【摘要】目的 探討帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗治療人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER-2）陽(yáng)性乳腺癌的臨床療效，以及對(duì)患者腫瘤標(biāo)志物水平和生活質(zhì)量的影響。方法 回顧性分析2019年6月至2022年6月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的99例HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的臨床資料，根據(jù)治療方式不同分為A組（49例，常規(guī)化療結(jié)合曲妥珠單抗治療）和B組（50例，在A(yíng)組基礎(chǔ)上聯(lián)合帕妥珠單抗治療），兩組患者均治療4個(gè)療程，并隨訪(fǎng)1年。比較兩組患者臨床療效，治療前后的腫瘤標(biāo)志物水平、生活質(zhì)量，以及不良反應(yīng)發(fā)生情況和復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移情況。結(jié)果 B組患者客觀(guān)緩解率高于A(yíng)組；與治療前比，治療后兩組患者循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）陽(yáng)性率、血清糖類(lèi)抗原125（CA125）、糖類(lèi)抗原153（CA153）、胸苷激酶1（TK-1）水平均降低，且B組患者血清CA125、CA153、TK-1水平均低于A(yíng)組；與治療前比，治療后兩組患者生命質(zhì)量測(cè)定量表（QLQ-C30）各項(xiàng)得分均升高，且B組均高于A(yíng)組；B組患者轉(zhuǎn)移率低于A(yíng)組（均Plt;0.05）。兩組疾病控制率、CTC 陽(yáng)性率、復(fù)發(fā)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05）。結(jié)論 帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER-2陽(yáng)性乳腺癌臨床療效較好，可降低患者腫瘤標(biāo)志物水平，提高生活質(zhì)量，降低復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，且不會(huì)增加藥物不良反應(yīng)，具有較高的安全性。

【關(guān)鍵詞】人表皮生長(zhǎng)因子受體2 ; 乳腺癌 ; 帕妥珠單抗 ; 曲妥珠單抗 ; 腫瘤標(biāo)志物

【中圖分類(lèi)號(hào)】R737.9 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.07.0081.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.07.026

乳腺癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，與家族遺傳、晚婚晚育、絕經(jīng)時(shí)間等有關(guān)，可對(duì)患者造成較大的不良影響。人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER-2）陽(yáng)性乳腺癌與一般的乳腺癌具有相同表現(xiàn)，但其癌細(xì)胞內(nèi)部的HER-2基因存在高度表達(dá)狀態(tài)。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)于HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者多以靶向藥物治療為主，曲妥珠單抗是一種用于治療惡性腫瘤的靶向藥物，是抗HER-2的單克隆抗體，可通過(guò)阻止人體表皮生長(zhǎng)因子在HER-2上的附著以阻斷癌細(xì)胞生長(zhǎng)，從而抑制由于HER-2過(guò)度表達(dá)造成的腫瘤細(xì)胞增殖，但由于HER-2陽(yáng)性乳腺癌更易在治療過(guò)程中產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致部分患者在接受治療后仍出現(xiàn)了病情進(jìn)展^[1]。帕妥珠單抗是第一個(gè)被稱(chēng)作人表皮生長(zhǎng)因子受體（HER）聚化抑制劑的單克隆抗體，同為針對(duì)HER-2靶點(diǎn)的靶向藥物，其能夠通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性與HER-2結(jié)合以阻斷其下游信號(hào)通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡^[2]?；诖?，本研究旨在探討帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER-2陽(yáng)性乳腺癌的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年6月至2022年6月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的99例乳腺癌患者的臨床資料，根據(jù)治療方式不同分為A組（49例）和B組（50例）。A組患者中TNM分期^[3]：Ⅱ期36例，Ⅲ期13例；年齡47～76歲，平均（60.48±5.78）歲；腫瘤直徑2～7 cm，平均（4.64±1.87） cm。B組患者中TNM分期：Ⅱ期40例，Ⅲ期10例；年齡49～77歲，平均（61.68±5.47）歲；腫瘤直徑2～8 cm，平均（4.71±1.75） cm。比較兩組患者一般資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），可比。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌診療指南2018.V1》 ^[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵病理學(xué)檢查結(jié)果顯示HER-2陽(yáng)性；⑶首次診斷為乳腺癌；⑷無(wú)遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移；⑸病灶可測(cè)量。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并肝、腎功能障礙；⑵心臟功能不全；⑶合并其他惡性腫瘤；⑷有遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移。本研究經(jīng)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 A組實(shí)施常規(guī)化療方案結(jié)合曲妥珠單抗治療。常規(guī)化療方案：紫杉醇注射液（北京協(xié)和藥廠(chǎng)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10980069，規(guī)格：5 mL∶30 mg）135～175 mg/m²、注射用卡鉑（山東北大高科華泰制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37020118，規(guī)格：0.1 g/支）0.3 g/m²，靜脈滴注，1 次 / 療程，紫杉醇給藥前6、12 h口服地塞米松片（福州海王福藥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H35021170，規(guī)格：0.75 mg/片）15 mg；注射用曲妥珠單抗（上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20217019，規(guī)格：60 mg/瓶），首個(gè)療程藥物劑量為8 mg/kg體質(zhì)量，之后調(diào)整為6 mg/kg體質(zhì)量，靜脈滴注給藥，1次/療程。B組在A(yíng)組基礎(chǔ)上聯(lián)合帕妥珠單抗治療。常規(guī)化療方案及曲妥珠單抗使用方法同A組，帕妥珠單抗注射液[Roche Diagnostics GmbH，注冊(cè)證號(hào)SJ20180029，規(guī)格：420 mg（14 mL）/瓶]，首個(gè)療程藥物劑量為840 mg，之后調(diào)整為420 mg，靜脈滴注給藥，1次/療程。所有患者均以21 d為1個(gè)療程，總治療時(shí)間為4個(gè)療程，并通過(guò)門(mén)診及電話(huà)形式對(duì)患者持續(xù)隨訪(fǎng)1年。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) ⑴臨床療效。治療后根據(jù)《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌診療指南2018.V1》 ^[4]對(duì)患者臨床療效進(jìn)行評(píng)估，分為完全緩解（腫瘤病灶及病癥消失）、部分緩解（基線(xiàn)病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%）、穩(wěn)定（基線(xiàn)病灶長(zhǎng)徑總和縮小lt;30%，或基線(xiàn)病灶長(zhǎng)徑總和增加lt;20%）及進(jìn)展（基線(xiàn)病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%，最小絕對(duì)值增加5 mm，出現(xiàn)新病灶）?？陀^(guān)緩解率=完全緩解率+部分緩解率。疾病控制率=完全緩解率+部分緩解率+穩(wěn)定率。⑵腫瘤標(biāo)志物。取患者治療前后空腹靜脈血6 mL，離心（轉(zhuǎn)速3 000 r/min，時(shí)間10 min）后取上層清液作為血清標(biāo)本，通過(guò)免疫磁珠法檢測(cè)循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）陽(yáng)性率（判定標(biāo)準(zhǔn)：CTCgt;2個(gè)/3.2 mL）；通過(guò)化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)糖類(lèi)抗原125（CA125）、糖類(lèi)抗原153（CA153）水平；通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)胸苷激酶1（TK-1）水平。⑶生活質(zhì)量。以生命質(zhì)量測(cè)定量表（QLQ-C30） ^[5]對(duì)患者生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，該量表共6個(gè)維度，包括軀體、角色、認(rèn)知、情感、社會(huì)及整體健康，各項(xiàng)分值均為0～100分，評(píng)分越高代表生活質(zhì)量越佳。⑷不良反應(yīng)。記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)（胃腸反應(yīng)、白細(xì)胞減少、心悸、味覺(jué)改變、骨髓抑制）發(fā)生情況。不良反應(yīng)總發(fā)生率為各不良反應(yīng)發(fā)生率之和。⑸復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移情況。記錄隨訪(fǎng)期間癌癥復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移情況。復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)：治療后再次出現(xiàn)局部皮瓣結(jié)節(jié)、腫塊、周?chē)馨徒Y(jié)腫大等癥狀；血液中腫瘤標(biāo)志物再次明顯升高；影像學(xué)檢查結(jié)果表明出現(xiàn)結(jié)節(jié)、腫塊等；組織或細(xì)胞病理學(xué)確診^[4]。轉(zhuǎn)移標(biāo)準(zhǔn)：淋巴結(jié)、胸壁出現(xiàn)腫塊；超聲、CT、MRI及骨掃描等檢查發(fā)現(xiàn)存在癌癥轉(zhuǎn)移；腫瘤標(biāo)志物異常升高；組織或細(xì)胞病理檢查確診^[4]。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 B組患者客觀(guān)緩解率高于A(yíng)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），B組患者疾病控制率高于A(yíng)組，但經(jīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較 與治療前比，治療后兩組患者CTC陽(yáng)性率、血清CA125、CA153、TK-1水平均降低，且B組患者血清CA125、CA153、TK-1水平均低于A(yíng)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），治療后B組患者CTC陽(yáng)性率低于A(yíng)組，但經(jīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者QLQ-C30評(píng)分比較 與治療前比，治療后兩組患者QLQ-C30各項(xiàng)得分均升高，且B組均高于A(yíng)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率經(jīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)表4。

2.5 兩組患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移情況比較 A組復(fù)發(fā)3例，B組復(fù)發(fā)0例，B組復(fù)發(fā)率（0.00%）低于A(yíng)組（6.12%），但經(jīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ²=1.417， Pgt;0.05）；A組轉(zhuǎn)移13例，B組轉(zhuǎn)移2例，B組轉(zhuǎn)移率（4.00%）低于A(yíng)組（26.53%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ²=9.772， Plt;0.05）。

3 討論

HER-2陽(yáng)性乳腺癌惡性程度更高，具有更強(qiáng)的侵襲性，晚期癌細(xì)胞可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，引起多器官病變，無(wú)法治愈且預(yù)后欠佳。曲妥珠單抗主要通過(guò)對(duì)HER-2受體的高親和力結(jié)合，從而抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)擴(kuò)散，并可激活免疫系統(tǒng)，以幫助機(jī)體抵抗癌細(xì)胞的侵襲，然而在實(shí)際治療過(guò)程中，單靶治療的療效差異與耐藥性一直會(huì)影響治療效果^[6]。

帕妥珠單抗是首個(gè)針對(duì)HER-2依賴(lài)型結(jié)合位點(diǎn)的靶向藥物，其主要通過(guò)阻斷HER-2與其他HER家族受體二聚物以抑制HER-2信號(hào)通路的配體依賴(lài)性激活^[7]。本研究中，B組患者客觀(guān)緩解率高于A(yíng)組，B組患者疾病控制率高于A(yíng)組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后B組患者QLQ-C30各項(xiàng)得分均高于A(yíng)組，這表明帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER-2陽(yáng)性乳腺癌臨床療效較好，可提高患者生活質(zhì)量。兩種單抗藥物能夠通過(guò)不同的作用機(jī)制同時(shí)攻擊HER-2陽(yáng)性乳腺癌癌細(xì)胞的兩個(gè)不同靶點(diǎn)，從而更加有效地抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)擴(kuò)散，避免單一用藥時(shí)需更高的藥物劑量以達(dá)到相同的治療效果，從而減輕藥物不良反應(yīng)，使患者獲得明顯的生存獲益的同時(shí)也能夠減輕治療痛苦，從而提高生活質(zhì)量^[8]。

CA125、CA153均為臨床常用的腫瘤標(biāo)志物，TK-1是一種與細(xì)胞增殖有關(guān)的代謝酶，可將DNA脫氧核苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)楹塑账?，其與腫瘤細(xì)胞的增殖密切相關(guān)；CTC陽(yáng)性率是一種評(píng)估腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn)的方法，臨床多用于評(píng)估腫瘤是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移^[9]。本研究中，治療后B組患者血清CA125、CA153、TK-1水平及CTC陽(yáng)性率均低于A(yíng)組；B組患者復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率均低于A(yíng)組，這表明帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER-2陽(yáng)性乳腺癌可降低患者腫瘤標(biāo)志物水平及復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。分析其原因可能為，曲妥珠單抗可激活免疫細(xì)胞，發(fā)揮抗腫瘤作用，并阻斷HER-2與HER-2形成“同源二聚體”，引發(fā)非配體途徑活化；帕妥珠單抗可阻斷HER-2下游細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，阻斷癌細(xì)胞增殖信號(hào)，并阻斷HER-2與HER-3形成“異源二聚體”，引發(fā)配體依賴(lài)途徑活化，二者聯(lián)合具有協(xié)同效應(yīng)，可進(jìn)一步增強(qiáng)抗HER-2效果，從而抑制腫瘤增殖生長(zhǎng)，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，從而降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)^[10]。另外，本研究中，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率經(jīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER-2陽(yáng)性乳腺癌不會(huì)增加藥物不良反應(yīng)，安全性較好，這可能是由于聯(lián)合用藥治療效果增強(qiáng)，可促進(jìn)藥物進(jìn)入腫瘤組織發(fā)揮藥效，從而降低腫瘤組織外藥物濃度，因此患者不會(huì)因聯(lián)合用藥而明顯增加藥物不良反應(yīng)。

綜上，帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER-2陽(yáng)性乳腺癌臨床療效較好，可降低患者腫瘤標(biāo)志物水平，提高生活質(zhì)量，降低復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，且不良反應(yīng)較少，具有較高的安全性。但本次研究樣本量較少，仍有待后續(xù)進(jìn)一步納入更多研究對(duì)象分析帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER-2陽(yáng)性乳腺癌的確切應(yīng)用效果。

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作者簡(jiǎn)介：祝志強(qiáng)，碩士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向：甲狀腺、乳腺疾病的規(guī)范化診療。