許志杰 閆龍美 邢雅璇 吳弦宇 陳益多 高慧容 張京春

摘要目的：探討心房顫動(dòng)（AF）與腸道惡性腫瘤的因果關(guān)系。方法：運(yùn)用單變量孟德爾隨機(jī)化和全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）結(jié)合超過100萬名受試者的6項(xiàng)相關(guān)GWAS研究針對AF鑒定單核苷酸多態(tài)性（SNPs）。主要采用逆方差加權(quán)（IVW）方法進(jìn)行孟德爾隨機(jī)化分析。結(jié)果：單變量孟德爾隨機(jī)化證實(shí)AF遺傳易感性與結(jié)腸惡性腫瘤［OR＝1.12，95%CI（1.00，1.25），P＝0.043］以及小腸惡性腫瘤［OR＝1.34，95%CI（1.04，1.74），P＝0.025］風(fēng)險(xiǎn)增加存在明顯的因果聯(lián)系。結(jié)論：AF遺傳易感性與腸道惡性腫瘤有潛在因果關(guān)系，為心血管疾病與消化道腫瘤的治療和預(yù)防提供參考。

關(guān)鍵詞心房顫動(dòng)；腸道惡性腫瘤；孟德爾隨機(jī)化

doi：10.12102/j.issn.16721349.2024.06.005

心房顫動(dòng)（atrialfibrillation，AF）是心臟節(jié)律紊亂的常見類型，隨著患病率的持續(xù)上升，其對公眾健康的影響愈發(fā)顯著［12］。AF不僅與缺血性中風(fēng)、認(rèn)知功能下降和增加死亡風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)［3］，還與惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的顯著增加有關(guān)。觀察性研究報(bào)道AF人群的癌癥發(fā)病率超出普通人群的30%～40%［4］。一項(xiàng)丹麥的縱向研究更是強(qiáng)調(diào)新發(fā)的AF診斷與3個(gè)月內(nèi)癌癥發(fā)病率的增加有關(guān)［5］。與此相應(yīng)，基于丹麥飲食、癌癥和健康的研究進(jìn)一步確認(rèn)了AF診斷后的90d內(nèi)癌癥風(fēng)險(xiǎn)上升，尤其是腸道惡性腫瘤，并且此風(fēng)險(xiǎn)在更長的觀察期間仍持續(xù)存在［67］。雖然之前的觀察性研究已經(jīng)證實(shí)了AF與腸道惡性腫瘤等消化系統(tǒng)癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加的關(guān)系，但其中的因果機(jī)制仍是一個(gè)懸而未決的問題。因此，推測AF與小腸、結(jié)腸、直腸等腸道惡性腫瘤存在潛在的因果關(guān)系。

孟德爾隨機(jī)化（Mendelianrandomization，MR）研究是一種以在人群中隨機(jī)分配的遺傳變異作為工具變量（instrumentalvariables，IVs），通過建立工具變量與暴露、結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)，揭示暴露與結(jié)局之間因果關(guān)聯(lián)的一種研究方法，相比較于傳統(tǒng)觀察性研究，MR研究具有明顯的優(yōu)勢，包括樣本量大、能夠最大限度地減少混雜因素對因果關(guān)聯(lián)檢驗(yàn)的影響等［8］。為明確AF與腸道惡性腫瘤的因果關(guān)系，MR提供了基于基因遺傳變異的方法，以確定可能的因果關(guān)聯(lián)［9］。歷來，MR對于各種暴露與其相應(yīng)的結(jié)果之間的因果作用進(jìn)行了深入解讀［10］?？傊?，AF與腸道惡性腫瘤之間的關(guān)聯(lián)越來越受到關(guān)注。本研究利用MR方法揭示其復(fù)雜的因果機(jī)制。

1資料與方法

1.1研究設(shè)計(jì)

本項(xiàng)研究探討以一個(gè)圍繞與AF緊密聯(lián)結(jié)特性的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GenomeWideAssociationStudy，GWAS）數(shù)據(jù)集為起點(diǎn)，旨在闡明AF與腸道惡性腫瘤之間的因果聯(lián)系。詳見圖1。此項(xiàng)MR研究遵循以下3個(gè)基本假設(shè)：1）關(guān)聯(lián)性，遺傳變異與所研究的暴露保持顯著的關(guān)聯(lián)；2）獨(dú)立性，遺傳變異保持獨(dú)立并且與任何可能扭曲暴露－結(jié)局關(guān)系的混雜因素?zé)o關(guān)；3）排除性限制，遺傳變異僅通過暴露影響結(jié)局。

1.2數(shù)據(jù)溯源

與AF關(guān)聯(lián)的資料匯集自6項(xiàng)不同的研究［11］：在挪威開展的NordTrndelagHealthStudy（HUNT）研究，在冰島開展的deCODE研究，密歇根基因組計(jì)劃，在美國開展的DiscovEHR研究，基于英國人群隊(duì)列的UKBB研究，以及AFGen聯(lián)盟，提供了來自31個(gè)隊(duì)列的AF關(guān)聯(lián)匯總統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。6項(xiàng)研究共涉及60620例病人及970216名對照者，而關(guān)于腸道惡性腫瘤的數(shù)據(jù)則源自FinnGen研究［12］。需特別強(qiáng)調(diào)，現(xiàn)行的分析僅依賴于公開獲得的總結(jié)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，從而規(guī)避了額外倫理審批的需求。

1.3工具變量的篩選

本研究深入審視了以下疾?。篈F及腸道惡性腫瘤。經(jīng)過常規(guī)的篩選步驟，如撤回同意、疑似的染色體非整倍性和基因推斷與自述性別不符合者，針對歐洲血統(tǒng)的參與者施行GWAS評估［13］。從多重全基因組關(guān)聯(lián)研究資料中挑選出適宜于MR評估的優(yōu)質(zhì)工具變量。初步篩選出達(dá)到全基因組顯著性準(zhǔn)則（P＜5×10－8）的SNPs。然后依據(jù)連鎖不平衡標(biāo)準(zhǔn)（基于基因組參照面板［14］所定義的R2＜0.1）留存相關(guān)SNPs。嚴(yán)格篩除P＜5×10－8顯著性界線上與結(jié)局變量有關(guān)的SNPs。符合傳統(tǒng)GWAS標(biāo)準(zhǔn)（P＜5×10－8）且與AF相關(guān)特質(zhì)的變異被用以構(gòu)建針對每個(gè)表型的遺傳工具。每種遺傳工具均涵蓋1種至多種遺傳變異，并促使其成為工具變量的特性［15］。在整合暴露與結(jié)果數(shù)據(jù)集時(shí)，嚴(yán)格排除回文SNPs與那些缺乏必要信息的SNPs。通過F統(tǒng)計(jì)量來衡量工具變量的強(qiáng)度，低于10的標(biāo)準(zhǔn)意味著其作為工具的潛能偏弱，因而應(yīng)從分析中去除［16］。

1.4MR分析

首先，針對AF對腸道惡性腫瘤進(jìn)行細(xì)致的單變量MR研究。為綜合眾多遺傳工具的總體效應(yīng)估值，運(yùn)用了4種附加方法，即逆方差權(quán)重法（inversevarianceweighted，IVW）、加權(quán)中位數(shù)法、MREgger法以及加權(quán)模式法［17］。這些附加方法能夠準(zhǔn)確估計(jì)因果關(guān)系，即使在可能認(rèn)為SNP無效的情況下，從而確保發(fā)現(xiàn)的穩(wěn)健性和可靠性。本研究嚴(yán)格遵循MR主要分析中所要求的3個(gè)基本工具變量假設(shè)。隨后，為應(yīng)對排除性假設(shè)限制，借助MREgger回歸截距策略，評估由水平多效性所帶來的因果估測的潛在偏倚，同時(shí)權(quán)衡其所對應(yīng)的95%置信區(qū)間（confidenceinterval，CI）［18］，此外，采用MR多效性殘差評估水平多效性的存在與否，并且借助MRPRESSO異常值檢測技術(shù)，精準(zhǔn)排除離群的SNPs，確保研究的嚴(yán)密性［19］。然后通過PhenoScannerV2工具，對每一個(gè)獨(dú)特的遺傳工具進(jìn)行嚴(yán)格的多效性審查［20］。

1.5敏感性分析

IVW方法需要每一個(gè)基本的MR假設(shè)的有效性。然而，如果工具變量通過其他途徑影響結(jié)果，則IVW得出的因果估計(jì)可能不準(zhǔn)確，這表明可能存在多效性。為了解決這個(gè)問題，采用MREgger回歸方法進(jìn)行水平多效性檢驗(yàn)。在敏感性分析環(huán)節(jié)，主要用Cochran的Q檢驗(yàn)，旨在識別是否存在相應(yīng)的異質(zhì)性［21］，并且通過R語言軟件（版本4.2.0）內(nèi)的MendelianRandomization與TwoSampleMR軟件包進(jìn)行分析。

2結(jié)果

2.1AF與腸道惡性腫瘤的單變量MR分析

在單變量MR分析中，剔除可能的多效性、回文、無必要信息、異常以及F值小于10的SNPs，最終納入相應(yīng)數(shù)量與AF強(qiáng)相關(guān)的SNPs。單變量MR分析結(jié)果顯示，基因預(yù)測的AF易感性與結(jié)腸惡性腫瘤［IVW方法：優(yōu)勢比（oddsratio，OR）＝1.12，95%CI（1.00，1.25），P＝0.043］以及小腸惡性腫瘤［IVW方法：OR＝1.34，95%CI（1.04，1.74），P＝0.025］之間存在正向的因果聯(lián)系。然而，基因預(yù)測的AF易感性與直腸惡性腫瘤之間并不存在明顯的因果關(guān)系［IVW方法：OR＝0.91，95%CI（0.78，1.05），P＝0.185］。同時(shí)，其他如MREgger、加權(quán)中位數(shù)及加權(quán)模式得出的β值與IVW法結(jié)果方向一致，進(jìn)一步證明分析模型的嚴(yán)謹(jǐn)性。詳見表1。

2.2敏感性分析

基于敏感性分析所得的結(jié)果，在MREgger截距回歸分析中（截距＜0.05，P＞0.05，詳見表1），結(jié)腸惡性腫瘤、小腸惡性腫瘤以及直腸惡性腫瘤的結(jié)果均未明確提示存在水平多效性證據(jù)。然而，由Cochran的Q檢驗(yàn)所推導(dǎo)出的P值明確揭示了AF與結(jié)腸惡性腫瘤和直腸惡性腫瘤之間單變量MR分析中顯著的異質(zhì)性。相關(guān)散點(diǎn)圖展示了在4種MR方法中AF與腸道惡性腫瘤的預(yù)期因果效應(yīng)，詳見圖2。同時(shí)，通過漏斗圖可視化地展現(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)（見圖3）。

3討論

本研究嚴(yán)格執(zhí)行全基因組關(guān)聯(lián)分析，以深化闡釋AF與腸道惡性腫瘤之間的因果關(guān)系。結(jié)果顯示，AF與結(jié)腸、小腸惡性腫瘤的易感性具有潛在的正相關(guān)性，證實(shí)了AF的遺傳傾向與特定消化系腫瘤之間的因果關(guān)系。雖然之前研究已確定某些消化道惡性腫瘤能使AF易感性的風(fēng)險(xiǎn)上升［22］，但AF亦顯現(xiàn)為某些消化腫瘤的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)要素。有研究指出，25%的AF病人曾被確診為癌癥［23］；大型隊(duì)列研究進(jìn)一步揭示，在首次出現(xiàn)AF后的最初3個(gè)月內(nèi)癌癥的診斷率顯著攀升［5］。

現(xiàn)有的MR研究尚未精準(zhǔn)地勾畫AF與腸道惡性腫瘤之間的因果關(guān)系。然而，眾多可能的生物學(xué)機(jī)制均與其有關(guān)，凸顯AF在腸道惡性腫瘤的易感性中不可或缺的地位。諸多觀察性研究均在AF病人中突出了腸道癌的高顯現(xiàn)率［2426］。在進(jìn)行AF治療時(shí)，應(yīng)用抗凝藥物可能產(chǎn)生的效應(yīng)之一是在體內(nèi)惡性腫瘤的潛在存在方面引發(fā)出血事件。這一假設(shè)認(rèn)為，抗凝藥物可能通過誘發(fā)腫瘤內(nèi)出血，使得惡性腫瘤更易于被檢測或暴露。這一機(jī)制可能提高對病人體內(nèi)惡性腫瘤狀態(tài)的診斷敏感性［27］。另外，心血管疾病與癌癥發(fā)病中炎癥的關(guān)聯(lián)依然是一個(gè)研究的熱點(diǎn)，其在這些疾病聯(lián)系中已經(jīng)成為一個(gè)經(jīng)常被提及的議題。于消化惡性腫瘤病人中，已經(jīng)記錄了細(xì)胞因子的活躍合成，包括白細(xì)胞介素1（interleukin1，IL1）、白細(xì)胞介素6（interleukin6，IL6）以及C反應(yīng)蛋白（Creactiveprotein，CRP）。同時(shí)，炎癥標(biāo)志物（如白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白）的增高與早期和明確的AF風(fēng)險(xiǎn)增加息息相關(guān)，可能是通過促使心房的結(jié)構(gòu)和電生理發(fā)生變化來實(shí)現(xiàn)［2829］。一項(xiàng)納入5806名參與者的研究認(rèn)為，C反應(yīng)蛋白水平升高與AF有關(guān)［30］。上述研究大多分析了相關(guān)性，而并未建立在因果關(guān)系之上。本研究通過MR證實(shí)了AF與腸道惡性腫瘤間的潛在因果關(guān)系。另一方面，初步的臨床觀察研究提示，AF或許本身提升了癌癥的易感性［31］。然而，關(guān)于這種關(guān)系是否表現(xiàn)為檢測偏見或真實(shí)的因果關(guān)聯(lián)，仍然是一個(gè)持續(xù)爭論的焦點(diǎn)［6］。

隨GWAS基因分型而來的全面表型研究為本研究提供了遺傳工具，以便對大量疾病進(jìn)行分析。此類基礎(chǔ)研究使得在單變量MR模型中得以更為細(xì)致地對疾病之間的關(guān)系進(jìn)行分析。

本研究通過單變量MR闡釋AF與腸道惡性腫瘤易感性之間的潛在因果關(guān)系。另外，盡管研究對象被約束為歐洲血統(tǒng)者，確保了遺傳背景的一致性，但此舉也削減了研究結(jié)論的普適性，使之未能涵蓋更為廣泛的族群。同時(shí)，雖然水平多效性可以使用MREgger回歸截距進(jìn)行研究或校正，但這些方法通常需要大量的工具SNPs。由于遺傳工具SNPs的數(shù)量和效力有限，在解釋本研究中得出的某些結(jié)論時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。大體上的解讀深根于諸如英國生物銀行和FinnGen（https：//r7.finngen.fi/）等數(shù)據(jù)庫中汲取的大規(guī)模樣本，且得到了其他補(bǔ)充研究的進(jìn)一步印證。

綜上所述，AF在腸道惡性腫瘤的易感性中存在正向的潛在因果風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，為制定AF與消化系腫瘤的治療和預(yù)防策略提供依據(jù)。

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（收稿日期：20230713）

（本文編輯郭懷?。?/p>

基金項(xiàng)目中國中醫(yī)科學(xué)院科技創(chuàng)新工程基金資助項(xiàng)目（No.CI2021A00915）；國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（No.81573817）

作者單位1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院（北京100029）；2.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，國家中醫(yī)心血管病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（北京100091）

通訊作者張京春，Email：zhangjingchun276@126.com

引用信息許志杰，閆龍美，邢雅璇，等.心房顫動(dòng)與腸道惡性腫瘤因果關(guān)系的孟德爾隨機(jī)化研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（6）：9961000.