夏向臣 鄭濤 岑悅 陳瑤 王宗楠 黃元雷 田青原 楊璇 朱志勇 蘇學(xué)旭

摘要目的：分析心力衰竭（HF）病人心衰寧治療后主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生的影響因素，建立并驗(yàn)證其列線圖預(yù)測模型。方法：收集貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2021年8月—2022年10月接受心衰寧治療的380例HF病人作為研究對(duì)象，依照7∶3的比例分為建模隊(duì)列266例，驗(yàn)?zāi)ｊ?duì)列114例，同時(shí)，根據(jù)病人治療后是否發(fā)生MACE，將建模隊(duì)列分為MACE組（93例）、非MACE組（173例）。比較建模隊(duì)列MACE組、非MACE組病人一般資料、QT間期離散度（QTd）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心房內(nèi)徑（LAD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、B型鈉尿肽（BNP）、清蛋白（ALB）；采用二元Logistic回歸分析HF病人心衰寧治療后MACE發(fā)生的影響因素，建立列線圖預(yù)測模型并驗(yàn)證，通過受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)價(jià)列線圖模型的預(yù)測效能，校準(zhǔn)曲線評(píng)估預(yù)測事件與實(shí)際事件的一致性，決策曲線分析模型的有效性。結(jié)果：建模隊(duì)列MACE組、非MACE組病人性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、心功能分級(jí)、高血壓、糖尿病、LVEDD、ALB比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。MACE組QTd、BNP水平高于非MACE組（P＜0.05），而LVEF和LAD低于非MACE組（P＜0.05）。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，QTd、LVEF、LAD、BNP均是HF病人心衰寧治療后發(fā)生MACE的影響因素（P＜0.05）。建模隊(duì)列建立列線圖模型，列線圖預(yù)測模型的ROC曲線下面積為0.954，驗(yàn)?zāi)ｊ?duì)列ROC曲線下面積為0.986。建模隊(duì)列、驗(yàn)?zāi)ｊ?duì)列所生成的列線圖校準(zhǔn)曲線斜率接近1，擬和度檢驗(yàn)P＞0.05，預(yù)測事件與實(shí)際事件的一致性較高。建模隊(duì)列、驗(yàn)?zāi)ｊ?duì)列預(yù)測模型的決策分析曲線證實(shí)了列線圖預(yù)測模型的有效性。結(jié)論：QTd、LVEF、LAD、BNP均是HF病人心衰寧治療后發(fā)生MACE的影響因素。本研究建立的列線圖預(yù)測模型表現(xiàn)出良好的預(yù)測能力，預(yù)測事件與實(shí)際事件的一致性較高，可作為預(yù)防HF病人心衰寧治療后MACE發(fā)生的預(yù)測模型。

關(guān)鍵詞心力衰竭；心衰寧；主要不良心血管事件；影響因素

doi：10.12102/j.issn.16721349.2024.06.024

心力衰竭（heartfailure，HF）是一種由結(jié)構(gòu)性或功能性心臟異常引起的慢性進(jìn)行性臨床綜合征，其癥狀主要包括呼吸困難和疲勞，通常伴有肺部啰音、外周水腫或頸靜脈擴(kuò)張等典型體征［1］。近年來，隨著預(yù)期壽命的延長，HF病人的數(shù)量急劇增加。在發(fā)達(dá)國家，HF已成為一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，影響了2%的成年人［2］。而在我國，HF病人5年內(nèi)的病死率已高達(dá)60%，接近于惡性腫瘤的病死率［3］。當(dāng)前臨床上對(duì)于HF的治療主要以減少水鈉潴留、延緩心室重構(gòu)為主，然而其臨床療效并不明顯，部分病人還會(huì)出現(xiàn)心功能惡化、不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高、再次入院等問題，嚴(yán)重威脅病人的生命健康［4］。心衰寧是張國倫教授治療HF病人的經(jīng)驗(yàn)方，具有較好的臨床治療效果［5］。然而，多項(xiàng)研究表明，HF病人在接受心衰寧治療后仍會(huì)發(fā)生心肌梗死、心律失常等主要不良心血管事件

（majoradversecardiovascularevents，MACE），不僅給病人的身心帶來極大的痛苦，而且也會(huì)造成嚴(yán)重的社會(huì)負(fù)擔(dān)［67］。因此，尋找HF病人心衰寧治療后MACE發(fā)生的影響因素將對(duì)實(shí)現(xiàn)獨(dú)立化治療、改善預(yù)后效果具有重要的臨床意義。而列線圖兼具量化和綜合評(píng)價(jià)的優(yōu)勢(shì)，具備良好的臨床應(yīng)用價(jià)值?；诖?，本研究將進(jìn)一步分析HF病人心衰寧治療后MACE發(fā)生的影響因素，并建立列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型，以為臨床早期診斷并干預(yù)HF病人心衰寧治療后MACE的發(fā)生，進(jìn)而降低其發(fā)生率提供參考。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象

選取2021年8月—2022年10月在貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受治療的HF病人380例作為研究對(duì)象，依照7∶3的比例分為建模隊(duì)列266例，驗(yàn)?zāi)ｊ?duì)列114例。同時(shí)，根據(jù)病人是否發(fā)生MACE，將建模列隊(duì)分為MACE組（93例）和非MACE組（173例）。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》中HF的診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，伴有勞力性呼吸困難、運(yùn)動(dòng)耐量降低、心臟雜音、頸靜脈怒張、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜40%，并通過影像學(xué)檢查確診；2）紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)≥Ⅲ級(jí)；3）病情穩(wěn)定無生命危險(xiǎn)；4）接受心衰寧治療；5）臨床資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）有精神疾病無法配合治療者；2）合并肝、腎、肺等重要臟器功能障礙；3）合并自身免疫系統(tǒng)疾?。?）過敏體質(zhì)。

1.2方法

1.2.1治療方法

所有病人入院給予西醫(yī)常規(guī)治療，包括控制血壓、抗HF治療等［限鈉、限水、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、洋地黃類］。同時(shí)在此基礎(chǔ)上加用心衰寧合劑（貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，批準(zhǔn)文號(hào)：黔藥制字Z20170091），服用方法：每日3次，每次20mL。療程為4周。

1.2.2隨訪

對(duì)所有病人進(jìn)行為期3個(gè)月的隨訪，觀察病人MACE的發(fā)生情況，MACE主要包括心源性或全因死亡、嚴(yán)重HF、首次心肌梗死、惡性室性心律失常、再發(fā)心肌梗死等。

1.2.3臨床資料收集

通過我院電子病歷收集兩組病人一般資料，采用自制調(diào)查問卷對(duì)病人的基本治療進(jìn)行記錄。問卷內(nèi)容包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（bodymassindex，BMI）、NYHA心功能分級(jí)、基礎(chǔ)疾病等，并記錄心電圖QT間期離散度（QTdisperson，QTd）、左室射血分?jǐn)?shù)（leftventricularejectionfraction，LVEF）、左心房內(nèi)徑（leftatrialdiameter，LAD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（leftventricularenddiastolicdiameter，LVEDD）等心動(dòng)圖指標(biāo)，以及B型鈉尿肽（Btypenatriureticpeptide，BNP）、清蛋白（albumin，ALB）等血清生化指標(biāo)水平。

1.3觀察指標(biāo)

比較兩組病人年齡、性別、BMI、病程、高血壓、糖尿病、QTd、LVEF、LAD、LVEDD、BNP、ALB，分析HF病人心衰寧治療后MACE的影響因素，建立列線圖預(yù)測模型并驗(yàn)證。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS25.0軟件和R軟件分析數(shù)據(jù)。定量資料均進(jìn)行ShapiroWilk法正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)和四分位數(shù)［M（Q1，Q3）］表示，采用MannWhitneyU檢驗(yàn)。定性資料以例數(shù)或百分比（%）表示，無序資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，有序資料采用MannWhitneyU檢驗(yàn)。通過單因素和多因素Logistic回歸分析HF病人心衰寧治療后MACE的影響因素，建立列線圖預(yù)測模型，驗(yàn)證集的判別能力和校準(zhǔn)圖來評(píng)估列線圖的準(zhǔn)確性。繪制受試者工作特征（ROC）曲線，計(jì)算曲線下面積（AUC）評(píng)價(jià)列線圖模型的預(yù)測效能。計(jì)算模型的校正曲線，用霍斯默萊梅肖檢驗(yàn)驗(yàn)證模型的一致性。通過決策曲線分析（DCA）評(píng)價(jià)列線圖模型的判別能力。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1建模隊(duì)列MACE組與非MACE組臨床資料比較

建模隊(duì)列MACE組、非MACE組病人性別、年齡、BMI、NYHA心功能分級(jí)、高血壓、糖尿病、LVEDD、ALB比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。MACE組QTd、BNP水平高于非MACE組，而LVEF和LAD低于非MACE組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

2.2HF病人心衰寧治療后發(fā)生MACE影響因素的Logistic回歸分析

以MACE（MACE＝1，非MACE＝0）作為因變量，將上述單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量進(jìn)行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，QTd、LVEF、LAD、BNP均是HF病人心衰寧治療后發(fā)生MACE的影響因素?；貧w方程：log（P）＝0.098×QTd－0.805×LVEF－0.531×LAD＋0.062×BNP＋17.590。詳見表2。

2.3列線圖模型建立及驗(yàn)證

建模隊(duì)列建立列線圖模型，列線圖預(yù)測模型的AUC為0.954，95%CI（0.928，0.979），驗(yàn)?zāi)ｊ?duì)列的AUC為0.986，95%CI（0.971，1.000）。詳見圖1～圖3。建模隊(duì)列、驗(yàn)?zāi)ｊ?duì)列所生成的列線圖校準(zhǔn)曲線斜率接近1（見圖4、圖5），擬合優(yōu)度檢驗(yàn)P＞0.05，預(yù)測事件與實(shí)際事件的一致性較高。建模隊(duì)列、驗(yàn)?zāi)ｊ?duì)列預(yù)測模型的決策分析曲線見圖6、圖7。

3討論

HF是導(dǎo)致心血管疾病病人住院及病死的重要原因之一，雖然藥物可有效改善病人的臨床癥狀，挽救其生命，但仍有部分病人經(jīng)治療后發(fā)生MACE，導(dǎo)致再次入院甚至病死［9］。相關(guān)研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)，HF病人在接受治療后的5年內(nèi)有較高的MACE發(fā)生率和死亡率［1011］。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，心衰寧能夠有效改善HF大鼠血流動(dòng)力學(xué)，但在HF病人中仍然具有一定的MACE發(fā)生率［1213］?；诖?，本研究著重分析HF病人心衰寧治療后MACE發(fā)生的影響因素并建立列線圖預(yù)測模型。

通過對(duì)兩組受試者的臨床資料進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MACE組QTd、BNP水平高于非MACE組，而LVEF和LAD低于非MACE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。Logstic回歸分析結(jié)果顯示，QTd、LVEF、LAD、BNP均是HF病人心衰寧治療后發(fā)生MACE的影響因素。QTd表達(dá)越高，HF病人心衰寧治療后發(fā)生MACE的可能性越高。當(dāng)前臨床上主要將心電圖檢查作為檢測HF病人心肌電生理狀態(tài)的一種常用手段，其中，QTd則能夠反映心臟整體復(fù)級(jí)的一致性。陳可斌等［14］研究發(fā)現(xiàn)，QTd的異常增加與慢性HF病人的預(yù)后有關(guān)。而范夢(mèng)麗等［15］研究發(fā)現(xiàn)，QTd的增加是2型糖尿病合并慢性HF病人發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，另外LVEF、BNP也會(huì)在一定程度上影響2型糖尿病合并慢性HF病人MACE的發(fā)生。哈斯等［16］報(bào)道LVEF與心功能分級(jí)存在一定的相關(guān)性，能夠評(píng)估HF病人心臟功能及預(yù)后。楊東等［17］研究發(fā)現(xiàn)，BNP水平可以作為評(píng)估HF合并心房顫動(dòng)病人病情及預(yù)后的指標(biāo)。Backhaus等［18］研究表明，LAD為MACE發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因子。TovarForero等［19］研究表明，LAD是血栓形成治療后MACE的獨(dú)立預(yù)測因素［HR＝1.76，95%CI（1.32，2.35），P＜0.001］。韋榮文等［20］研究顯示，LAD與心功能分級(jí)呈正相關(guān)，可為臨床治療和預(yù)后預(yù)測提供重要參考依據(jù)。

為明確QTd、LVEF、LAD、BNP在HF病人心衰寧治療后MACE發(fā)生中的預(yù)測價(jià)值，利用建模隊(duì)列建立列線圖模型，列線圖預(yù)測模型的AUC較大，預(yù)測效能較好，預(yù)測價(jià)值較高。該模型的因子均為病人電子病歷的數(shù)據(jù)，獲取較為容易，在臨床上的適應(yīng)性較高。另外，通過校準(zhǔn)曲線評(píng)估預(yù)測事件與實(shí)際事件的一致性，以保證模型預(yù)測情況的科學(xué)客觀。結(jié)果顯示，校準(zhǔn)曲線斜率接近1，預(yù)測事件與實(shí)際事件的一致性較高。并且經(jīng)決策曲線分析也證實(shí)了列線圖預(yù)測模型的有效性。

綜上所述，QTd、LVEF、LAD、BNP均是HF病人心衰寧治療后發(fā)生MACE的影響因素。本研究建立HF病人心衰寧治療后MACE發(fā)生的列線圖預(yù)測模型表現(xiàn)出良好的預(yù)測能力，預(yù)測事件與實(shí)際事件的一致性較高。該預(yù)測模型可作為預(yù)防HF病人心衰寧治療后MACE發(fā)生的評(píng)估指標(biāo)。由于本研究為回顧分析，受試者臨床資料有限，對(duì)于指標(biāo)的選擇可能不夠全面，未來可進(jìn)行大樣本量的多指標(biāo)分析，建立更加全面的預(yù)測模型。

參考文獻(xiàn)：

［1］EMMONSBELLS，JOHNSONC，ROTHG.Prevalence，incidenceandsurvivalofheartfailure：asystematicreview［J］.Heart，2022，108（17）：13511360.

［2］ARRIGOM，JESSUPM，MULLENSW，etal.Acuteheartfailure［J］.NatureReviewsDiseasePrimers，2020，6（1）：16.

［3］李世軍.老年心力衰竭流行病學(xué)和病理生理學(xué)及預(yù)后的研究進(jìn)展［J］.中華老年心腦血管病雜志，2021，23（3）：318320.

［4］DIPALOKE，BARONENJ.Hypertensionandheartfailure：prevention，targets，andtreatment［J］.HeartFailureClinics，2020，16（1）：99106.

［5］曾真，張永萍，封帆，等.心衰寧顆粒（無糖型）的成型工藝研究［J］.時(shí)珍國醫(yī)國藥，2020，31（10）：23952397.

［6］HUJY，QIURJ，LICY，etal.ProblemswiththeoutcomemeasuresinrandomizedcontrolledtrialsoftraditionalChinesemedicineintreatingchronicheartfailurecausedbycoronaryheartdisease：asystematicreview［J］.BMCComplementaryMedicineandTherapies，2021，21（1）：217.

［7］WANGH，ZHANGJ，SHICF，etal.DistributionoftraditionalChinesemedicinesyndromesintype2diabetesmellituswithchronicheartfailure：aclinicalstudy［J］.Medicine，2020，99（30）：e21091.

［8］中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).中國心力衰竭診斷和治療指南2014［J］.中華心血管病雜志，2014，42（2）：98122.

［9］ZHOUD，YANMQ，CHENGQ，etal.Prevalenceandprognosisofleftventriculardiastolicdysfunctionincommunityhypertensionpatients［J］.BMCCardiovascularDisorders，2022，22（1）：265.

［10］JENABY，HEDAYATB，KARIMIA，etal.Effectsofopiumuseononeyearmajoradversecardiovascularevents（MACE）inthepatientswithSTsegmentelevationMIundergoingprimaryPCI：apropensityscorematchedmachinelearningbasedstudy［J］.BMCComplementaryMedicineandTherapies，2023，23（1）：16.

［11］MASOUDKABIRF，YAVARIN，PASHANG，etal.Effectofpersistentopiumconsumptionaftersurgeryonthelongtermoutcomesofsurgicalrevascularisation［J］.EuropeanJournalofPreventiveCardiology，2020，27（18）：19962003.

［12］何遠(yuǎn)利，安禎祥，楊蕊琳，等.心衰寧合劑對(duì)慢性心力衰竭大鼠心肌AMPK和PPARα的影響［J］.中藥新藥與臨床藥理，2020，31（3）：287293.

［13］丁應(yīng)勇.中西醫(yī)結(jié)合心竭寧方治療冠心病慢性心衰臨床價(jià)值研究［J］.飲食保健，2020，7（11）：110111.

［14］陳可斌，史超，尋增艷，等.心電圖ST段壓低、QTc、QTd及投影間夾角有助于判斷慢性心力衰竭患者心臟同步化治療的預(yù)后［J］.內(nèi)科急危重癥雜志，2022，28（4）：301304.

［15］范夢(mèng)麗，孟紅社.2型糖尿病合并慢性心力衰竭患者發(fā)生主要心血管不良事件的影響因素［J］.河南醫(yī)學(xué)研究，2021，30（4）：628630.

［16］哈斯，莎其爾，于立鵬，等.老年心力衰竭患者BNP、LVEDD、LVEF水平與心臟功能的關(guān)系［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2021，21（21）：41134117.

［17］楊東，駱昌云，劉川，等.急性心力衰竭合并房顫患者sST2、BNP、AngⅡ的表達(dá)及意義［J］.解放軍醫(yī)藥雜志，2022，34（2）：7982.

［18］BACKHAUSSJ，KOWALLICKJT，STIERMAIERT，etal.Culpritvesselrelatedmyocardialmechanicsandprognosticimplicationsfollowingacutemyocardialinfarction［J］.ClinicalResearchinCardiology，2020，109（3）：339349.

［19］TOVARFOREROMN，ZANCHINT，MASDJEDIK，etal.Incidenceandpredictorsofoutcomesafterafirstdefinitecoronarystentthrombosis［J］.EuroIntervention，2020，16（4）：e344e350.

［20］韋榮文，王惠香，黃慧琨.心臟超聲對(duì)高血壓左室肥厚伴左心力衰竭的臨床診斷價(jià)值［J］.影像研究與醫(yī)學(xué)應(yīng)用，2021，5（20）：6263.

（收稿日期：20230312）

（本文編輯郭懷印）

基金項(xiàng)目貴州省科技計(jì)劃項(xiàng)目，編號(hào)：黔科合支撐〔2021〕一般064

作者單位1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)（貴陽550001）；2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院（貴陽550001）

通訊作者蘇學(xué)旭，Email：gysxx2013@aliyun.com

引用信息夏向臣，鄭濤，岑悅，等.心力衰竭病人心衰寧治療后主要不良心血管事件發(fā)生的影響因素及列線圖模型的構(gòu)建［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（6）：10891094.