【摘要】目的 探討老年局部晚期食管癌患者應(yīng)用尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療治療對(duì)其免疫功能的影響，為改善患者預(yù)后提供依據(jù)。方法 以隨機(jī)數(shù)字表法將2021年6月至2023年6月期間宜昌市中心人民醫(yī)院收治的81例老年局部晚期食管癌患者，分為對(duì)照組（40例，接受同步放化療）與研究組（41例，于同步放化療期間加用尼妥珠單抗治療），所有患者均持續(xù)治療6周。比較兩組患者治療6周后臨床療效，治療前及治療6周后簡明健康狀況調(diào)查量表（SF-36）、視覺模擬量表（VAS）疼痛評(píng)分、卡氏功能狀態(tài)（KPS）評(píng)分及免疫功能指標(biāo)，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 研究組患者客觀緩解率較對(duì)照組更高；與治療前比，治療6周后兩組患者SF-36、KPS評(píng)分均升高，且研究組較對(duì)照組均更高；VAS疼痛評(píng)分降低，且研究組較對(duì)照組更低；血清免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）及外周血CD4⁺百分比、CD4⁺/CD8⁺比值均降低，但研究組均高于對(duì)照組；外周血CD8⁺百分比升高，但研究組低于對(duì)照組（均Plt;0.05）；兩組胃腸道反應(yīng)、皮疹、放射性肺炎、放射性食管炎等發(fā)生率相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05）。結(jié)論 在同步放化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用尼妥珠單抗治療老年局部晚期食管癌患者，可進(jìn)一步提升臨床療效，并改善患者生活質(zhì)量與健康狀態(tài)，減輕疼痛程度，以及對(duì)機(jī)體免疫功能的損傷，且不會(huì)明顯增加相關(guān)不良反應(yīng)，安全性良好。

【關(guān)鍵詞】食管癌 ; 晚期 ; 放化療 ; 尼妥珠單抗 ; 免疫功能

【中圖分類號(hào)】R735.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.07.0031.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.07.010

食管癌是一種原發(fā)于食管的惡性腫瘤，是威脅國內(nèi)居民健康的主要惡性腫瘤之一。同步放化療可達(dá)到同時(shí)殺傷體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的目的，是惡性腫瘤的傳統(tǒng)治療方法之一，但協(xié)同治療不良反應(yīng)相對(duì)較多，患者接受度不高^[1]。尼妥珠單抗是一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑，其主要作用靶點(diǎn)與表皮生長因子受體競爭性結(jié)合，能夠阻斷其下游信號(hào)通路，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，并增加放化療療效^[2]。本研究選擇81例老年局部晚期食管癌患者開展研究，旨在探討尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療治療的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以隨機(jī)數(shù)字表法將2021年6月至2023年6月期間宜昌市中心人民醫(yī)院收治的81例老年局部晚期食管癌患者分為兩組。對(duì)照組（40例）中男、女患者分別為24、16例；腫瘤位置：頸段2例，上段9例，中段17例，下段12例；年齡60～82歲，平均（71.54±5.46）歲。研究組（41例）中男、女患者分別為23、18例；腫瘤位置：頸段2例，上段8例，中段20例，下段11例；年齡61～84歲，平均（72.88±5.41）歲。上述資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《食管癌規(guī)范化診療指南》 ^[3]中標(biāo)準(zhǔn)；⑵經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)檢查確診；⑶處于食管癌晚期^[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴預(yù)計(jì)生存周期lt;3個(gè)月；⑵無法耐受放療或化療；⑶存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。宜昌市中心人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)研究，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者接受同步放化療，放療為調(diào)強(qiáng)放療，患者取仰臥位，以熱塑膜固定體位，平靜呼吸下行CT增強(qiáng)掃描并于體表進(jìn)行標(biāo)記，層距3～5 mm；勾畫靶區(qū)，包括食管原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，臨床靶體積為食管原發(fā)病灶上下3 cm及前后左右外放7 mm，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)外放3 mm，計(jì)劃靶區(qū)為臨床靶體積外放，聯(lián)合動(dòng)脈化療灌注，局麻處理后于股動(dòng)脈緩慢穿刺插管，并結(jié)合患者病情特征選擇合適部位插管注入造影劑，并于此基礎(chǔ)上進(jìn)行顯影，然后緩慢推注注射用順鉑（云南植物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H53021677，規(guī)格：20 mg）及氟尿嘧啶注射液（遼寧新高制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H21024236，規(guī)格：10 mL∶0.25 g），氟尿嘧啶500 mg/m²，每周周一至周五使用，順鉑20 mg/m²，每周周一至周三使用，先注射順鉑，然后注射氟尿嘧啶，放療總劑量在靶區(qū)為60～66 Gy，1.8～2.0 Gy/次，在6周內(nèi)照射每周照射5次，1次/d；化療則在放療開始的第1～5天進(jìn)行，并于放療開始后第28天開始重復(fù)第2個(gè)療程。

研究組患者于同步放化療期間，每周使用尼妥珠單抗注射液（百泰生物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字S20080001，規(guī)格：50 mg/瓶）1次，以250 mL生理鹽水混合200 mg尼妥珠單抗靜滴，第1次給藥時(shí)間為放療的第1天，于放療前完成，后續(xù)1周1次，每周二使用，所有患者均持續(xù)治療6周。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效：以《實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）》 ^[5]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估臨床療效，分為完全緩解（腫瘤病灶及病癥消失，管腔恢復(fù)，維持時(shí)間gt;1個(gè)月）、部分緩解（病灶縮小gt;50%，病癥緩解，管腔邊緣雖充盈缺失，但鋇劑通過過程基本順暢）、穩(wěn)定（25%lt;病灶縮小≤50%，病癥并未出現(xiàn)顯著改善，并未見新病灶）及進(jìn)展（病灶有擴(kuò)大跡象，或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）?？陀^緩解率=完全緩解率+部分緩解率。⑵狀態(tài)評(píng)分：分別于治療前及治療6周后，以簡明健康狀況調(diào)查量表（SF-36） ^[6]評(píng)估患者生活質(zhì)量，總分100分，得分越高代表生活質(zhì)量越好；以視覺模擬量表（VAS）疼痛評(píng)分^[7]評(píng)估患者疼痛情況，總分10分，得分越高則疼痛程度越高；以卡氏功能狀態(tài)（KPS） ^[8]評(píng)分評(píng)估患者健康狀態(tài)，總分100分，得分越高代表患者健康狀態(tài)越好。⑶免疫功能：分別于治療前及治療6周后取患者空腹靜脈血5 mL，離心（3 500 r/min，10 min）分離上層血清，以免疫比濁法檢測免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）水平；采集患者治療前及治療6周后空腹靜脈血5 mL，以流式細(xì)胞儀（深圳唯公生物科技有限公司，型號(hào)：EasyCell 206A1）檢測CD4⁺、CD8⁺百分比，并計(jì)算CD4⁺/CD8⁺比值。⑷不良反應(yīng)：記錄患者治療期間所發(fā)生的不良反應(yīng)，包括胃腸道反應(yīng)、皮疹、放射性肺炎、放射性食管炎等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料（客觀緩解率及胃腸道反應(yīng)、皮疹、放射性肺炎、放射性食管炎等發(fā)生情況）以[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料（各項(xiàng)評(píng)分與免疫功能指標(biāo)）經(jīng)S-W法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 較于對(duì)照組的客觀緩解率，研究組更優(yōu)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者SF-36評(píng)分、VAS疼痛評(píng)分、KPS評(píng)分比較 與治療前比，治療6周后兩組患者SF-36、KPS評(píng)分均升高，VAS疼痛評(píng)分均降低，且研究組各項(xiàng)評(píng)分均較對(duì)照組變化幅度更大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較 與治療前比，治療6周后兩組患者血清IgA、IgM及外周血CD4⁺百分比、CD4⁺/CD8⁺比值均降低，外周血CD8⁺百分比升高，但研究組各項(xiàng)免疫功能指標(biāo)均較對(duì)照組變化幅度更小，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者胃腸道反應(yīng)、皮疹、放射性肺炎、放射性食管炎發(fā)生率相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05），見表4。

3 討論

食管癌為臨床常見惡性腫瘤疾病，疾病早期表現(xiàn)為吞咽困難、有阻礙感，其臨床表現(xiàn)不明顯，不易引起患者重視，確診時(shí)多已不具備手術(shù)指征，臨床往往建議同步放化療以控制疾病進(jìn)展，而同步放化療對(duì)患者機(jī)體損害較大，且老年患者常伴有多種基礎(chǔ)疾病，會(huì)導(dǎo)致多種不良反應(yīng)發(fā)生，影響患者生存質(zhì)量。

尼妥珠單抗對(duì)表皮生長因子受體過度表達(dá)的腫瘤具有抗血管生成、抗細(xì)胞增殖及促凋亡作用，而多數(shù)上皮來源的惡性腫瘤患者均存在表皮生長因子受體的過度表達(dá)^[9]。通過對(duì)比分析兩組療效及各項(xiàng)評(píng)分發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組客觀緩解率比較，研究組客觀緩解率較高；治療6周后研究組患者SF-36評(píng)分、KPS評(píng)分均高于對(duì)照組，VAS疼痛評(píng)分低于對(duì)照組，表明尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療治療可進(jìn)一步提升臨床療效，并改善生活質(zhì)量及健康狀態(tài)，減輕疼痛程度。分析其原因可能是由于，尼妥珠單抗能夠通過阻斷表皮生長因子受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，降低癌細(xì)胞的營養(yǎng)供給，從而抑制其增殖轉(zhuǎn)移，并能直接激活抗體依賴性細(xì)胞所介導(dǎo)的補(bǔ)體依賴的細(xì)胞的毒性作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而進(jìn)一步增強(qiáng)疾病控制率，提高健康狀態(tài)的同時(shí)使其生活質(zhì)量得以改善^[10]。

化療及放療均可以殺滅癌細(xì)胞，但同時(shí)也會(huì)滅殺快速分裂的健康細(xì)胞，兩者同時(shí)使用會(huì)抑制機(jī)體免疫機(jī)制，導(dǎo)致患者免疫功能紊亂，血清IgA、IgM及外周血CD4⁺/CD8⁺比值降低，且放化療均會(huì)對(duì)機(jī)體組織形成一定損害，引發(fā)不良反應(yīng)^[11]。通過對(duì)比觀察在同步放化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用尼妥珠單抗治療后免疫功能指標(biāo)的變化情況發(fā)現(xiàn)，治療6周后研究組患者血清IgA、IgM及外周血CD4⁺百分比、CD4⁺/CD8⁺比值均高于對(duì)照組，外周血CD8⁺比值低于對(duì)照組；兩組各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，上述結(jié)果表明老年局部晚期食管癌患者應(yīng)用尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療治療可減輕對(duì)于機(jī)體免疫功能的損傷，且不會(huì)進(jìn)一步增加放化療所造成的不良反應(yīng)。分析其原因可能是由于，尼妥珠單抗可有效改善其所導(dǎo)致的放化療敏感性降低，增強(qiáng)治療效果，加速癌細(xì)胞凋亡，減輕其所造成的免疫抑制；且由于其具有治療特異性強(qiáng)、生物利用度高不良反應(yīng)小等特點(diǎn)，能精確瞄準(zhǔn)、捕獲目標(biāo)靶點(diǎn)，特異性地與靶目標(biāo)發(fā)生反應(yīng)，其具有較高的選擇性，可在體內(nèi)腫瘤組織中進(jìn)行高攝取，在正常組織中實(shí)現(xiàn)低攝取，因此對(duì)于正常細(xì)胞影響不大，能夠有效減少正常組織損傷，安全性良好^[12]。

綜上，在同步放化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用尼妥珠單抗治療老年局部晚期食管癌患者，可進(jìn)一步提升臨床療效，并改善生活質(zhì)量及健康狀態(tài)，減輕疼痛程度，以及對(duì)機(jī)體免疫功能的損傷，且安全性良好，可臨床推廣。

參考文獻(xiàn)

[1]蔡明， 李量. 尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療治療局部晚期食管癌的療效觀察[J]. 現(xiàn)代消化及介入診療， 2023， 28（5）： 631-634.

[2]劉慧娟， 車宇， 劉佳. 尼妥珠單抗聯(lián)合同步放、化療治療中晚期食管癌的近期療效觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)， 2015， 23（18）： 2587-2590.

[3]中國抗癌協(xié)會(huì)食管癌專業(yè)委員會(huì). 食管癌規(guī)范化診療指南[M]. 北京： 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社， 2013： 145-148.

[4]李路路， 陳劍， 張鼎儒， 等. 尼妥珠單抗聯(lián)合IMRT治療老年局部晚期食管癌患者的療效觀察[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)， 2020， 28（8）： 1298-1300.

[5]EISENHAUER E A， THERASSE P， BOGAERTS J， et al. New response evaluation criteria in solid tumours： revised"RECIST guideline （version 1.1）[J]. Eur J Cancer， 2009， 45（2）： 228-247.

[6]劉巧紅. 尼妥珠單抗聯(lián)合化療治療晚期惡性實(shí)體瘤的臨床觀察[D]. 泰安： 泰山醫(yī)學(xué)院， 2014.

[7]李微， 王偉， 吳強(qiáng)， 等. 氟比洛芬酯聯(lián)合舒芬太尼注射液對(duì)食管癌患者術(shù)后鎮(zhèn)痛及凝血功能的影響[J]. 臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志， 2019， 18（13）： 1455-1456.

[8]曾昭輝， 張斌， 沈旸. 益氣散結(jié)方聯(lián)合營養(yǎng)支持治療食管癌術(shù)后療效觀察[J]. 陜西中醫(yī)， 2017， 38（12）： 1692-1694.

[9]師將. 同步放化療聯(lián)合尼妥珠單抗治療食管癌的療效及毒副反應(yīng)分析[D]. 甘肅： 蘭州大學(xué)， 2019.

[10]鄭玉潔. 尼妥珠單抗聯(lián)合三維適形放療治療局部晚期食管癌患者的近遠(yuǎn)期效果[J]. 中國民康醫(yī)學(xué)， 2023， 35（1）： 57-59.

[11]周云. 尼妥珠單抗聯(lián)合洛鉑同步放化療治療局部晚期食管癌的療效分析[J/CD]. 臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志， 2017， 4（84）： 16603-16604.

[12]方萍. 尼妥珠單抗同步放化療對(duì)局部晚期不可切除食管癌的療效及安全性研究[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2020， 17（22）： 152-155.

作者簡介：馮景輝，2021級(jí)在讀碩士生，醫(yī)師，研究方向：腫瘤放化療。

通信作者：黃喬，碩士研究生，主任醫(yī)師，研究方向：腫瘤放化療。E-mail：370410632@qq.com