丁硯秋 袁惠民 陳瀟 趙丹 綜述 毛麗軍 審校

(1.北京中醫(yī)藥大學研究生院,北京 100029;2.中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院腦病科,北京 100089)

1 抑郁癥概述及流行病學特征

抑郁癥是臨床常見的一種持續(xù)和嚴重的精神疾病,由各種原因引起的以情緒或心境低落、興趣的缺失為核心癥狀的一種疾病,可伴有思維遲滯、睡眠障礙、執(zhí)行功能障礙和社會功能異常,較為嚴重可見自殺觀念[1]。抑郁癥發(fā)病廣泛,女性較男性更為常見,發(fā)病年齡可見于兒童、青少年、老年等各年齡階段,成年時為發(fā)病峰值[2]。

據統(tǒng)計,13%～20%的人有抑郁狀態(tài)的經歷,終生患病率為6.1%～28.2%[3-4]。全球流調表明,東南亞及西太平洋地區(qū)占全球患病總人數(shù)的50%,而最嚴重的阿富汗超過20%人群都罹患有抑郁[5]。不僅如此,抑郁癥發(fā)病率逐年攀升,從1990—2017年,全球抑郁癥病例數(shù)增加了49.86%[6]。值得一提的是,2020年突發(fā)的新冠疫情全球公共衛(wèi)生事件,加劇和惡化了各類精神癥狀出現(xiàn)速度,尤其是抑郁及焦慮狀態(tài)[7],這引發(fā)了人們在此次疫情傳播中對于精神障礙患者的擔憂[8]。

根據WHO調查,我國抑郁癥患病人數(shù)占總人口的4.2%[5]。我國一項大型橫斷面調查顯示[9],國內女性抑郁患者占比高于男性,失業(yè)者多于就業(yè)者,其主要的發(fā)病群體為成年人。另一項針對我國老年抑郁Meta研究表明[10],老年人總體患病率為22.7%,西部發(fā)病率略高于東部,同樣女性偏多。有研究對全國各地域抑郁癥發(fā)病率進行調查,結果顯示[11],不同地區(qū)發(fā)病分布不均,中國西部發(fā)病率(5.39%)高于華東和華中地區(qū)(3.72%和3.62%),農村高于城市。

抑郁癥作為一種慢性疾病,不但會損害個人應對正常生活的能力,也可與其他慢性疾病共存,如與心血管疾病、糖尿等疾病伴見,將會加重損傷正常機體功能,降低生活質量,影響其預后,增加死亡風險[12]。重度抑郁癥其危害性大,其致殘率37.3%,已成為精神障礙類疾病中致殘的最大原因[2]。據WHO統(tǒng)計,全球約有3.22億人正在遭受抑郁的折磨,抑郁癥不可避免地成為造成非致命性健康損失的最大單一因素[5],并預測于2030年重度抑郁癥將成為第一大負擔疾病[13]。

抑郁癥給人們帶來了巨大的疾病負擔,已成為重要的公共衛(wèi)生問題。但由于其臨床迷惑性及污名化,臨床診斷率及治療率相對偏低。研究表明,全球近乎一半的抑郁癥患者并未得到適當?shù)闹委?而在欠發(fā)達國家這種情況甚至可以高達到80%[4]。在我國,抑郁癥治療率也相對較低,柳葉刀發(fā)表的一項調查顯示[9],我國只有9.5%的患者接受治療,而其中只有0.5%的患者能夠得到充分治療。近年來,全球都提高了對于抑郁癥領域的重視程度,我國政府也陸續(xù)頒布了全國性政策,針對精神衛(wèi)生投入更多資源,有效促進我國衛(wèi)生領域的進步與發(fā)展。

2 抑郁癥的發(fā)病機制研究進展

抑郁癥的發(fā)病機制復雜,現(xiàn)認為其與遺傳、神經生物學及心理社會文化因素等有關,內部由多重機制互相參與影響,但并未明確和統(tǒng)一。研究表明抑郁癥是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的結果,遺傳因素約占發(fā)病率的31%～ 42%[14]。長期以來,人們一直假設基因與環(huán)境的相互作用在抑郁癥的病因學中非常重要,但確切的機制仍不清楚。

單胺類神經遞質及其受體假說是抑郁癥發(fā)病機制的經典假說[15],5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)去甲腎上腺素和多巴胺等單胺類神經遞質是大腦發(fā)育、情緒調節(jié)等神經系統(tǒng)生理反應的重要的中樞神經遞受體質。在脊椎動物中,5-HT能系統(tǒng)的缺乏可導致抑郁癥、恐懼癥、強迫癥、廣泛性焦慮癥以及創(chuàng)傷后應激障礙等疾病。抑郁癥患者可能表現(xiàn)出腦5-HT降低和5-HT受體改變,如5-HT2受體上調和5-HT1A受體下調。多巴胺作為大腦錐體外系的主導遞質,也是腎上腺素和去甲腎上腺素的前體,在調節(jié)行為中起重要作用。越來越多研究證明了抑郁癥與中樞神經系統(tǒng)多巴胺傳遞之間的密切聯(lián)系。

腦源性神經營養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factor,BDNF)在大腦中的作用是抑郁癥神經生物學基礎的另一個主要假說[16]。關于抑郁癥的神經營養(yǎng)蛋白假說主要基于海馬BDNF蛋白水平的降低與應激誘導的抑郁行為有關。研究發(fā)現(xiàn)直接或側腦室注射BDNF到大鼠中腦,靠近導水管周圍灰質、中縫核和背核,增加了不同前腦區(qū)域(包括海馬、皮質、伏隔核和紋狀體)多巴胺、5-HT和/或去甲腎上腺素通路的活性,表明BDNF可以調節(jié)神經化學和解剖系統(tǒng)的活動,這被認為與抑郁癥有關[16-17]。

下丘腦-垂體-腎上腺軸(The hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)的過度激活是抑郁癥精神神經內分泌學的最大發(fā)現(xiàn)之一[18]。壓力被認為是抑郁癥的潛在危險因素。HPA軸主要由血管加壓素和下丘腦分泌腎上腺皮質營養(yǎng)激素釋放因子激活,繼而激活垂體腎上腺皮質營養(yǎng)激素的分泌,最終刺激糖皮質激素從垂體中的分泌腎上腺皮質。長期的壓力或緊張情緒可能通過激活HPA對抑郁癥起作用。

此外,炎癥細胞因子或內源性代謝產物也參與了抑郁癥的發(fā)病機制。研究發(fā)現(xiàn)了抑郁癥患者血清炎癥分子的表達增加,抑郁癥患者的T細胞活化、血清鋅水平降低、急性期蛋白和細胞因子增加有關,通過系統(tǒng)的激活,促進抑郁癥的炎癥反應[19]。

近年來,代謝組學和蛋白組學的快速發(fā)展已經成為研究抑郁癥病理生理學和鑒定潛在生物標志物的有用工具[20]。一項采用質子泵核磁共振的尿代謝組學研究鑒定了23種差異表達的代謝物,確定五種代謝物作為潛在的生物標志物用于區(qū)分重度抑郁癥受試者與健康對照受試者,這些代謝物主要參與了能量代謝、腸道菌群和色氨酸-煙氨酸代謝[21-22]。

盡管近年來進行了大量研究并提出各種假說,抑郁癥的病因及發(fā)病機制仍不完全清楚。然而,不同研究者從不同角度提出問題,它們之間必然是相互聯(lián)系、相互補充的,這將有助于更好的理解抑郁癥。

3 抑郁癥的治療

抑郁癥的治療采取由低到高強度的階梯式策略[23]：輕癥一般采取運動治療、心理干預和持續(xù)監(jiān)測等方式改善癥狀;而中、重度抑郁,或對低強度干預手段無反應的患者,則首選抗抑郁藥物治療或更高強度的心理治療;而難治性抑郁,應考慮更強化的治療,例如重復經顱磁刺激或電休克治療等[24]。

3.1 藥物治療 20世紀50至60年代出現(xiàn)了第一代抗抑郁藥：單胺氧化酶抑制劑、三環(huán)類抗抑郁劑,由于其易引起心血管、神經系統(tǒng),肝功能等損傷,故臨床使用受限[25]。之后出現(xiàn)四環(huán)類抗抑郁藥物,具有相對較強的大腦調節(jié)單胺系統(tǒng)選擇性,故與三環(huán)類藥物相比副作用更小。當前治療抑郁癥的常用藥為新型各類抗抑郁藥物,包括但不限于選擇性5-HT重攝取抑制劑(Selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)、選擇性NA和5-HT重吸收抑制劑(Selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors,SNRIs)、去甲腎上腺素能和5-羥色胺能抗抑郁劑(Noradrenergic and specific serotonergic antidepressants,NASSAs)、5-HT2A受體拮抗劑及5-HT再攝取抑制劑等。除具有5-HT2C受體拮抗劑特性的褪黑激素受體激動劑(阿戈美拉汀)外,所有其他藥物主要通過調節(jié)單胺能神經傳遞發(fā)揮作用[26]。

抑郁癥的治療包括急性期、鞏固期、維持期三期,全療程的抗抑郁治療能夠有效控制抑郁癥復發(fā),改善預后[27]。現(xiàn)今抗抑郁一線治療藥物包括SSRIs、SNRIs和NASSAs,通常首先使用SSRIs或SNRIs,從低劑量開始應用,一般2～4周起效,若首次抗抑郁未能達到治愈,可增優(yōu)化劑量及使用時間,如療效仍不佳,則可更換同類或其他機制藥物,但換用時需注意撤藥綜合癥的發(fā)生[28]。也可考慮聯(lián)用其他增效藥物,但藥聯(lián)用一方面增加治療成本,另一方面可能加重藥物間相互作用的風險。因此,聯(lián)用藥物時應動態(tài)權衡利弊,監(jiān)測不良事件,以提高患者的凈獲益。

新一代抗抑郁藥的安全性和耐受度向來臨床也廣泛受到關注。新一代抗抑郁藥(尤其是SSRIs)相較三環(huán)類副作用更少,更加安全[29]。但同時,SSRIs和SNRIs的長期使用可能會產生部分副作用,如胃腸道、肝毒性和超敏反應、體重增加、性功能障礙、骨質疏松等等,是否出現(xiàn)的可能性與治療的持續(xù)時間有關[30-31]。相關研究表明,胃腸道不良反應為SSRIs、SNRIs類最常報告的副作用,癥狀包括包括惡心、腹瀉、消化不良、胃腸道出血和腹痛等,機制可能與5-HT在胃腸道運動和感覺調節(jié)中起主要調節(jié)作用相關[32]。約50%的患者使用藥物后幾天或幾周便會出現(xiàn)相關的胃腸道副作用[33],并有可能因此停止治療[34]。在SSRIs中,氟伏沙明與胃腸道副作用的發(fā)生率最高相關,而依他普侖引起胃腸道副作用的可能性較小[35]。

3.2 心理治療 心理療法在抑郁癥的治療發(fā)揮著不可替代的作用,包括認知行為療法、催眠療法、婚姻療法、放松療法、經典條件反射療法等。抑郁癥患者相比藥物,可能更加傾向于選擇心理治療,尤其是在年輕群體中更加顯著[36]。心理治療在輕中度抑郁中作為有效的干預措施,也可用于防止抑郁癥的復發(fā),對于兼有合并疾病或多重用藥的患者,為防止藥物、疾病間的交互效應,心理治療也可考慮作為重要治療手段之一[37]。研究表明,采用心理治療抗抑郁藥物相結合的方法對患者來說接受度更佳,取得的效果優(yōu)于單純使用一種方法[38]。循證醫(yī)學證據表明[39],單純的心理治療在短期內,可達到與抗抑郁藥物基本相當?shù)男Ч?/p>

認知行為療法(Cognitive-behavioral therapy,CBT)是大多數(shù)指南及共識中推薦的一線心理治療主要的類型,旨在評估、挑戰(zhàn)和修正患者功能失調的信念。幾項Meta分析結果均表明[40-41],CBT為目前最有效的心理治療方法,可作為單獨治療方法也可與其他治療方法合用,且在長期隨訪中發(fā)現(xiàn),CBT治療終止后仍具有持久的效果,長期繼續(xù)服用抗抑郁藥物的患者與不繼續(xù)治療的CBT療效相當[42]。但在重度抑郁中,CBT不可作為單獨的治療手段,應考慮與抗抑郁藥物合用。由于CBT存在一定不易操作性,有學者提出行為激活療法較CBT更加直接、簡易,通過刺激增加患者與環(huán)境的積極互動而無需認知重組,也可作為單獨的治療,其臨床效果并不劣于CBT[43]。

3.3 物理治療 改良電休克療法(Modified electro-convulsive therapy,MECT)是通過短暫的全身麻醉及肌肉松弛劑使患者處于無意識狀態(tài),再通過刺激大腦,使大腦通過一定量的電流,誘發(fā)持續(xù)約30 s的全身性癲癇發(fā)作,達到治療目的。MECT可應用于精神科常見急癥如抑郁發(fā)作伴有自殺行為、急性精神分裂癥或躁狂發(fā)作等[44],也可作為維持治療,防止治療成功后的復發(fā)[45]。針對抵抗治療的抑郁患者也可采用MECT,其為難治性抑郁癥最有效的非藥物治療[46]。英國一項調查[47]顯示,接受MECT治療的患者,31%病情明顯改善,34%病情改善較大;另一項研究[48]顯示,接受MECT治療的患者緩解率可達到75%,且早期應答效果佳,約有一半以上的患者僅經過一周便可顯效。

雖然MECT被認為是精神疾病相對快速的治療方法,但其對于認知的損害的副作用一直備受關注,包括短期的記憶和執(zhí)行功能等領域?，F(xiàn)今MECT相較于傳統(tǒng)電休克治療已經有了很大的實踐發(fā)展,其脈沖寬度已經從長脈沖(8.3 ms)被更接近神經元時間軸的超短波脈沖(0.25～0.3 ms)所替代,可有效控制認知損害的副作用。刺激電極放置位置也有所變化,一項研究[49]對三種不同電極放置方法(雙額、雙顳、右側單側)的療效及安全性進行評價,結果顯示三種放置方法均表現(xiàn)出較好療效,緩解率分別為61%、64%、55%,其中雙顳電極應答速度更加卓越。循證證據表明[50],MECT療效及副作用與劑量和電極放置位置有關,雙側電極放置療效優(yōu)于單側放置,高劑量優(yōu)于低劑量,但更優(yōu)的治療效果可能會對認知可能產生更大損傷,臨床應綜合考慮進行權衡。

重復經顱磁刺激(repeated Transcranial magnetic stimulation,rTMS)是一項神經調節(jié)技術,其通過磁脈沖或微弱電流來誘導皮層興奮性的變化并調節(jié)局部區(qū)域的大腦網絡,在rTMS期間,磁脈沖由不同形狀的線圈及不同的頻率、強度傳遞,使特定大腦區(qū)域產生興奮性變化。臨床指南中一般將rTMS推薦用于重度或難治性抑郁的治療[51]。有研究表明,rTMS具有與MECT和抗抑郁藥物相當?shù)闹委熜Ч鸞52]。在一線治療的人群中,單獨使用rTMS的反應和緩解與抗抑郁藥物具有相似的功效[53]。相關隨機對照試驗表明,rTMS聯(lián)合其他治療方法也可提高患者受益,rTMS聯(lián)合心理治療可達到緩解率56%,應答率可達到66%,6月隨訪后,持續(xù)緩解率仍保持60%,比率相對較高[54]。rTMS聯(lián)合SSRIs(西酞普蘭或帕羅西汀)可加速抗抑郁應答[55]。雖然rTMS已在臨床領域迅速發(fā)展,但由于仍存在大量未解決的問題,故明確rTMS機制及靶點,評估與其他治療方式的組合手段,制定有效的個性化治療方案,充分發(fā)揮rTMS治療潛力,將是未來的研究方向。

4 結語

現(xiàn)代醫(yī)學治療抑郁癥手段主要包括藥物、心理及物理治療,且均可取得較好療效;除此之外,如何能夠有效的減少藥物不良反應與戒斷反應、增加首次治療的成功率、防止抑郁癥復發(fā)等問題已經引起臨床重視,并作為未來重要研究方向進行探索。