深部的小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈。血管性認知障礙是腦血管病及相關(guān)危險因素引起的，從非癡呆性血管性認知障礙發(fā)展到血管性癡呆的一類綜合征，分為輕度與重度血管性認知障礙。最常見的表現(xiàn)為基礎(chǔ)日常生活能力水平下降。當Willis動脈環(huán)或主要腦動脈損傷時，表現(xiàn)為急性認知障礙，如失語、失認或失用。當腦小血管發(fā)生損傷時，通常引起皮質(zhì)下缺血性血管性認知障礙。一般表現(xiàn)為注意力、執(zhí)行力及信息加工速度受到影響，易發(fā)生步態(tài)障礙、情感以及人格障礙。而腦小血管病是導(dǎo)致血管性認知障礙的重要病因之一，由腦小血管病導(dǎo)致的血管性認知障礙可占到其發(fā)病率的36%～67%。同時，腦小血管病發(fā)病常為隱匿性，早期患者多無臨床癥狀及體征，常通過神經(jīng)影像學(xué)檢查偶然發(fā)現(xiàn)。神經(jīng)影像學(xué)是診斷腦小血管病的重要手段，常通過神經(jīng)影像學(xué)檢查偶然發(fā)現(xiàn)，這對腦小血管病所致認知障礙的早期診斷有重要意義，尤其對神經(jīng)認知功能的保護具有突出作用。

1腦小血管病患病率和臨床特征

既往研究結(jié)果顯示，腦小血管病的患病率與年齡呈正相關(guān)。其中，60歲以上人群都有一定程度的腦白質(zhì)病變。一項前瞻性慢性病人群研究顯示，60～70歲人群87%患有皮質(zhì)下白質(zhì)病變（deep white matter lesions， DWML），68%患有腦室旁腦白質(zhì)病變（periventricular white matter lesions， PWML），而80～90歲人群，100%患有皮質(zhì)下疾病，95%患有腦室周圍腦白質(zhì)病變［1］。腦微出血的患病率從45～50歲人群的6.5%增加到80～90歲人群的約36%［2］。Lara等［3］通過研究論證得到擴大的血管周圍間隙的患病率隨年齡增長而增加。近期皮質(zhì)下小梗死約占缺血性卒中的20%～30%。腦萎縮目前尚未有明確的年齡相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。

不同類型的腦小血管病所致認知障礙臨床特征不同，但是區(qū)別于以早期記憶力減退為主的阿爾茨海默病，腦小血管病的主要表現(xiàn)為注意力及執(zhí)行功能下降。其中，腦白質(zhì)病變主要表現(xiàn)為信息處理速度和執(zhí)行功能速度的下降；腦微出血主要影響記憶力、執(zhí)行功能和信息處理速度；近期皮質(zhì)下小梗死與視覺感知速度、語義記憶和情景功能相關(guān)；擴大的血管周圍間隙主要表現(xiàn)為信息處理速度下降、非語言推理能力及視空間能力減退；腔隙性腦梗死主要表現(xiàn)為執(zhí)行功能減退，運動和處理速度明顯減退，記憶能力受損，可能出現(xiàn)情緒淡漠。腦萎縮的部位不同所導(dǎo)致的臨床癥狀有所差異，內(nèi)側(cè)顳葉萎縮與注意、執(zhí)行功能和學(xué)習(xí)記憶能力下降相關(guān)；頂葉萎縮與注意、執(zhí)行功能和非文字記憶學(xué)習(xí)能力下降相關(guān)；皮層下核團萎縮與老年人的步態(tài)表現(xiàn)較差有關(guān)；丘腦萎縮可導(dǎo)致嚴重的運動啟動、控制和學(xué)習(xí)障礙［4］。

2腦小血管病影像表現(xiàn)及發(fā)生機制

腦小血管病影像上包括腦白質(zhì)病變、腦微出血、腔隙性腦梗死、擴大的血管周圍間隙、近期皮質(zhì)下小梗死、腦萎縮幾種主要類型。頭顱MRI可以觀察其臨床表現(xiàn)，但MRI的一些特殊序列可以更好顯示頭部精細結(jié)構(gòu)及特殊病變。

腦白質(zhì)病變MRI表現(xiàn)為皮層下及側(cè)腦室周圍點片狀T1序列低信號、T2及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）序列高信號、彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）序列等信號的改變。腦白質(zhì)病變常見的危險因素包括高齡、高血壓、高血糖及高同型半胱氨酸等。其發(fā)生機制包括：首先，上述危險因素使腦動脈尤其是小動脈發(fā)生硬化，且由于腦白質(zhì)區(qū)小動脈供血位于大腦深層，極易受到血流動力學(xué)的影響，從而導(dǎo)致腦白質(zhì)供血區(qū)出現(xiàn)腦缺血及低灌注；其次，腦白質(zhì)病變患者可能存在血-腦脊液屏障的破壞，從而導(dǎo)致體循環(huán)中的有害物質(zhì)直接進入腦實質(zhì)，破壞腦組織；最后，腦室旁靜脈膠原增生使腦靜脈血管狹窄及受阻，導(dǎo)致腦靜脈壓增高，長期腦靜脈高壓引起血管壁受損，從而影響腦血流流動及腦組織代謝過程。

腦微出血MRI表現(xiàn)為等強度的T1、T2和FLAIR序列，因而在以上序列中無法發(fā)現(xiàn)病灶。腦微出血在磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging， SWI）中的非腦溝區(qū)域表現(xiàn)為邊緣清楚、周圍無水腫、質(zhì)地均勻且直徑2～5 mm（有時可達10 mm）的圓形或卵圓形低/無信號區(qū)域。SWI是一項三維采集以及薄層掃描重建技術(shù)，運用不同組織磁化率的差異以及對血氧水平變化敏感的對比增強技術(shù)的梯度回波序列，此項技術(shù)可以對腦微出血作出準確的診斷。目前已知腦微出血的危險因素包括年齡、高血壓、頸動脈粥樣硬化等。腦微出血發(fā)生機制包括：第一，腦血管淀粉樣變，淀粉樣蛋白隨著時間的推移病理性沉積于腦小血管的各個層面，導(dǎo)致腦血管平滑肌減少、血管結(jié)構(gòu)變化及血管壁的損傷和纖維蛋白壞死，進而導(dǎo)致微血管瘤的形成及破裂；第二，高血壓導(dǎo)致微血管內(nèi)皮細胞受損，有害物質(zhì)的產(chǎn)生刺激平滑肌細胞增生，動脈粥樣硬化導(dǎo)致微血管破裂出血；第三，炎癥反應(yīng)破壞血-腦脊液屏障，其通透性增高，血液滲出。

腔隙性腦梗死是位于大腦及腦干深部非皮質(zhì)區(qū)的小梗死，MRI表現(xiàn)為圓形或橢圓形的皮質(zhì)下病變，直徑為3～15 mm的腦脊液腔隙，T1序列呈低信號，T2和FLAIR序列表現(xiàn)為高信號，DWI序列呈等信號。臨床可分為無癥狀及有癥狀腔隙性腦梗死，常見影響因素有年齡、受教育程度、吸煙、高血壓、高血糖、高血脂、腦動脈狹窄等。其中，年齡是腔隙性腦梗死發(fā)生認知障礙的重要危險因素。隨著年齡增大，腦組織代謝減慢，易合并其他系統(tǒng)疾病，隨著膽堿能神經(jīng)細胞發(fā)生退行性改變、萎縮及數(shù)量減少，導(dǎo)致腔隙性腦梗死及認知障礙發(fā)生。Ding等［5］指出，隨著受教育程度提高，神經(jīng)活動及腦血流量增加，不良刺激出現(xiàn)時腦細胞敏感度下降，減輕由低氧引起的細胞損害。吸煙使腦組織缺血缺氧，從而發(fā)生腔隙性腦梗死，有研究指出吸煙者腔隙性腦梗死認知障礙發(fā)生率為非吸煙者腔隙性腦梗死的2.14倍［6］，其主要發(fā)病機制：（1）香煙中尼古丁、CO等有害成分直接損傷神經(jīng)細胞，導(dǎo)致腦細胞功能降低甚至凋亡；（2）吸煙增加動脈粥樣硬化風險，降低腦血管調(diào)節(jié)功能，導(dǎo)致微循環(huán)障礙；（3）吸煙增加其他系統(tǒng)疾病的發(fā)病風險，導(dǎo)致小動脈發(fā)生粥樣硬化、血管內(nèi)皮功能紊亂，從而加重腦細胞損傷［7］。高血壓、高血糖、高血脂與該病相關(guān)性表現(xiàn)為高血壓使微小血管基底膜增厚和退行性改變，導(dǎo)致微小動脈逐漸呈現(xiàn)狹窄甚至閉塞狀態(tài)；由于血糖升高增加血液黏度與凝固性，導(dǎo)致血管動脈粥樣硬化程度加重；高血脂導(dǎo)致機體產(chǎn)生一系列氧化應(yīng)激和神經(jīng)毒性反應(yīng)，引起血流動力學(xué)與腦部結(jié)構(gòu)組織異常改變，進而影響腔隙性腦梗死患者的認知功能［8］。腦動脈狹窄與該病相關(guān)性表現(xiàn)為狹窄的動脈導(dǎo)致全腦大多數(shù)腦區(qū)處于低灌注狀態(tài)，從而發(fā)生缺血缺氧一系列的病理改變，導(dǎo)致梗死風險增加、梗死范圍變大［9］。

擴大的血管周圍間隙MRI表現(xiàn)為T2序列呈高信號，F(xiàn)LAIR和T1序列呈低信號的圓形或橢圓形改變。正常血管周圍間隙有局部免疫調(diào)節(jié)、清除代謝廢物的作用。擴大的血管周圍間隙常見三個典型好發(fā)部位，其一為基底節(jié)區(qū)，沿豆紋動脈經(jīng)前穿支進入基底節(jié)區(qū)；其二是沿髓動脈旁進入大腦凸面的皮質(zhì)，并達到白質(zhì)；其三是沿大腦后動脈穿通支進入中腦［10］。擴大的血管周圍間隙形成機制：第一，隨著動脈硬化，血管壁受損導(dǎo)致平滑肌細胞排出代謝廢物能力下降，血管周圍間隙擴大；第二，在腦白質(zhì)中，β-淀粉樣蛋白等蛋白的異常聚集阻斷一部分動脈，擴大血管周圍間隙；第三，腦萎縮牽拉血管周圍組織產(chǎn)生空洞；第四，腦血管屏障損傷，破壞內(nèi)皮細胞的緊密連接，導(dǎo)致血管壁的通透性增加［11］。

近期皮質(zhì)下小梗死MRI表現(xiàn)為近皮層的DWI序列高信號、T1序列低信號、T2和FLAIR序列高信號的小病灶。近期皮質(zhì)下小梗死患者很少發(fā)生臨床癥狀，且多在頭顱核磁檢查中發(fā)現(xiàn)。其發(fā)生的機制主要有高血壓等導(dǎo)致腦小動脈內(nèi)皮受損硬化、血管內(nèi)微小栓子脫落及高凝狀態(tài)導(dǎo)致腦小動脈血栓形成等［12］。

腦萎縮MRI表現(xiàn)為腦白質(zhì)及灰質(zhì)體積的減小，由多種血管性疾病因素引起，例如原發(fā)性高血壓、糖尿病、腦梗死、腦出血、腦動脈硬化等，亦有部分腦萎縮為神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病導(dǎo)致。

3腦小血管病致認知障礙發(fā)病機制

腦小血管病致認知障礙的潛在發(fā)病機制目前尚不明確，但大多數(shù)研究認為腦小血管病所致認知障礙的發(fā)生歸因于皮層-皮層或皮層-皮層下關(guān)鍵位置白質(zhì)神經(jīng)纖維的損傷，導(dǎo)致神經(jīng)血管單元功能障礙［13］。其相關(guān)關(guān)系可能與以下過程相關(guān)：腦灌注不足、血-腦脊液屏障破壞、內(nèi)皮細胞功能障礙、腦動脈粥樣硬化、睡眠質(zhì)量下降。

3.1腦灌注不足

腦小動脈主要來源于腦底部大動脈發(fā)出的深穿支動脈和腦表面的軟腦膜動脈發(fā)出的與腦表面垂直的皮、髓質(zhì)動脈。這些終末動脈僅有內(nèi)皮和少量平滑肌，無外膜，極易受損。且不與其他動脈吻合，故其供血區(qū)的腦組織易出現(xiàn)灌注不足。腦小動脈受損時，內(nèi)皮細胞功能障礙，營養(yǎng)物質(zhì)無法正常供應(yīng)腦組織，腦組織形成低灌注狀態(tài)，對腦白質(zhì)及腦灰質(zhì)造成損傷，修復(fù)神經(jīng)以及清除代謝產(chǎn)物過程變慢，影響神經(jīng)元細胞正常功能，導(dǎo)致認知功能障礙的發(fā)生。腦灌注不足可能與以下幾種機制相關(guān)，第一，腦內(nèi)乙酰膽堿、γ-氨基丁酸、多巴胺等多種神經(jīng)遞質(zhì)減少。神經(jīng)遞質(zhì)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中維持大腦正常信息傳遞功能的重要部分，當神經(jīng)遞質(zhì)功能發(fā)生異常時，通過不同機制導(dǎo)致認知障礙發(fā)生。膽堿能是腦組織中最常見的神經(jīng)遞質(zhì)之一，研究［14］顯示，腦灌注減低發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷中樞膽堿能，從而引起認知功能障礙。同時，腦灌注不足影響神經(jīng)遞質(zhì)受體的表達和功能［15］。谷氨酸與γ-氨基丁酸保持中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮與抑制平衡，當腦灌注不足時出現(xiàn)平衡失調(diào)，興奮性或者抑制性遞質(zhì)過量均對神經(jīng)元有毒，從而導(dǎo)致認知障礙。腦灌注不足引起酪氨酸羥化酶減少，酪氨酸羥化酶作為多巴胺合成的關(guān)鍵酶，導(dǎo)致多巴胺表達減少，在海馬中表現(xiàn)為海馬依賴性認知障礙。第二，免疫炎癥反應(yīng)，在腦灌注不足的情況下，腦小膠質(zhì)細胞、血小板、星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元釋放炎性小體和炎性細胞因子，造成繼發(fā)性低灌注，釋放氧自由基、縮血管物質(zhì)和蛋白水解酶，增加血管通透性引發(fā)水腫，進而導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡、血管內(nèi)皮損傷和功能障礙，進一步加重腦灌注不足［16］。第三，腦組織缺氧導(dǎo)致無氧及有氧代謝途徑被抑制，從而產(chǎn)生一系列的氧化應(yīng)激反應(yīng)。有研究［17］表明，氧化應(yīng)激與認知障礙相關(guān)。另一項研究［18］表明，Nox1的增加與活性氧的產(chǎn)生有關(guān)，當Nox1被激活后導(dǎo)致腦組織的氧化損傷，故抑制Nox1可減少對腦組織尤其是海馬體的損傷。第四，年齡、血壓、高血糖、血脂影響腦灌注，從而引起腦白質(zhì)病變。隨著年齡的增加，腦動脈硬化的發(fā)生率逐漸升高，腦白質(zhì)中的髓鞘腫脹。血壓波動性過大或者血壓過高，均會引起腦血管損傷、增厚、狹窄、硬化，繼而發(fā)生玻璃樣變，引起腦組織局部血流量下降。高血糖導(dǎo)致小動脈玻璃樣變及動脈內(nèi)膜纖維化，引起血管內(nèi)不穩(wěn)定斑塊形成，形成微栓子，造成腦小血管阻塞。第五，線粒體破壞及功能障礙。在腦血流量減少情況下，細胞內(nèi)氧自由基產(chǎn)生增多，對腦組織具有神經(jīng)毒性，加劇脂質(zhì)過氧化作用，抑制呼吸鏈的發(fā)生，能量傳遞被阻斷，導(dǎo)致ATP酶活性下降，從而引起ATP產(chǎn)生減少，導(dǎo)致線粒體功能障礙，引起神經(jīng)元及腦組織損傷［19］。

3.2血-腦脊液屏障破壞

血-腦脊液屏障是由腦血管內(nèi)皮細胞、周細胞、星形膠質(zhì)細胞、基底膜、免疫細胞形成的血漿和腦脊液之間的生理屏障，這些屏障能夠阻止病原體及部分大分子進入腦組織，從而保障中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常生理狀態(tài)。血-腦脊液屏障的破壞及滲透性增加，導(dǎo)致血管內(nèi)神經(jīng)毒性代謝物和毒素進入周圍腦實質(zhì)并沉積，造成血管壁玻璃樣變性，介導(dǎo)炎性反應(yīng)，引起神經(jīng)纖維破壞及部分膠質(zhì)細胞增生，神經(jīng)元傳導(dǎo)異常及損傷，逐漸影響認知功能。血-腦脊液屏障功能障礙會導(dǎo)致腦組織低灌注及腦實質(zhì)受損，在影像上表現(xiàn)為腦白質(zhì)病變和腔隙性腦梗死［20］。神經(jīng)影像學(xué)研究表明，與正常人群相比，腦小血管病患者的血-腦脊液屏障滲漏量更大［21］。同時MRI研究顯示，腦白質(zhì)疏松區(qū)、損傷區(qū)周圍正常白質(zhì)及灰質(zhì)都會導(dǎo)致血-腦脊液屏障滲透性增加，而且這些區(qū)域的血-腦脊液屏障滲透性增加促進腦白質(zhì)疏松的發(fā)展，導(dǎo)致認知功能中尤其是執(zhí)行功能的下降［21-22］。

3.3內(nèi)皮細胞功能損傷

血管內(nèi)皮細胞是體內(nèi)最活躍的單層扁平上皮細胞之一，在血管腔表面大量分布，參與血管的形成、屏障作用、感知和效應(yīng)以及產(chǎn)生多種血管活性物質(zhì)等。血管內(nèi)皮功能障礙發(fā)生在以上作用被破壞時［23］。目前研究［24］表明，同型半胱氨酸、血清尿酸、低密度脂蛋白、破壞的周細胞、細胞間黏附分子-1、非對稱性二甲基精氨酸、腫瘤壞死因子、白細胞介素-6、C反應(yīng)蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶、血管細胞黏附分子-1、纖溶酶原激活物、假血友病因子等使動脈血管壁內(nèi)皮細胞損傷。有研究［25］表明，高同型半胱氨酸血癥中同型半胱氨酸增高，通過影響NO及血栓素影響內(nèi)皮細胞，其中NO是調(diào)解血管張力的因子，同時，高同型半胱氨酸血癥引起血管舒張功能下降以及血小板凝集，導(dǎo)致腦血管受損，引起腦組織缺氧，從而導(dǎo)致認知障礙的發(fā)生［25］。血清尿酸是一種水溶性抗氧化劑，在一定范圍內(nèi)具有抗氧化、清除體內(nèi)自由基、保護神經(jīng)細胞等作用，能一定程度降低氧化應(yīng)激水平。但是超過此范圍后尿酸會導(dǎo)致認知障礙，影響認知功能的機制較為復(fù)雜，可能存在兩個方面：其一，隨著氧化反應(yīng)的進行，尿酸水平顯著增高、產(chǎn)生大量氧自由基、增強氧化應(yīng)激反應(yīng)，血管內(nèi)皮蛋白氧化和平滑肌增殖，血管內(nèi)皮發(fā)生損傷，發(fā)生腔隙性腦梗死，導(dǎo)致患者出現(xiàn)認知障礙；其二，腦脊液中β-淀粉樣蛋白和tau蛋白具有代謝毒性，可導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡和膽堿能神經(jīng)功能障礙。已有研究［26-27］證明，尿酸影響β-淀粉樣蛋白和tau蛋白的代謝過程，從而降低患者認知功能。并且有研究［28-29］支持上述觀點，同時其研究顯示，尿酸水平與腦白質(zhì)病變、處理速度、工作記憶、語言流暢性和記憶力呈負相關(guān)。研究顯示，低密度脂蛋白進入血管內(nèi)膜后和巨噬細胞形成泡沫細胞，泡沫細胞聚集破裂后釋放膽固醇，損傷血管內(nèi)皮，進而影響認知功能［30-31］。Uemura等［32］研究顯示，周細胞破壞導(dǎo)致微血管損傷，從而引起微血管及腦白質(zhì)病變，導(dǎo)致認知障礙。一項關(guān)于100例腦小血管病患者采集假血友病因子的研究顯示，假血友病因子的減少可能與基底節(jié)區(qū)血管周圍間隙數(shù)量增多相關(guān)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損，引起認知功能障礙［33］。

3.4腦動脈粥樣硬化

腦動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，是血管壁對各種損傷的一種異常反應(yīng)，具有炎性變性、滲出及增生的特點。腦動脈粥樣硬化是導(dǎo)致腦小血管病認知障礙的重要因素［34］。首先，由于顱內(nèi)動脈壁內(nèi)累積的膽固醇斑塊，程度從輕度動脈壁增厚到明顯的腔內(nèi)狹窄，血流量降低，從而導(dǎo)致認知功能受損［35］。其次，顱內(nèi)動脈粥樣硬化一定程度上導(dǎo)致軸突損傷和突觸功能障礙［36］，是血管性認知障礙的獨立危險因素。此外，腦動脈粥樣硬化與高血壓、高血糖、高齡、吸煙、高血脂、腸道菌群等因素相關(guān)［37］。首先，血壓升高引起血管內(nèi)皮細胞損傷以及平滑肌功能紊亂，導(dǎo)致腦微血管損傷。同時，血壓變異性通過腦血管壁代償性重構(gòu)適應(yīng)血壓波動，造成腦灌注不足，促進β-淀粉樣蛋白沉積與tau蛋白高度磷酸化，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙以及氧化應(yīng)激反應(yīng)，引起動脈粥樣硬化，從而加重血管損傷。其次，血壓波動增加促炎性細胞因子和小膠質(zhì)細胞相互刺激，從而導(dǎo)致腦微循環(huán)功能障礙，影響認知功能［38］。血糖濃度升高使血液流動加速，血中的醛糖還原酶將葡萄糖催化成山梨醇以及果糖，促進組織中晚期糖基終產(chǎn)物生成，其覆蓋在內(nèi)皮細胞外，提高細胞外滲透壓，破壞內(nèi)皮細胞，經(jīng)過不同途徑加快氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致動脈粥樣硬化。同時，神經(jīng)元發(fā)生退行性變及死亡，最終造成認知功能受損［39-40］。Dodd等［41］通過磁共振彌散張量成像和靜息狀態(tài)功能磁共振成像研究顯示，香煙中的尼古丁對尼古丁受體有刺激作用，誘導(dǎo)腦小血管病變，NO及前列腺素等有害物質(zhì)導(dǎo)致腦動脈硬化以及破壞腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的完整性，缺氧影響神經(jīng)遞質(zhì)的合成以及造成神經(jīng)損傷，長期處于低氧血癥下的腦細胞易發(fā)生變性、壞死甚至凋亡，從而引起認知功能障礙［42-43］。研究［44］顯示，高脂血癥在形成及發(fā)展中均可引起炎性反應(yīng)，目前已知與高脂血癥的相關(guān)因子包括腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、白細胞介素-10、炎性反應(yīng)因子超敏C反應(yīng)蛋白以及單核細胞趨化蛋白-1等。這些因子通過不同的途徑導(dǎo)致炎性反應(yīng)引起動脈硬化。研究［45］證實，腸道菌群的紊亂與脂質(zhì)代謝相關(guān)，主要通過調(diào)節(jié)血管生成素樣蛋白4影響脂肪存儲基因表達及炎癥狀態(tài)，同時，長期肉食會造成血漿中氧化三甲胺濃度增加，從而引起血管內(nèi)皮受損，加重神經(jīng)炎癥，進一步導(dǎo)致動脈硬化，從而引起認知障礙［46］。同時，微梗死和腦白質(zhì)病變會導(dǎo)致腦動脈粥樣硬化，他們會影響腦組織的完整性，從而影響認知功能［47-48］。研究［49-50］證明，腦動脈粥樣硬化合并腦小血管病時，會形成累加效應(yīng)，導(dǎo)致認知功能下降。美國社區(qū)人群研究及小樣本的7.0 T血管壁核磁研究顯示，腦動脈粥樣硬化可能累及大腦后動脈和大腦前動脈，其供血區(qū)域的血流量減少，故支配記憶和執(zhí)行功能的腦區(qū)受到影響［51-52］。

3.5睡眠質(zhì)量下降

睡眠質(zhì)量包括睡眠時長及質(zhì)量，中國老年人睡眠質(zhì)量差和睡眠時間過長（gt;8 h/d）或者過短都屬于質(zhì)量下降［53］。首先，Buysse等［54］研究表明，夜間睡眠質(zhì)量差及睡眠時間短會導(dǎo)致白天疲勞和困倦，從而加重認知障礙。其次，晝夜節(jié)律紊亂與認知能力下降相關(guān)［55-57］。研究［44］表明，白天睡眠持續(xù)時間過長與認知障礙相關(guān)。另外有研究通過縱向?qū)嶒炞C實進入睡眠狀態(tài)后，腦脊液通過水通道蛋白與間質(zhì)進行物質(zhì)交換并清除代謝廢物，如β-淀粉樣蛋白，睡眠時間短和睡眠質(zhì)量差導(dǎo)致其堆積增加［58］。此外，腦脊液中升高的皮質(zhì)醇可能會加重睡眠障礙導(dǎo)致認知功能障礙的發(fā)生，尤其是工作記憶和處理速度方面［59］。Plaschke等［60］研究表明，睡眠時間短的人群血漿中皮質(zhì)醇濃度升高，與腦組織尤其是海馬損傷及炎性反應(yīng)相關(guān)。同時，神經(jīng)炎癥反應(yīng)也可能導(dǎo)致認知障礙［44，61-62］。Zuliani等［63］認為，外周炎性因子濃度與血管性認知障礙相關(guān)，炎性反應(yīng)會增加認知障礙發(fā)生的風險。

4腦小血管病合并認知功能障礙影像診斷方法

目前神經(jīng)影像學(xué)可作為腦小血管病的診斷指標。隨著神經(jīng)影像學(xué)的不斷發(fā)展，可以通過影像學(xué)早期發(fā)現(xiàn)腦小血管病患者，從而做到早期干預(yù)、改善預(yù)后。

4.1MRI

MRI是神經(jīng)影像最重要的檢查方式，根據(jù)釋放能量在物質(zhì)內(nèi)部有不同的衰減，通過外加的磁場檢測所發(fā)射出的電磁波，可以得知構(gòu)成該物體原子核的位置和種類，從而繪制物體內(nèi)部的結(jié)構(gòu)圖像。MRI有不同的序列，以觀察不同的對象。包括T1序列、T2序列、 FLAIR序列。T1序列對不同軟組織結(jié)構(gòu)有不同對比度，適于軟組織的解剖結(jié)構(gòu)觀察；T2序列顯示病變變化較敏感，適用于檢查病變組織。兩者結(jié)合有助于病變的定位、定量和定性診斷。FLAIR是一種特殊序列，使腦脊液呈低信號，避免腦脊液可能產(chǎn)生的容積效應(yīng)及流動偽影干擾，增加異常與正常組織的對比度，對檢測腦小血管病具有高靈敏度和特異度。MRI是診斷腦小血管病最重要的影像學(xué)方法，通過不同序列的表現(xiàn)對腦小血管病的不同形式進行診斷。腦白質(zhì)病變MRI表現(xiàn)為皮層下及側(cè)腦室周圍點片狀T1序列低信號，T2及FLAIR序列呈高信號，DWI序列為等信號改變。同時通過Fazekas量表、Scheltens量表可以對腦白質(zhì)病變進行評估。SWI是檢測腦微出血的最佳序列。腔隙性腦梗死在T1序列呈低信號，T2和FLAIR序列表現(xiàn)為高信號。擴大的血管周圍間隙MRI表現(xiàn)為T2序列呈高信號，F(xiàn)LAIR和T1序列呈低信號改變。近期皮質(zhì)下小梗死MRI表現(xiàn)為在近皮層的DWI序列為高信號、T1序列低信號、T2和FLAIR序列表現(xiàn)為高信號的小病灶。腦萎縮可應(yīng)用容積測量法進行檢測。通過MRI發(fā)現(xiàn)腦小血管病，進一步可以通過簡易精神狀態(tài)檢查量表及蒙特利爾認知評估量表對患者進行認知評估。

4.1.1動脈自旋標記成像

動脈自旋標記成像是一種通過磁化標記動脈血中氫質(zhì)子，檢測腦血流量的成像技術(shù)。通過對比磁標記的血液，可以無創(chuàng)測量腦灌注圖像。隨著腦小血管病嚴重程度的增加，腦血流量減少，認知功能出現(xiàn)不同程度下降。目前尚未有關(guān)動脈自旋標記成像定量描述腦小血管病的共識。動脈自旋標記成像目前廣泛應(yīng)用在腦灌注評估，并且為早期發(fā)現(xiàn)認知障礙提供重要信息。有些患者在出現(xiàn)認知障礙癥狀前，出現(xiàn)腦血流量減少。Sun等［64］研究顯示，有認知障礙的腦小血管病患者扣帶回、頂上小葉、楔前葉、顳上回、外側(cè)額葉皮質(zhì)、雙側(cè)大腦皮層、基底神經(jīng)節(jié)、丘腦、島葉、腦干及小腦存在低灌注。同時另一項研究［65］表明，后扣帶回腦血流量減少與老年患者的認知情況相關(guān)。動脈自旋標記成像在測量腦白質(zhì)灌注的能力有限，加權(quán)動脈自旋標記可以更好地了解腦白質(zhì)灌注情況。三維動脈自旋標記成像可用于檢測不同程度腦白質(zhì)病變的進展。

4.1.2腦擴散張量纖維束成像

磁共振彌散張量成像是水分子運動標記成像核磁，可以微觀評估水分子在腦結(jié)構(gòu)中的活動。磁共振彌散張量成像不僅可以反映神經(jīng)系統(tǒng)的完整性，同時也是觀察腦白質(zhì)纖維及其解剖結(jié)構(gòu)的影像學(xué)途徑，可用來評估其病變嚴重程度，在腦白質(zhì)纖維束損害程度較重的患者可直接觀察纖維束的損傷情況。病變較輕的患者可通過磁共振彌散張量成像的具體參數(shù)反映損傷情況。分數(shù)各向異性值下降、表觀彌散系數(shù)升高的腦功能區(qū)是腦白質(zhì)病變易感區(qū)域，易發(fā)生認知障礙［66］。一項前瞻性隊列研究［67］表明，磁共振彌散張量成像有望成為早期發(fā)現(xiàn)腦小血管病及腦白質(zhì)纖維連接情況的重要方法。Lawrence等［68］構(gòu)建的一項橫向研究顯示，患有腦小血管病的老年人和正常人群相比，腦白質(zhì)連接性顯著降低，腦白質(zhì)纖維連接減少的多少與認知功能減低的嚴重程度呈正相關(guān)。這個結(jié)論同樣適用于正電子發(fā)射型計算機斷層顯像分析腦網(wǎng)絡(luò)和認知功能之間的關(guān)系［69］。一項PRISMA薈萃分析顯示，可以通過靜息狀態(tài)功能磁共振成像觀察腦結(jié)構(gòu)的功能成像并分析連接受損神經(jīng)元的白質(zhì)束，得到不同的認知障礙表現(xiàn)是腦組織網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)間的功能連接性失調(diào)的結(jié)論，這項研究仍需要進一步在多中心開展［70］。

4.2腦髓質(zhì)靜脈檢查

腦深髓質(zhì)靜脈是位于腦白質(zhì)周圍室管膜下的細小靜脈分支，一般多垂直于側(cè)腦室排列。它與基底靜脈、室管膜下靜脈、大腦內(nèi)靜脈構(gòu)成腦靜脈的微循環(huán)。腦深髓質(zhì)靜脈將白質(zhì)間質(zhì)液引流至室管膜下靜脈，參與維持腦代謝的穩(wěn)態(tài)。一項回顧性橫向研究［71］提出，腦深髓質(zhì)靜脈受損可能和腦白質(zhì)損傷及認知障礙相關(guān)，故醫(yī)護人員應(yīng)該重視腦深髓質(zhì)靜脈的變化。針對腦深髓質(zhì)靜脈的評估方法目前首選的檢查是SWI，該檢查易于針對腦深髓質(zhì)靜脈進行觀察與評估。在SWI成像中，造影劑是靜脈內(nèi)的脫氧血紅蛋白，腦深髓質(zhì)靜脈在其中呈現(xiàn)低灰度，其影像特點主要表現(xiàn)為垂直于側(cè)腦室分布的偏水平方向的低密度條狀影。深髓靜脈功能受損后會導(dǎo)致腦灌注減少，引起腦組織缺血和水腫，腦代謝減少，血管內(nèi)的脫氧血紅蛋白減少，影像表現(xiàn)為腦深髓質(zhì)靜脈的數(shù)量減少［72］。中國一項針對腦小血管病的研究［73］指出，腦深髓質(zhì)靜脈評分可能是一種新的成像標志物，將腦深髓質(zhì)靜脈評分與總腦小血管病評分相結(jié)合，用于評估與認知障礙有關(guān)的腦血管病，為提高認知障礙相關(guān)性腦小血管病的預(yù)測提供一種新思路。一項研究［74］指出，腦深髓質(zhì)靜脈中物質(zhì)沉積與腦白質(zhì)高信號嚴重程度相關(guān)，同時血管重構(gòu)、動脈粥樣硬化狹窄、靜脈閉塞，導(dǎo)致腦小血管病患者腦血流慢性灌注不足、代謝不足，使腦深髓質(zhì)靜脈變窄，靜脈造影時可見腦深髓質(zhì)靜脈減少。該檢查為未來發(fā)現(xiàn)腦深髓質(zhì)靜脈破壞腦組織損傷及認知障礙下降提供潛在途徑。

5其他影像學(xué)檢查

近年來，由于視網(wǎng)膜小血管和腦小血管具有相似的胚胎起源、解剖特征和生理特性，了解并評估視網(wǎng)膜微血管為進一步發(fā)現(xiàn)腦小血管病的發(fā)病機制提供新思路。臨床可通過完善光學(xué)相干斷層掃描血管造影檢查了解視網(wǎng)膜小血管的結(jié)構(gòu)。中國一項通過評估視網(wǎng)膜微血管灌注的研究，發(fā)現(xiàn)在黃斑區(qū)域，腦小血管病患者的顳側(cè)視網(wǎng)膜淺毛細血管叢的視網(wǎng)膜血管密度值明顯低于正常人群的密度值。腦小血管病患者視神經(jīng)乳頭區(qū)域橈側(cè)毛細血管周圍的視網(wǎng)膜血管密度低于正常人群。此外，視網(wǎng)膜血管密度與腦小血管病患者的整體認知、記憶、注意力、信息處理和執(zhí)行功能顯著相關(guān)［75］。目前尚未針對光學(xué)相干斷層掃描血管造影診斷腦小血管病發(fā)表共識。磁共振擴散峰度成像是在磁共振彌散張量成像的基礎(chǔ)上延伸的新興擴散成像技術(shù)，能夠敏感地反映生物組織中水分子非高斯擴散特性以及疾病相應(yīng)的病理生理改變。磁共振擴散峰度成像是檢測腦血管病患者扣帶皮層微結(jié)構(gòu)損傷的一種有效方法，磁共振擴散峰度成像顯示，后扣帶皮質(zhì)微結(jié)構(gòu)受損可作為腦血管病患者早期認知障礙的影像學(xué)檢測指標［76］。Liu等［77］的一項磁共振擴散峰度成像檢測扣帶回的研究表明，腦小血管病合并血管性認知障礙患者的扣帶回與皮層的連接減少。但由于其樣本量較小，在識別腦小血管病引起認知障礙方面還需要進一步研究。

6總結(jié)與展望

隨著中國社會老齡化進程的加快，認知障礙成為亟待解決的社會問題，其中應(yīng)對因認知障礙引起的生活質(zhì)量下降顯得尤為重要。目前諸多研究探討腦小血管病認知障礙的發(fā)病機制，但是機制仍不明確，需要更多關(guān)注研究。發(fā)現(xiàn)并認識腦小血管病所致認知障礙早期的神經(jīng)影像學(xué)特征，如動脈自旋標記成像、磁共振彌散張量成像、7.0T MRI、光學(xué)相干斷層掃描血管造影對腦部低灌注、損傷神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、腦內(nèi)代謝物質(zhì)異常等，對于早期發(fā)現(xiàn)腦小血管病有其特異性及敏感性，對于預(yù)防、延緩腦小血管病進展具有非常重要的意義，特別是認知障礙早期的神經(jīng)影像學(xué)改變，分析腦微觀結(jié)構(gòu)改變及其與記憶、行為、執(zhí)行功能等認知障礙的相關(guān)性，進一步為腦小血管病的早期診斷、個體化治療及延緩病情進展提供影像學(xué)依據(jù)，進而提高認知障礙患者的生活質(zhì)量。參考文獻：

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（責任編輯：高艷華）