【摘要】循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）在肺癌患者中數(shù)量豐富，其是從原發(fā)病灶或轉(zhuǎn)移病灶脫落到外周血的腫瘤細(xì)胞，能夠在遠(yuǎn)處播散并導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移，可作為研究惡性腫瘤轉(zhuǎn)移過程的一種重要指標(biāo)，為肺癌患者的免疫治療提供有效的信息?，F(xiàn)對CTC及檢測技術(shù)，以及其在接受免疫治療的晚期肺癌患者的療效預(yù)測和評估中的作用進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】循環(huán)腫瘤細(xì)胞 ; 晚期肺癌 ; 免疫治療 ; 療效預(yù)測

【中圖分類號】R730.3 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.07.0116.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.07.036

肺癌為支氣管源性癌，絕大多數(shù)起源于支氣管黏膜上皮，源于支氣管腺體或肺泡上皮細(xì)胞者較少，可分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌。在肺癌患者群體中以非小細(xì)胞肺癌最為常見，作為常見惡性腫瘤之一，其具有極高的發(fā)病率和病死率，當(dāng)病情步入晚期后，其5年生存率往往不足20% ^[1]。隨著臨床醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，近些年來在腫瘤疾病的治療手段中，衍生出了免疫抑制劑，其在很大程度上幫助晚期肺癌患者延長了生存期，甚至改善了患者的預(yù)后^[2]。循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）被認(rèn)為是腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的根源。近年來，以細(xì)胞程序性死亡受體1（PD-1）和細(xì)胞程序性死亡受體配體1（PD-L1）為靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑開辟了肺癌的免疫治療，顯著改善了肺癌患者的預(yù)后^[3]。然而，在多數(shù)惡性腫瘤患者的免疫治療過程中，免疫治療應(yīng)答率仍然較低，因此選擇出對免疫治療有潛在效用的患者群體至關(guān)重要?；诖耍疚膶TC及檢測技術(shù)，以及其在接受免疫治療的晚期肺癌患者的療效預(yù)測和評估中的作用進(jìn)行了綜述如下。

1 CTC的概述

CTC這一概念最早出現(xiàn)于1869年，一位腫瘤患者死亡后，在其血液中檢查出了與腫瘤細(xì)胞相同的細(xì)胞，兩者之間在形態(tài)、體積方面極為相似。隨著不斷加深對CTC的研究，其逐漸被認(rèn)為是因部分原因脫離腫瘤病灶，進(jìn)入到外周血液中的腫瘤細(xì)胞^[4]。如今對于CTC檢測主要為分離檢測、鑒定檢測等方面，通過有效分離，能檢測出CTC的表達(dá)水平，從而探討其應(yīng)用于免疫治療中的臨床意義。

唐慧妍等^[5]研究中證實(shí)了CTC表達(dá)可以在肺癌患者的血液中檢測到，證實(shí)了其在腫瘤患者外周血液中的存在。徐靜等^[6]研究表明，晚期肺癌患者的血液中檢出了CTC，且通過發(fā)現(xiàn)其表達(dá)水平的高低，能夠發(fā)現(xiàn)其水平與免疫治療的重要關(guān)聯(lián)?，F(xiàn)臨床上是以熒光標(biāo)記法作為檢測方法，通過結(jié)合CTC的蛋白和抗體，在醫(yī)用設(shè)備下觀察CTC水平的高低。雖然如今采取的CTC分離技術(shù)、鑒定基礎(chǔ)存在較大的差異，但均提示CTC在接受免疫治療的晚期肺癌患者的療效預(yù)測中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

2 CTC與肺癌的早期診斷

在腫瘤疾病的發(fā)展階段，甚至在腫瘤早期時(shí)，就能夠在原發(fā)組織中找到CTC，因此CTC可以作為腫瘤疾病診斷的一項(xiàng)重要標(biāo)志物，被應(yīng)用于腫瘤疾病的診斷中，具備較高的特異度和靈敏度。特別是對于肺癌患者來說，大多數(shù)肺癌患者在確診時(shí)已經(jīng)步入晚期，導(dǎo)致患者失去了最佳的治療時(shí)機(jī)，若在此時(shí)治療，不僅治療難度大，而且治療效果更差，因此對于肺癌患者來說，能在早期確診極為關(guān)鍵^[7]。而在人體血液中的CTC能夠作為有效篩查肺癌、診斷肺癌的重要標(biāo)志物，其能夠有效區(qū)分良性結(jié)節(jié)和惡性結(jié)節(jié)。有研究結(jié)果顯示，高分辨CT增強(qiáng)掃描和CTC檢測均能夠有效鑒別早期肺結(jié)節(jié)患者良、惡性病變，且兩者聯(lián)合應(yīng)用可顯著提高診斷的特異度與靈敏度，為早期發(fā)現(xiàn)、診斷及治療肺癌提供有效依據(jù)^[8]。在臨床腫瘤的診斷方面，如今腫瘤疾病篩查中主要依靠的是各項(xiàng)影像學(xué)檢查技術(shù)及血清腫瘤標(biāo)志物檢查，在傳統(tǒng)檢測中需要考慮到患者高度惡性的結(jié)果，才會(huì)考慮到予以切除。而CTC是從腫瘤脫落后進(jìn)入血液循環(huán)中的，因此檢測CTC不會(huì)對患者造成較大的傷害，也不會(huì)依賴腫瘤負(fù)荷，因此采取CTC檢測的價(jià)值更加顯著。

張明輝等^[9]研究指出，CTC檢測平臺(tái)主要包括富集和檢測兩個(gè)步驟，由于外周血中CTC數(shù)量較少，有效的富集技術(shù)是CTC檢測的關(guān)鍵。目前的富集技術(shù)主要為基于細(xì)胞形態(tài)如細(xì)胞大小與密度，另一種是基于免疫學(xué)富集方法，如免疫磁珠；目前常用檢測技術(shù)主要以聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）為基礎(chǔ)的技術(shù)及富集與檢測相結(jié)合Cellsearch系統(tǒng)。

謝斌等^[10]研究表明，CTC的表達(dá)可作為患者的免疫治療療效的長期監(jiān)測手段，并且更有望在不遠(yuǎn)的未來，為肺癌患者免疫治療中的諸多疑難問題做出有效解釋。如今在臨床腫瘤學(xué)上，認(rèn)為CTC保留了未轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞的特征。通過開展CTC檢測能夠反映出腫瘤的實(shí)際情況，并且能夠?yàn)轭A(yù)測患者治療效果、評估患者預(yù)后提供有效的依據(jù)。

3 CTC與晚期肺癌的免疫治療

3.1 CTC在晚期肺癌免疫治療中的應(yīng)用 雖然在晚期肺癌患者的治療中，免疫治療展現(xiàn)出了一定的優(yōu)勢，但是經(jīng)發(fā)現(xiàn)僅有部分肺癌患者會(huì)對免疫治療中的抑制劑產(chǎn)生反應(yīng)，而還有部分患者則起不到相應(yīng)的作用。究其原因，可能考慮與免疫治療中存在一定的不良反應(yīng)有關(guān)，因此找到能夠有效預(yù)測免疫治療療效的標(biāo)志物具有重要意義。胡亞鋒等^[11]研究表明，肺癌患者在步入中期、晚期后，采取化療、靶向治療時(shí)，CTC可以作為預(yù)測患者預(yù)后的有效因子。但在臨床免疫治療過程中，CTC能否用于療效預(yù)測和預(yù)后評估，仍然還需要進(jìn)一步采取研究以證實(shí)。韋傳姑等^[12]的研究中納入了260例進(jìn)展期的非小細(xì)胞癌患者，全部患者均采取免疫治療，在實(shí)驗(yàn)中檢測了患者的外周血液中的CTC水平，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)CTC水平較高時(shí)，患者的預(yù)后明顯不佳；而對于生存期超過6個(gè)月的患者，則發(fā)現(xiàn)其CTC水平明顯降低，研究結(jié)論表明當(dāng)CTC水平增加時(shí)，則預(yù)示著患者免疫治療效果不佳。王永峰等^[13]的研究中納入晚期非小細(xì)胞肺癌患者96例，全部患者均予以免疫治療，在治療前、中分別取5 mL靜脈血液檢測CTC水平，將檢出CTC的納入對照組，將血液中未檢測出CTC的患者納入實(shí)驗(yàn)組，經(jīng)隨訪發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組患者的生存期要顯著長于對照組，發(fā)現(xiàn)當(dāng)CTC水平降低，則患者的免疫治療效果更佳。

CTC可作為肺癌患者免疫治療療效不佳的預(yù)測因子，其可以有效預(yù)測肺癌患者的免疫治療療效情況，且認(rèn)為當(dāng)患者外周血液中CTC水平下降時(shí)，則表明患者在免疫治療中獲益，而當(dāng)患者的CTC水平上升時(shí)，則表明患者預(yù)后不佳，病情呈現(xiàn)出嚴(yán)重趨勢。

3.2 CTC表達(dá)在晚期肺癌免疫治療中的應(yīng)用 在既往臨床上多項(xiàng)研究均表明，CTC檢測手段在腫瘤患者傳統(tǒng)治療中有一定的價(jià)值和作用^[14-15]，這能更好地幫助醫(yī)學(xué)工作者及患者了解免疫治療與CTC之間的關(guān)系。秦英剛等^[16]研究指出，晚期非小細(xì)胞肺癌患者的化療治療中，在通過治療后檢測患者的外周血液中的CTC表達(dá)，發(fā)現(xiàn)CTC數(shù)量對中醫(yī)藥參與治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的中位生存期和疾病無進(jìn)展生存期均有很好的預(yù)測價(jià)值，是其獨(dú)立的預(yù)后因素；當(dāng)CTC數(shù)量gt;5個(gè)時(shí)，中西醫(yī)結(jié)合治療展示了生存優(yōu)勢，但僅僅這一單一的檢測結(jié)果仍然存在局限性，還無法發(fā)現(xiàn)CTC與患者預(yù)后之間的關(guān)系。涂長玲等^[17]在研究中，對于接受放療治療的老年非小細(xì)胞肺癌晚期患者，同樣在治療后檢測其外周血液中的CTC水平，發(fā)現(xiàn)CTC水平與細(xì)胞免疫功能呈負(fù)相關(guān)，與表皮生長因子受體（EGFR）-酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療后免疫功能恢復(fù)呈負(fù)相關(guān)，能夠作為評估晚期老年非小細(xì)胞肺癌患者EGFR-TKI治療預(yù)后指標(biāo)。

陳冬等^[18]在研究中，對小細(xì)胞肺癌患者在化療前后的CTC水平進(jìn)行觀察研究發(fā)現(xiàn)，與化療前相比，化療后患者的CTC水平降低，因此認(rèn)為CTC是預(yù)測患者化療治療后預(yù)后情況的可靠因子。與此同時(shí)，對于肺癌患者來說，其外周靜脈和肺部靜脈比較，肺部靜脈更加靠近于腫瘤細(xì)胞，因此患者肺靜脈中的CTC含量更多，因此可考慮從肺部靜脈血液中提取CTC，以此提高其檢出率。王童非等^[19]在研究中指出，對于收治的非小細(xì)胞肺癌患者，抽取患者的肺部靜脈血液，來檢測出CTC水平，發(fā)現(xiàn)表達(dá)結(jié)果為陽性的患者，其預(yù)后更不佳，不僅存活時(shí)間短，而且復(fù)發(fā)率更高。

肺癌患者預(yù)后與CTC水平存在相關(guān)性，CTC能與機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)生有效作用，形成存在免疫抑制劑的環(huán)境，因此避免腫瘤細(xì)胞被機(jī)體自然反應(yīng)清除，從而提高了腫瘤患者的生存能力。此外，在肺癌患者的傳統(tǒng)治療中，比如放療、化療等，該治療手段可誘導(dǎo)機(jī)體中CTC水平降低，傳統(tǒng)治療與免疫治療結(jié)合后，能出現(xiàn)增敏反應(yīng)，讓患者獲益。所以進(jìn)一步探索此兩者之間的關(guān)系，對于實(shí)踐免疫治療有一定的意義。

3.3 CTC表達(dá)水平對晚期肺癌免疫治療療效的預(yù)測價(jià)值 劉佳君等^[20]的研究中對于肺癌患者在免疫治療前檢測其外周血液中CTC水平，以此作為預(yù)測其免疫治療效果的因子，納入65例患者，結(jié)果表明，患者生存期與治療前CTC水平無相關(guān)性，但研究中發(fā)現(xiàn)在治療前CTC陽性患者，其相較于CTC陰性表達(dá)的患者更多。而陸恩昊等^[21]研究中則表明非小細(xì)胞癌患者的CTC水平與其預(yù)后無顯著相關(guān)性。

由于以上的兩項(xiàng)研究中納入樣本量比較小，導(dǎo)致最終的實(shí)驗(yàn)結(jié)論存在一定的不確定性，因此應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎考慮此實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果，在后續(xù)仍然需開展更大規(guī)模的臨床研究，以進(jìn)一步證實(shí)隨著臨床研究的持續(xù)開展，CTC水平作為預(yù)測患者免疫治療的因子逐漸受到了廣泛學(xué)者的認(rèn)可，而更有望篩查出可進(jìn)行免疫治療的人群。

3.4 CTC動(dòng)態(tài)變化對晚期肺癌免疫治療反應(yīng)的評估作用 肺癌患者較難獲取腫瘤組織，因此難以獲取CTC水平變化情況，在免疫組化上，腫瘤組織的CTC檢測無法應(yīng)用于免疫治療療效評估中。而給予液體活檢的CTC檢測，則可以有效彌補(bǔ)免疫組化的不足，可有效為患者提供信息，如患者的耐藥性、療效等重要信息^[22]。CTC如今在臨床上廣泛作為預(yù)后預(yù)測的重要標(biāo)志物：在腫瘤動(dòng)力學(xué)和遺傳學(xué)方面，開始逐漸應(yīng)用液體活檢的手段作為預(yù)后的預(yù)測途徑；在液體活檢中，主要檢測的是患者外周血液中的腫瘤成分，比如血漿中的CTC水平，有研究證實(shí)其對治療效果能起到應(yīng)答反應(yīng)，并能夠評估患者的耐藥性，并進(jìn)一步評估患者經(jīng)過手術(shù)治療后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)^[23]。因此，CTC有望成為評估肺癌患者預(yù)后、病情復(fù)發(fā)的重要標(biāo)志物。如今在肺癌患者群體中，手術(shù)仍然是最佳的治療手段，但是對于肺癌患者而言，采取手術(shù)治療后的評估機(jī)制、預(yù)警機(jī)制都不夠健全，因此認(rèn)為CTC是診斷肺癌、識(shí)別疾病復(fù)發(fā)的重要手段，通過此能夠使臨床醫(yī)師更清楚地了解肺癌患者的實(shí)際情況，并讓其做出判定，評估哪些患者能夠在手術(shù)治療中獲益，從而提高手術(shù)治療的價(jià)值，可見CTC被應(yīng)用于肺癌患者的檢測預(yù)測、預(yù)后預(yù)測中有一定的作用。

宿娜等^[24]研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生了免疫應(yīng)答的肺癌患者，其CTC水平多保持不變，或者下降，而對于發(fā)生疾病進(jìn)展的患者，其CTC陽性水平則呈現(xiàn)出明顯的上升趨勢，因此認(rèn)為CTC水平的動(dòng)態(tài)上升，則被認(rèn)為是肺癌患者對免疫治療產(chǎn)生了抵抗；而CTC水平動(dòng)態(tài)不變或下降，則認(rèn)為其對免疫治療產(chǎn)生了應(yīng)答，可見CTC可作為預(yù)測肺癌患者免疫治療的標(biāo)志物。劉天成等^[25]的研究中也觀察到了此類的結(jié)果，對納入的30例肺癌患者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在全部患者進(jìn)行6個(gè)月免疫治療后，對于血液中CTC陽性的患者，該患者群體的病情均發(fā)生了進(jìn)展，而檢測結(jié)果為陰性的患者，其多發(fā)生了免疫應(yīng)答。陳鵬飛等^[26]的研究中，對于收治的肺癌患者，分析其生存曲線發(fā)現(xiàn)，在治療后6個(gè)月的時(shí)間段內(nèi)，兩組患者的生存曲線出現(xiàn)分離情況，則考慮多與傳統(tǒng)放化療治療及免疫治療對肺癌患者的作用機(jī)制不同有關(guān)。對于肺癌患者來說，其采取傳統(tǒng)放化療治療，治療手段會(huì)直接作用于腫瘤細(xì)胞，而在免疫治療中，通過治療后可作用于機(jī)體免疫系統(tǒng)，達(dá)到清除腫瘤細(xì)胞的目的。因此，對于對免疫治療產(chǎn)生了應(yīng)答反應(yīng)的患者，其CTC表達(dá)會(huì)呈現(xiàn)出動(dòng)態(tài)性的變化，變化趨勢為CTC下降甚至是CTC消失，對于CTC水平上升者，則預(yù)示其預(yù)后不佳。以上研究結(jié)果表明，免疫治療中通過觀察CTC水平變化，可有效評估其治療預(yù)后。

4 CTC目前研究的局限性

雖然如今臨床上對于CTC的研究取得了進(jìn)展，但整體研究還處在初級階段，仍然存在一些問題要予以解決，因此存在一定的局限性。需要不斷通過臨床理論和技術(shù)，開展更加豐富的研究，才能更好地聯(lián)合兩者之間的關(guān)系，從而有效評估免疫治療效果，并在患者預(yù)后評估中發(fā)揮更大的作用。

4.1 CTC檢測技術(shù)的局限性 基于CTC理論，現(xiàn)研究出了許多CTC檢測技術(shù)，但發(fā)現(xiàn)在實(shí)際臨床上，采取各種檢測技術(shù)檢測出來的CTC水平仍然較低，檢出含量仍然較少^[27]，這也是導(dǎo)致其在臨床上無法全面應(yīng)用的原因。將CTC檢測標(biāo)志物與傳統(tǒng)檢測技術(shù)進(jìn)行結(jié)合，研究出了表皮生長因子受體，將其作為CTC的新型檢測標(biāo)志物，有效提高了CTC的檢測效率。同時(shí)在CTC中的程序性死亡受體1不同抗體中，所檢測出來的CTC檢出率不一致。如今CTC試劑盒較多，并測定出其標(biāo)志物的可靠性、準(zhǔn)確性等差異，比如PD-L1檢測試劑盒，對CTC的檢測效果均較高。如今臨床上認(rèn)為，檢測CTC表達(dá)仍然未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)在接下來的研究中，進(jìn)一步對比不同的檢測結(jié)果，以此實(shí)現(xiàn)CTC檢測技術(shù)和流程的標(biāo)準(zhǔn)化。且用PCR來檢測CTC水平，發(fā)現(xiàn)能在CTC中檢測出程序性死亡受體1的mRNA表達(dá)，以此計(jì)算其陽性率，從而避免了不同抗體檢測導(dǎo)致的結(jié)果差異。

4.2 CTC臨床應(yīng)用的局限性 隨著腫瘤治療手段的不斷發(fā)展，在肺癌患者的免疫治療中，開始有越來越多的肺癌患者從免疫治療中獲益，比如改善了預(yù)后、延長了生存期等^[28]。但是仍然需要注意的是，大多數(shù)肺癌患者在接受了放療、化療及靶向治療后，在病情進(jìn)一步進(jìn)行進(jìn)展后才開始使用免疫治療，因此臨床研究中，用CTC表達(dá)來評估患者免疫治療療效時(shí)，更要考慮以往的治療可能會(huì)對檢測結(jié)果造成一定的影響。此外，CTC檢測的成本也仍然較高，這樣給患者更帶來了一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且從獲取樣本，再到檢驗(yàn)樣本，最后到提取出結(jié)果，仍然需要較長的時(shí)間，因此浪費(fèi)了時(shí)間，也進(jìn)一步阻礙了其在臨床上的進(jìn)一步應(yīng)用。如今CTC檢測技術(shù)與臨床應(yīng)用仍然未經(jīng)過多中心的臨床研究，從而導(dǎo)致其還未能完全代替成為腫瘤細(xì)胞的檢測。

5 小結(jié)與展望

CTC在預(yù)測免疫療效方面具有重要價(jià)值，通過觀察CTC水平變化，可用于評估療效、預(yù)后等。同時(shí)從CTC衍生出的CTC檢測技術(shù)，也能夠幫助廣大學(xué)者甚至是患者更好地理解免疫治療。如今臨床上關(guān)于CTC的研究仍然處在初級階段，特別是對于治愈率較低的晚期肺癌患者來說，CTC對其臨床應(yīng)用中的指導(dǎo)作用仍然需要加大樣本量開展進(jìn)一步的研究，以及采取統(tǒng)一的檢測標(biāo)準(zhǔn)及方法來增強(qiáng)其實(shí)踐性和可信度，以此在未來能夠讓CTC的臨床應(yīng)用更加廣泛。同時(shí)若是在未來CTC檢測能夠在我國廣泛普及，可嘗試與中醫(yī)藥領(lǐng)域進(jìn)行結(jié)合，以此探索其在中醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用的相關(guān)性和敏感性，旨在開展更深入的研究方向。

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基金項(xiàng)目：梅州市醫(yī)藥衛(wèi)生科研課題項(xiàng)目（編號：2022-B-22）

作者簡介：郭瓏華，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：肺癌免疫治療。