摘要：急性心肌梗死作為冠狀動脈疾病最嚴重的情況常伴有劇烈的胸痛，疼痛不僅降低了患者的治療依從性，而且通過增加心肌耗氧、加重心臟負荷、誘發(fā)冠狀動脈血管痙攣加重病情。因此，及時干預劇烈胸痛在急性心肌梗死的治療中至關重要。現(xiàn)就急性心肌梗死疼痛發(fā)生機制、阿片類藥物以及非甾體抗炎藥在急性心肌梗死中的應用進行綜述。

關鍵詞：急性心肌梗死；阿片；非甾體抗炎藥；疼痛；心肌保護；抗血小板

DOI：10.3969/j.issn.1674490X.2024.01.004

中圖分類號：R54文獻標志碼：A文章編號：1674490X（2024）01-0027-07

The combined effects of pain intervention in acute myocardial infarction

JIANG Yongzheng1， LIANG Tianle2， JIA Xinwei2

（1. Department of Cardiology， The Peoples Hospital of Jiawang District， Xuzhou 221011， China; 2. Department of Cardiology， Affiliated Hospital of Hebei University， Baoding 071000， China）

Abstract： Acute myocardial infarction， as the most severe condition of coronary artery disease， is often accompanied by severe chest pain， which not only reduces the patients treatment compliance， but also worsens the condition by increasing myocardial oxygen consumption， increasing cardiac load， and inducing coronary vasospasm. Therefore， timely intervention of severe chest pain is essential in the treatment of acute myocardial infarction. This article reviews the mechanism of pain in acute myocardial infarction， the use of opioids and non-steroidal anti-inflammatory drugs in acute myocardial infarction.

Key words： acute myocardial infarction; opioids; non-steroidal anti-inflammatory drugs; pain; myocardial protection; antiplatelet

心臟的正常運轉(zhuǎn)有賴于氧和營養(yǎng)物質(zhì)的充分供應，當心肌血液供應中斷超過60 min，即可出現(xiàn)缺血區(qū)域心內(nèi)膜下多數(shù)心肌細胞不可逆的凝固性壞死，并表現(xiàn)為持續(xù)且劇烈的心前區(qū)壓榨性疼痛。急性心肌梗死緩解疼痛和改善預后的關鍵措施是及時開通引起急性心肌梗死的相關動脈。疼痛不僅使患者產(chǎn)生焦慮、恐懼等情緒影響治療，還通過興奮心臟交感神經(jīng)，額外增加心肌耗氧、加重心臟負荷和誘發(fā)冠狀動脈血管痙攣。因此，除了盡早實施再灌注治療，疼痛干預在急性心肌梗死的救治中也非常重要。

1疼痛的發(fā)生機制

心臟的內(nèi)臟傳入感覺纖維細胞終末彌漫分布在心外膜，并延伸至肌肉間隔的結締組織，胞體則位于脊髓T2—T6節(jié)段的背根神經(jīng)節(jié)。疼痛信息經(jīng)脊髓丘腦束和脊髓網(wǎng)狀束上傳至大腦痛覺中樞。心臟各區(qū)域內(nèi)還廣泛分布著迷走神經(jīng)傳入纖維的感覺末梢，可將傷害性信息從心臟傳遞到腦干。心肌缺血發(fā)生時，致痛化學介質(zhì)大量釋放，脊髓和迷走神經(jīng)心臟傳入感覺纖維上的化學敏感性傷害感受器受到致痛化學介質(zhì)的刺激產(chǎn)生強烈反應，引起疼痛、激活保護性反射并調(diào)節(jié)心臟功能。致痛的化學介質(zhì)主要為腺苷、緩激肽、辣椒素、組胺、乳酸、K+、前列腺素和P物質(zhì)，他們不僅能獨立地激發(fā)脊髓心臟傳入活動，而且能相互作用以提高其效應的敏感性［1］。其中，腺苷已證實是導致心臟疼痛的關鍵成分，并且與疼痛強度呈劑量依賴性，針對這些因素的干預會有效減輕、緩解急性心肌梗死相關疼痛。心肌缺血相關疼痛的發(fā)生依賴于瞬時受體電位香草酸-1受體的激活，該受體的傳入神經(jīng)廣泛分布于心室的心外膜表面，對心肌缺血時發(fā)生的pH值、脂質(zhì)代謝產(chǎn)物和熱量變化作出反應［2］。

2阿片類藥物

2.1心臟的阿片受體和腦啡肽

阿片受體廣泛分布于心肌及血管壁，是腎上腺素受體信號級聯(lián)反應、興奮-收縮偶聯(lián)和心臟發(fā)生的重要調(diào)節(jié)器［3］。急性心肌梗死可誘發(fā)強烈的應激，并在局部形成炎性浸潤，加重心肌損傷。機體則通過主動釋放腦啡肽以減輕應激損傷及疼痛。心臟產(chǎn)生的大部分腦啡肽來自心肌細胞，在心肌缺血、運動、衰老和疾病等條件下增加心肌阿片肽的合成和釋放［4］。

2.2減輕缺血性疼痛

阿片類藥物通過模擬腦啡肽產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。嗎啡主要通過激動μ 受體作用于下游效應器抑制痛覺信息的傳遞［5］。δ阿片受體主要參與脊髓上的鎮(zhèn)痛作用，背根神經(jīng)節(jié)接受傷害性刺激后，降鈣素基因相關肽從神經(jīng)末梢釋放發(fā)揮作用［6］。κ阿片受體廣泛分布在感覺神經(jīng)元、神經(jīng)節(jié)細胞上，通過增加K+外流、減少Ca2+內(nèi)流以及阻斷Na+內(nèi)流來使疼痛反應末端的興奮性削弱和感覺神經(jīng)元內(nèi)動作電位的傳遞減弱，并抑制感覺神經(jīng)末梢P 物質(zhì)的釋放以減輕疼痛［7］。

2.3減輕心肌缺血損傷

阿片受體通過G蛋白偶聯(lián)受體的信號啟動，介導了對心肌缺血壞死以及再灌注損傷的保護，與腺苷受體的相互作用是阿片受體保護心臟的關鍵。Peart等［8］研究顯示，阿片受體激動劑的抗梗死作用可被腺苷受體拮抗作用抵消。阿片受體還通過PI3K/Akt、Ras-MEK1/2-Erk1/2通路、腫瘤壞死因子-α（tumour necrosis factor-α， TNF-α）依賴性的STAT3炎癥信號通路、NO/cGMP/PKG通路和ATP敏感性的K+通道抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的開放保護心?。?］。嗎啡除通過激動μ受體后升高細胞內(nèi)Ca2+濃度激活蛋白激酶C，進而磷酸化ATP依賴的K+通道發(fā)揮心肌保護效應，還增強縮血管物質(zhì)ET-1的分解，以保護缺血心肌。κ阿片受體通過激活蛋白激酶C、熱休克蛋白70和白細胞介素-2以及通過增強對β腎上腺素能交感神經(jīng)活動的抑制保護心肌。

2.4抗心律失常

發(fā)生惡性心律失常是急性心肌梗死患者早期死亡的主要原因。急性心肌梗死發(fā)生后血漿內(nèi)兒茶酚胺瞬間升高，梗死區(qū)與非梗死區(qū)內(nèi)去甲腎上腺素消耗不同步造成了心交感神經(jīng)元突觸信號傳遞混亂，誘發(fā)心律失常［10］。在抗心律失常作用方面，Maslov等［11］提供了特定阿片受體參與限制再灌注相關心律失常發(fā)生的證據(jù)。鈣超載也是缺血性心律失常發(fā)生的重要機制，減少鈣超載可預防快速性心律失常的發(fā)生［12］。激活κ阿片受體可降低因β 腎上腺素能受體激活所引起的細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷升高和降低Ca2+瞬變幅度，阻斷交感神經(jīng)活性和延長心肌動作電位，使再灌注室性心動過速和心室顫動的持續(xù)時間縮短和發(fā)生率降低［13］。另外，激活κ阿片受體可明顯抑制急性心肌梗死后梗死邊緣區(qū)受牽張誘導的單相動作電位時程的變化，從而避免惡性室性心律失常的發(fā)生［14］。

2.5急性心肌梗死后心力衰竭

心力衰竭與細胞內(nèi)Ca2+信號和穩(wěn)態(tài)紊亂有關［15］，心力衰竭發(fā)生時阿片系統(tǒng)被激活，腦啡肽增加并激活δ阿片受體，降低肌絲對Ca2+的反應性，導致心肌收縮力降低，并改變局部血流分布。δ阿片受體激活后還可增加尿中水、鈉排泄，減輕心力衰竭癥狀。κ阿片受體可促進梗死心肌邊緣區(qū)域的新生血管形成，并限制氧化應激、心肌肥大和間質(zhì)纖維化，改善心臟遠期預后［16］。嗎啡在急性心力衰竭中的作用主要通過增加組胺釋放，減少靜脈和動脈的血管張力，發(fā)揮血管舒張作用［17］。另外，嗎啡的鎮(zhèn)靜作用可減輕急性心力衰竭患者心肌氧耗、穩(wěn)定情緒，是選擇該藥的重要原因。

2.6心肌梗死后心室重構

冠狀動脈閉塞后，心肌細胞開始缺氧壞死，動態(tài)修復的過程隨即啟動。炎癥因子清除死亡心肌細胞、纖維瘢痕組織形成對預防室壁破裂至關重要。然而，炎癥細胞因子持續(xù)的過度反應會導致心室壁不相稱的擴張變薄、心肌纖維化以及心肌肥大［18］。當心臟的幾何結構和生物力學改變時，泵功能出現(xiàn)不可逆下降，最終形成慢性心力衰竭。Rajani等［17］研究顯示，心肌梗死后5 d 的嗎啡治療抑制了梗死區(qū)和邊緣區(qū)的纖維化。Bolte等［19］研究顯示，激活κ阿片受體可減輕心室重構。另外，炎癥是心肌梗死引起的不良左心室重構的主要驅(qū)動因素［20］，嗎啡等阿片受體激活藥物可通過抗炎作用減輕炎癥介質(zhì)誘發(fā)的不良重塑［21］。

2.7阿片類藥物的應用風險

G蛋白偶聯(lián)受體存在偏向性激活現(xiàn)象，即可能激活β-arrestin介導的信號通路，出現(xiàn)呼吸抑制、胃腸功能紊亂、藥物耐受等不良事件發(fā)生［22］。當使用阿片類藥物緩解急性心肌梗死患者胸痛時，呼吸抑制、胃腸道功能障礙和抗血小板藥物作用延遲是極易發(fā)生的不良反應。

2.7.1胃腸道功能障礙

便秘是阿片類藥物最常見的胃腸道功能障礙［23］。胃腸道的μ受體激活后可引起排空延遲以及糞便干硬，最終導致排便困難。此外，惡心和嘔吐也是嗎啡的常見不良反應，這與化學受體觸發(fā)區(qū)和延髓嘔吐中心的μ受體相互作用有直接關系。惡心、嘔吐增加了急性心肌梗死患者的誤吸風險。另外，惡心、嘔吐以及排便用力時的血壓驟然升高可能導致心臟破裂、后負荷增加引起的急性心力衰竭和室性心動過速或心室顫動。

2.7.2過度鎮(zhèn)靜和呼吸抑制

過度鎮(zhèn)靜和呼吸抑制是嗎啡最嚴重的并發(fā)癥。過度鎮(zhèn)靜可導致發(fā)病率和死亡率的增加。嗎啡等阿片類藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中呼吸節(jié)律發(fā)生和頻率控制區(qū)域的表達，降低高碳酸血癥和低氧的呼吸驅(qū)動力，最終引起呼吸抑制。尤其在合并有高齡、肥胖、睡眠呼吸暫停、呼吸衰竭、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者中應用阿片類藥物會有更高的呼吸抑制發(fā)生風險［24］。

2.7.3影響抗血小板治療

抗血小板治療是急性心肌梗死救治的關鍵，藥物吸收對口服抗血小板藥物的作用速度至關重要。嗎啡是治療指南推薦緩解疼痛的首選藥物，但該藥也會產(chǎn)生胃腸道不良反應。嗎啡可誘發(fā)嘔吐和阻礙包括P2Y12血小板受體抑制劑在內(nèi)的多種口服藥物的吸收。嗎啡可延遲替格瑞洛的藥物濃度峰值、降低抗血小板的作用［25］。嗎啡還延遲氯吡格雷的吸收并降低氯吡格雷活性代謝物的血漿水平［26］，以及增加不良臨床結局發(fā)生率［27］。

3非甾體抗炎藥

3.1非選擇性環(huán)氧化酶抑制劑

非甾體抗炎藥主要通過抑制環(huán)氧化酶減少炎性介質(zhì)前列腺素的生成，產(chǎn)生抗炎、解熱以及中等程度的鎮(zhèn)痛作用。阿司匹林可以抑制血小板的釋放和聚集，廣泛應用于心腦血管病的防治，與P2Y12受體抑制劑的聯(lián)合應用更是急性心肌梗死治療的重要一環(huán)。早期單獨服用阿司匹林或與肝素聯(lián)合使用可促進急性心肌梗死早期再通進而緩解疼痛。阿司匹林可緩解輕、中度疼痛，對于胸痛較輕的患者可考慮口服至少300 mg阿司匹林或靜脈注射1.0 g對乙酰氨基酚以減輕胸痛癥狀。

前列腺素類物質(zhì)通常在缺血-再灌注期間釋放，通過增加冠狀動脈血流量和減少后負荷發(fā)揮心臟保護作用［28］。Xiao等［29］實驗顯示，缺乏前列腺素受體的小鼠心肌梗死面積明顯增大。理論上，對乙酰氨基酚抑制前列腺素的合成，在急性心肌梗死時應用是有害的。但是，近年來一系列研究發(fā)現(xiàn)對乙酰氨基酚在缺血—再灌注心臟中通過抗氧化、減少自由基生成、改善再灌注后的心室功能、減少超微結構異常、減少室性心律失常、抑制心肌細胞凋亡發(fā)揮心肌保護作用［30-34］。但是，高頻率或高劑量使用非甾體抗炎藥可顯著增加重大心血管事件的發(fā)生風險［35］以及增加胃腸道出血風險。

3.2選擇性的環(huán)氧化酶-2抑制劑

胃腸道出血是非甾體抗炎藥最常見的并發(fā)癥，主要與環(huán)氧化酶-1抑制劑削弱前列腺素胃腸道的保護作用有關［36］。環(huán)氧化酶-2作為高選擇性的抑制劑降低了胃腸道出血風險，但卻顯著增加了心血管風險。環(huán)氧化酶-2可以促進動脈粥樣硬化的進展，以及通過誘導前列腺素E2的生成間接增加巨噬細胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶［37］，導致易損斑塊更容易破裂。因此，理論上抑制環(huán)氧化酶-2對心臟有益。但是，由于環(huán)氧化酶-2抑制劑的高選擇性，血小板中的環(huán)氧化酶-1并不受該高選擇性抑制劑的影響，以致于生成的血栓烷A2反而起到了促進血小板聚集和血管收縮的作用。同時，內(nèi)皮細胞受環(huán)氧化酶-2抑制劑的影響生成前列腺素減少，提高心血管事件發(fā)生風險。另外，環(huán)氧化酶-2抑制劑還可引起血壓升高，加重梗死心肌的后負荷［38］。Masclee等［39］研究表明，應用塞來昔布可顯著增加患者發(fā)生急性心肌梗死和腦卒中的風險。低鎮(zhèn)痛效果和高心血管事件發(fā)生率最終限制了環(huán)氧化酶-2抑制劑在急性心肌梗死中的應用。

4總結

當急性心肌梗死合并有劇烈疼痛時，疼痛干預非常必要。阿片類藥物和非甾體抗炎藥均能夠減輕急性心肌梗死相關疼痛。在鎮(zhèn)痛效果和心肌保護作用上，阿片類藥物的確強于非甾體抗炎藥，同時也伴隨著更高的使用風險。嗎啡是目前各國指南推薦的藥物，在認真評估急性心肌梗死患者病情并權衡利弊后選擇性而非常規(guī)使用嗎啡似乎更為合理。

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（責任編輯：高艷華）