摘要：乳腺癌嚴重影響女性身心健康，是女性最常見的惡性腫瘤，其依據(jù)病理不同進行分子分型，早期識別病理分型和靶向治療是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。病理雖為金標準也存在一定不足，如操作的有創(chuàng)性、標本取材的局限性以及檢測時間要求的限制性。影像組學通過深度挖掘影像圖像多維度特征，將腫瘤的異質(zhì)性進行量化處理，采用一種無創(chuàng)性、簡便的方法對腫瘤的生物學特性進行綜合評價，在乳腺癌分子分型的發(fā)現(xiàn)、預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、制訂治療方案、評估治療效果、判斷患者預(yù)后等方面已得到廣泛應(yīng)用?，F(xiàn)擬基于MRI影像組學特征對乳腺癌分子分型的應(yīng)用現(xiàn)狀進行綜述。

關(guān)鍵詞：乳腺癌；分子分型；影像組學；磁共振成像

DOI：10.3969/j.issn.1674490X.2024.02.004

中圖分類號：R44文獻標志碼：A文章編號：1674490X（2024）02-0021-08

Advances on MRI radiomics in molecular typing of breast cancer

LI Hao1，2， HOU Yan1， YIN Xiaoping1，3

（1. Department of Radiology， Affiliated Hospital of Hebei University， Baoding 071000， China; 2. NO.1 Department of Ultrasound， Baoding NO.1 Central Hospital， Baoding 071000， China; 3. Hebei Key Laboratory of Precise Imaging of Inflammation Related Tumors， Baoding 071000， China）

Abstract：" Breast cancer is the most common malignant tumor in women， which seriously affects the physical and mental health of women. Molecular classification according to pathology， early identification of pathological classification and targeted" therapy play a decisive role in ameliorating prognosis of patients. Although pathology is the gold standard， there are some shortcomings， such as the invasiveness of operation， the limitation of sampling and the limitation of testing time. By deeply mining the multi-dimensional features of the image， radiomics quantifies the heterogeneity of the tumor， and uses a non-invasive and simple method to comprehensively evaluate the biological characteristics of the tumor， it has been widely used in the discovery of molecular classification of breast cancer， prediction of LNM， formulation of treatment plan， evaluation of treatment effect， prognosis of patients and so on. In this paper， the application of molecular typing of breast cancer based on MRI radiomics"characteristics is reviewed.

Key words： breast cancer; molecular typing; radiomics; magnetic resonance imaging

2020年，全球女性乳腺癌新發(fā)病例高達226萬，首次超過肺癌成為最常見的癌癥，死亡病例179萬，是導(dǎo)致女性死亡的首要原因［1］。在中國，無論城市還是農(nóng)村地區(qū)，乳腺癌均列居女性癌癥發(fā)病譜第1位，女性癌癥死亡譜前4位，也是僅次于肺癌的最常見癌癥類型［2］。女性乳腺癌是一類由多因素共同作用，且歷經(jīng)多階段發(fā)展形成的惡性腫瘤，嚴重威脅女性健康。目前國內(nèi)外證據(jù)顯示，其主要因素包括個體疾病史、女性月經(jīng)史、是否參與母乳喂養(yǎng)、是否有腫瘤家族史和不良生活方式以及職業(yè)暴露等［3-4］。隨著乳腺癌每年新發(fā)患者的快速增長，早發(fā)現(xiàn)、及時診斷與精準治療顯得愈發(fā)重要。目前乳腺癌病理雖然作為診斷的金標準，也存在著一定不足，如操作的有創(chuàng)性、標本取材的局限性以及檢測時間要求的限制性等。影像學檢查是乳腺癌無創(chuàng)檢查的重要手段，常用的影像診斷方式主要包括乳腺鉬靶、超聲、MRI及PET/CT等。然而傳統(tǒng)的影像檢查只能顯示肉眼可見的特征，如病灶位置、范圍，邊緣光整程度，侵襲程度（與其周圍組織間的關(guān)系），病灶的血流動力學特征（強化的方式）等。此外，不同的診斷科醫(yī)師對同一病灶的診斷也存在主觀上的差異。影像組學的概念在2010年由Gillies等［5］首次提出，采用一種無創(chuàng)性、簡便的方法對腫瘤生物學特性進行綜合評價，即通過從影像中高通量提取大量影像信息，深度挖掘影像圖像多維度特征。其主要步驟包括影像資料數(shù)據(jù)的收集、感興趣區(qū)域（region of interest， ROI）的準確分割、特征提取篩選和特征模型的建立［6］。目前在乳腺癌方面的研究多集中在鑒別腫瘤良惡性、區(qū)分病理分型、預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、判斷患者預(yù)后等，還有學者利用影像組學與基因?qū)W數(shù)據(jù)、病理學及免疫組化（Immunohistochemistry， IHC）的檢測結(jié)果等指標結(jié)合，更深入地對乳腺癌患者進行全方位的研究。本文基于MRI影像組學特征對乳腺癌分子分型應(yīng)用現(xiàn)狀進行綜述。

1乳腺MRI多模態(tài)診斷

乳腺影像組學數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)是乳腺MRI影像，乳腺MRI檢查的優(yōu)勢在于敏感性高，能顯示多病灶、多中心或雙側(cè)乳腺癌病灶，并能同時顯示腫瘤與胸壁的關(guān)系、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（axillary lymph node metastasis， ALN）情況等，為制訂手術(shù)及放（化）療方案提供更可靠的依據(jù)［7］。乳腺MRI包括多種序列，其中T2WI具有信號強度與潛在形態(tài)直接相關(guān)，無需使用造影劑便可提供有用的圖像信息［8］，其模型也運用于不同的分子亞型的預(yù)測。DCE-MRI是乳腺MRI檢查中常用的一種序列，它不僅提供病灶清晰的形態(tài)學方面特征，還可以通過強化方式反映腫瘤的血流灌注，提供有關(guān)新生血管的信息，并將其作為腫瘤的特定特征［9］。除了以上序列外，還有彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI），時間—信號強度曲線以及波譜等。如今，MRI技術(shù)已成為乳腺癌患者術(shù)前計劃制訂、乳房三維重建、新輔助治療療效評價等臨床治療方案中高靈敏度的成像方式之一。

2MRI影像組學在乳腺癌分子分型研究進展

盡管不同乳腺癌患者在組織學形態(tài)和腫瘤分期方面如出一轍，但因腫瘤在分子水平上的高度異質(zhì)性，導(dǎo)致其所表現(xiàn)出的生物學行為、對治療的反應(yīng)應(yīng)答和預(yù)后有可能迥然不同［10］。因此，腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性對生物標志物的表征和治療選擇提出巨大挑戰(zhàn)。

乳腺癌分子分型的概念最早由Perou等［11］提出，雌激素受體（estrogen receptor， ER）、孕激素受體（progesterone receptor， PR）和人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2， HER-2）和Ki-67是決定乳腺癌分型的主要因素。Goldhirsch等［12］在國際乳腺癌會議上建議用乳腺癌的分子分型代替病理分型，結(jié)合ER、PR、HER-2和Ki-67增殖指數(shù)，將乳腺癌分為Luminal A型、Luminal B型、HER-2陽性、三陰性（triple negative breast cancer， TNBC）共4種分子分型。傳統(tǒng)的IHC主要是通過對穿刺或切檢的小樣本進行分析，取材位置單一，取材量少，導(dǎo)致無法研究腫瘤全貌，丟失部分腫瘤異質(zhì)性的信息，在臨床工作中關(guān)于病理學診斷有時會出現(xiàn)IHC和熒光原位雜交技術(shù)（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢測HER-2受體表達狀態(tài)不一致的結(jié)果，或IHC和FISH都無法確定HER-2受體表達狀態(tài)，還會出現(xiàn)術(shù)前穿刺切檢標本與術(shù)后大體標本的分子分型不一致的情況［13］。應(yīng)用影像組學方法無創(chuàng)預(yù)測乳腺癌分子分型是近年來的研究熱點。

Castaldo等［14］從定量的角度評價幾種標準化技術(shù)預(yù)測ER、PR、HER-2表達狀態(tài)。共研究91例浸潤性乳腺癌T1WI、DCE-MRI的腫瘤影像檔案影像特征，并與腫瘤基因組圖譜中的乳腺浸潤癌miRNA表達譜相關(guān)聯(lián)。研究三種機器學習技術(shù)（隨機森林、支持向量機和樸素貝葉斯）區(qū)分分子預(yù)后指標，并獲得預(yù)測ER陽性與陰性、PR陽性與陰性、HER-2陽性與陰性的ROC曲線下面積（area under the cure，AUC）分別為86%、93%和91%。表明影像組學特征能夠區(qū)分主要的乳腺癌分子亞型，并可能為推進精確醫(yī)學提供潛在的成像生物標志物。Leithner等［15］從91例乳腺癌患者的DWI中提取影像組學特征評估乳腺癌的受體狀態(tài)和分子亞型，發(fā)現(xiàn)表觀擴散系數(shù)圖（apparent diffusion coefficient，ADC）的影像組學特征在評估乳腺癌受體狀態(tài)和分子亞型方面，具有較高的診斷準確性。特別是針對Luminal B型乳腺癌的評估較高，準確度可達100%。

Wang等［16］回顧性研究221例在新輔助化療前接受乳腺MRI的患者，其中Luminal A型63例，Luminal B型103例，HER-2過度表達型30例，TNBC型25例。在DWI上提取影像組學特征，應(yīng)用Fisher判別模型自動區(qū)分TNBC患者和非TNBC患者。該模型對TNBC患者和非TNBC患者的判別準確率為95.4%，結(jié)果表明乳腺病變DWI表現(xiàn)出不同的影像組學特征，有助提高TNBC的診斷能力。

由于腫瘤空間異質(zhì)性的存在，很多學者在研究腫瘤內(nèi)部的同時，也著眼于腫瘤周圍組織，開拓一種“瘤體內(nèi)部結(jié)合腫瘤周圍組織”（簡稱“瘤內(nèi)和瘤周”）的研究模式，甚至將瘤周范圍擴展至更大，已取得初步成果，這種嶄新模式將為腫瘤的研究提供更多維度的信息。

Fan等［17］將瘤內(nèi)和瘤周DCE-MRI圖像分解為三部分（分別代表血供程度、快流動力學和慢流動力學），建立模型預(yù)測乳腺癌的分子亞型。結(jié)果顯示，與快流動力學相關(guān)的腫瘤亞區(qū)在區(qū)分4種分子亞型患者的亞區(qū)中表現(xiàn)最佳，AUC為0.832。表明基于圖像時間序列信號分解的瘤內(nèi)和瘤周異質(zhì)性的影像組學分析有可能更準確地識別腫瘤的動力學特征，并作為一種有價值的臨床標志物提高乳腺癌亞型預(yù)測。由于TNBC較其他分子亞型更具侵襲性，預(yù)后更差，且更易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，因此對TNBC的早期診斷更加重要。陸歡等［18］選擇143例乳腺癌患者，采用3D-slicer軟件在增強第一期勾畫病灶，ROI區(qū)域選擇體向腫瘤外擴5 mm，進而提取特征建立模型，結(jié)果顯示，瘤內(nèi)、瘤周及二者聯(lián)合模型的AUC分別為0.74、0.71、0.81；靈敏度分別為0.83、0.67、0.83；特異度分別為0.64、0.83、0.83，得出聯(lián)合DCE-MRI瘤內(nèi)和瘤周影像組學特征可以很好地區(qū)分TNBC腫瘤和非TNBC腫瘤。Xie等［19］對134例浸潤性導(dǎo)管癌患者進行回顧性研究，利用多參數(shù)MRI和全腫瘤直方圖分析，確定TNBC乳腺癌成像生物標志物，并與其他分子亞型進行比較，結(jié)果顯示，MRI多參數(shù)圖上基于關(guān)鍵點中心點全腫瘤直方圖的特征有助于評估乳腺癌的生物學特性；基于中心點直方圖的紋理分析可以預(yù)測乳腺癌的分子亞型，DCE-MRI和中心點DWI聯(lián)合模型可以更好地幫助識別TNBC。

在HER-2陽性乳腺癌方面，有研究［20］聯(lián)合DCE-MRI圖像上瘤內(nèi)和瘤周（4 mm）影像組學特征模型在預(yù)測HER-2狀態(tài)方面診斷性能最佳；此外，該研究還顯示聯(lián)合模型對Ki-67狀態(tài)也具有良好的預(yù)測性能，提示基于DCE-MRI的瘤內(nèi)和瘤周影像組學特征有助于識別HER-2和Ki-67狀態(tài)。還有研究提取209例乳腺癌患者的DCE-MRI上瘤內(nèi)和瘤周（3、6、9、12、15 mm）紋理特征，結(jié)果顯示，與瘤內(nèi)特征比較，9～12 mm范圍內(nèi)的瘤周紋理特征能更好地鑒別HER-2陽性乳腺癌患者。Braman等［21］還通過與病理免疫反應(yīng)的定量比較，利用瘤內(nèi)和瘤周相結(jié)合的結(jié)構(gòu)模式對FISH檢測中HER-2呈2+的乳腺癌患者進行放射基因組分型，將放射基因組分型應(yīng)用于評估對特定靶向治療的反應(yīng)，以及通過與相應(yīng)活檢樣本的形態(tài)學關(guān)聯(lián)證實放射基因組特征，探索這種獨特的放射特征的潛在生物學基礎(chǔ)，結(jié)果顯示，在驗證集中瘤內(nèi)和瘤周特征與HER-2靶向治療的應(yīng)答AUC為0.80，提示顯著相關(guān)。乳腺MRI的背景增強水平較高，有可能早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)測乳腺癌的風險。但是關(guān)于乳腺MRI中的背景實質(zhì)增強水平（background parenchymal enhancement， BPE）與乳腺癌是否存在之間的關(guān)聯(lián)，目前研究結(jié)果不一致。

Dilorenzo等［22］研究乳腺癌不同分子亞型間MRI的BPE分布，探討其在IHC結(jié)果和受體模式（ER、PR、HER-2）方面的差異。對82例乳腺癌患者根據(jù)其分子亞型分為5類：Luminal A、Luminal B HER-2陰性、Luminal B HER-2陽性、HER-2過表達型、TNBC。采用Logistic回歸分析患者絕經(jīng)狀況、病灶直徑、年齡等因素與BPE相關(guān)性，結(jié)果顯示，在所有BPE患者中，輕度BPE的患者可能發(fā)生Luminal B或HER-2陰性腫瘤，而BPE明顯的患者則可能發(fā)生TNBC乳腺癌，但仍需對更大的序列進行進一步研究才能證實這一假設(shè)。有學者［23］還研究在中危人群和高危人群中DCE-MRI定性和定量BPE與乳腺癌的相關(guān)性。可以說BPE可作為乳腺癌分子亞型的影像橋梁發(fā)揮著關(guān)鍵作用，從而在乳腺MRI和定向篩查中提供輔助信息。

以上研究結(jié)果表明，在預(yù)測分子分型方面，DCE-MRI、DWI或其定量圖以及BPE等影像組學特征，具有較好的診斷效能。

3乳腺癌影像組學在其他方面的研究

3.1乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測

由于乳腺癌影像組學的無創(chuàng)性、簡便等優(yōu)勢，可對腫瘤的生物學特性進行綜合評價，近年來在預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，制訂治療方案、評估治療效果、判斷患者預(yù)后等方面已廣泛應(yīng)用。

乳腺癌的TNM分期對其治療方案的選擇及預(yù)后具有重要意義。其中N分期主要依據(jù)患者的ALN轉(zhuǎn)移狀態(tài)確定。前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy， SLNB）是臨床評估ALN轉(zhuǎn)移的金標準［24］，它指導(dǎo)著腫瘤醫(yī)師對乳腺癌患者實施ALN切檢、手術(shù)和后續(xù)治療的決策。但SLNB為有創(chuàng)檢查，可引起神經(jīng)損傷、上臂麻木、淋巴水腫等并發(fā)癥［25-26］，而且假陰性率高受到詬病，此外，由于冷凍切片等待時間長，手術(shù)時間不可避免地延長，效率低。因此，準確評估ALN轉(zhuǎn)移狀態(tài)可以優(yōu)化治療策略，降低復(fù)發(fā)風險。然而，目前尚缺乏術(shù)前準確預(yù)測ALN轉(zhuǎn)移狀態(tài)和無病生存率的非侵入性工具。

影像組學可通過特征提取預(yù)測惡性腫瘤的生物學行為，近年來，已有研究證實影像組學在預(yù)測ALN轉(zhuǎn)移方面具有良好的性能，其準確度達77%～89.5%，可作為評估乳腺癌N分期較為可靠的無創(chuàng)手段，成為學術(shù)研究熱點［27］。

邢滔等［28］、夏旭東等［29］的研究一致表明，熵對乳腺癌ALN轉(zhuǎn)移的預(yù)測效能最優(yōu)。Yu等［30］通過回顧性分析4家醫(yī)院（共1 214例）早期乳腺癌患者的MRI影像資料（包含DCE-T1WI、T1WI和DWI的ADC圖）進行一項多中心研究，構(gòu)建4種模型，即Lasso-Logistic回歸模型、Lasso-SVM模型、RF-Logistic回歸模型和RF-SVM模型預(yù)測ALN轉(zhuǎn)移；最終該研究結(jié)果顯示，Lasso-Logistic回歸模型訓(xùn)練組和驗證組中的AUC分別為0.880和0.850，在預(yù)測早期乳腺癌ALN轉(zhuǎn)移方面能力最強。Tang等［31］的研究構(gòu)建和驗證了DCE-MRI評估ALN轉(zhuǎn)移的模型，從判別能力和臨床效益分析模型的性能，提出6個與ALN轉(zhuǎn)移有關(guān)的影像組學特征，在有ALN轉(zhuǎn)移和無ALN轉(zhuǎn)移的患者間差異有統(tǒng)計學意義。在訓(xùn)練和驗證集中，影像組學模型的AUC分別為0.990、0.858，通過決策曲線分析，證實影像組學特征可提供更多的臨床益處。

以上這些研究表明，基于影像組學模型可以成功地診斷乳腺癌患者的ALN狀況，發(fā)現(xiàn)早期的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，會減少不必要的穿刺活檢等有創(chuàng)操作的可能。及早判斷ALN狀態(tài)與早期乳腺癌患者手術(shù)干預(yù)息息相關(guān)，還可以幫助臨床醫(yī)生為早期乳腺癌患者選擇個性化的治療方案，并且建立臨床結(jié)合影像組學諾模圖可更好對患者進行無病生存率預(yù)測。

3.2乳腺癌新輔助治療評估

乳腺癌新輔助治療（neoadjuvant or primary chemotherapy，NAC）是局部進展期乳腺癌的常用治療方法，作為具有特定IHC特征癌癥的一線乳腺癌治療方法，目前已經(jīng)獲得顯著的認可［32-33］。然而，患者對NAC的反應(yīng)差異很大。據(jù)估計，2%～30%患者沒有從這種治療中受益，只有高達30%～50%患者達到病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）［34］。即為原發(fā)灶無浸潤性癌且區(qū)域淋巴結(jié)陰性，對于大多數(shù)癌癥來說，獲得pCR是無病生存率的良好預(yù)后指標，因此通常用作治療成功的替代終點，也是腫瘤治療想要達到的理想目標。

DCE-MRI 能在形態(tài)學改變前反映病變組織的病理生理變化［35］，因此在評價組織微循環(huán)狀態(tài)方面有一定優(yōu)勢，也是評估療效最靈敏的方法之一［36］，故被更多學者應(yīng)用于新輔助化療后pCR的預(yù)測。

Caballo等［37］通過對治療前獲得的DCE-MRI圖像進行影像組學分析，確定NAC后達到pCR的患者。采用251例乳腺癌患者的DCE-MRI預(yù)處理圖像，分割瘤內(nèi)和瘤周區(qū)域共提取348個放射特征，結(jié)果顯示在完全應(yīng)答者和非完全應(yīng)答者之間影像組學表現(xiàn)差異有統(tǒng)計學意義。此外，根據(jù)分子分型訓(xùn)練的模型在對pCR型和非pCR型病例進行分類時取得很高的性能。因此，他們可能有助于根據(jù)治療前預(yù)測的反應(yīng)水平對患者進行分層，等待更大規(guī)模的前瞻性隊列的進一步驗證。

基于乳腺MRI影像組學特征可用于了解乳腺癌患者NAC后腫瘤血供改變、腫瘤消退模式、判別pCR患者，有助于臨床醫(yī)師制訂決策，指導(dǎo)修正手術(shù)和放化療方案等，為乳腺腫瘤早期預(yù)測提供良好的參考價值。

3.3影像組學與乳腺癌的遠期療效分析

乳腺癌的治療不僅依靠手術(shù)與藥物的治療，其療效的判斷也是臨床關(guān)注的焦點，也是臨床醫(yī)生選擇治療方案的重要依據(jù)。如果乳腺癌患者術(shù)前分期MRI的影像組學特征可以用來預(yù)測患者的預(yù)后，那將對臨床以及患者帶來極大益處，而MRI的無創(chuàng)性、低成本成為最大優(yōu)勢。以上關(guān)于乳腺癌的定量影像組學預(yù)后模型可能對精確醫(yī)療有很大幫助，并且影響治療方案的制訂。Park等［38］希望通過建立基于術(shù)前MRI的影像組學特征，以評估浸潤性乳腺癌患者的無病生存率，并進一步建立包含影像組學特征、MRI表現(xiàn)和臨床病理結(jié)果的影像組學正常圖，用于個體化的術(shù)前復(fù)發(fā)預(yù)測。得出結(jié)論：影像組學特征是評估浸潤性乳腺癌患者無癥狀生存時間的獨立生物標志物。結(jié)合影像組學諾模圖，能夠提升無病生存率估計能力。

3.4影像組學聯(lián)合其他組學的研究

隨著影像組學的快速發(fā)展，也推動了多學科的交互。將組學與病理學、免疫學、遺傳學相結(jié)合，可以提高診斷和療效預(yù)測模型的準確性，同時可以在分子病理學層面更深入地研究其機制，具有巨大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

4小結(jié)

影像組學既包含傳統(tǒng)影像學的便捷性、成本較低等優(yōu)勢，又規(guī)避了病理學有創(chuàng)性的不足，近年來在臨床醫(yī)學及影像醫(yī)學的研究中廣泛應(yīng)用。隨著大數(shù)據(jù)庫的建立，多模態(tài)影像的研究取得了初步發(fā)展，影像組學作為醫(yī)工結(jié)合的新興領(lǐng)域，通過量化數(shù)據(jù)全方位、多維度研究腫瘤的特征，避免主觀判斷的誤差，仍然存在一定的不足：（1）盡可能實現(xiàn)資源共享，使數(shù)據(jù)多中心、多元化；（2）開發(fā)出兼容性更強的分割算法，適用于各類醫(yī)學影像資料，如超聲、鉬靶等，使圖像分割可重復(fù)性更強；（3）在乳腺癌HER-2低表達狀態(tài)影像組學的研究尚且不多，可以尋求更多的組學特征以供進一步研究。

目前關(guān)于影像組學的研究對象、研究方法以及研究目的不盡相同，并且已呈現(xiàn)“百花齊放，百家爭鳴”的態(tài)勢，這種直接從影像圖像鑒別腫瘤的方法可以減少不必要的有創(chuàng)性檢查，使這些患者群體受益，也勢必會成為臨床實踐工作中的有益補充，為患者臨床治療和預(yù)后提供強有力支持。

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（責任編輯：高艷華）