郭瑞祥 徐輝 酈守國 蔡英杰 吳輝塔 郭群煌

(廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院1.腫瘤放療科;2.胸外科;3.腫瘤科,福建 廈門361004)

食管癌是全球癌癥相關(guān)死亡的第6大原因[1];在中國,食管鱗狀細(xì)胞癌(Esophageal cell squamous carcinoma,ESCC)是食管癌的主要組織病理類型,且大多數(shù)患者初診時(shí)已處于局部晚期階段[2]。目前,新輔助治療聯(lián)合手術(shù)切除是主要的治療方法,然而患者的總體生存率仍不令人滿意[3]。因此,尋找新穎有效的新輔助治療方案至關(guān)重要。免疫療法已成為癌癥有希望的治療手段,多種針對(duì)程序性死亡受體1(Programmed cell death ligand 1,PD-1)蛋白的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune checkpoint inhibitors,ICIs)已被廣泛用于非小細(xì)胞肺癌[4]、鼻咽癌[5]和卵巢癌[6]等惡性腫瘤的治療,并取得了良好的臨床療效。已有研究顯示,與化療相比,二線卡瑞利珠單抗治療顯著改善了晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC患者的總生存率,且安全性可控[7]。此外,調(diào)強(qiáng)放療(Intensity modulated radiotherapy,IMRT)是目前臨床上常用的治療方式,其可精確地靶向腫瘤區(qū)域避免更多的正常組織受到輻射[8]。有研究顯示,應(yīng)用IMRT可明顯縮小腫瘤,延長患者帶瘤生存期[9-10]。另外,術(shù)前IMRT聯(lián)合化療可提高腫瘤切除率,進(jìn)而改善患者生存率。例如,門玉等[11]證實(shí)胸段ESCC患者術(shù)前IMRT聯(lián)合鉑類化療可獲得較高的完全手術(shù)切除率(R0切除率)、降期率和病理完全緩解率(Pathological complete response,pCR)。因此,通過IMRT并結(jié)合化療免疫新輔助治療有望得到更滿意的治療效果。本研究旨在探討術(shù)前IMRT聯(lián)合特瑞普利單抗加紫杉醇和卡鉑對(duì)局部晚期可切除ESCC患者的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2019年12月—2022年11月在廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院接受新輔助治療的局部晚期ESCC患者120例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查確認(rèn)為ESCC。②年齡滿18周歲。③可手術(shù)切除的Ⅲ～ⅣA期患者。④東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)(ECOG)評(píng)分為0或1。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心肝、腎功能不全者。②對(duì)本研究藥物過敏或存在明顯禁忌癥者。③合并其他惡性腫瘤者。④有抗腫瘤治療史者。⑤孕婦或哺乳期婦女。120例患者被隨機(jī)分配到對(duì)照組和觀察組,每組60例。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 術(shù)前治療 對(duì)照組術(shù)前予以特瑞普利單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑新輔助治療,患者在手術(shù)前每3周接受特瑞普利單抗(240 mg,IV,D1)、紫杉醇(135 mg/m2,IV,D1)和卡鉑(曲線下面積5 mg·mL-1·min-1,IV,D1)治療,所有患者都至少進(jìn)行了2個(gè)周期的治療。觀察組術(shù)前在對(duì)照組基礎(chǔ)上同步新輔助調(diào)強(qiáng)放療,對(duì)患者行胸部CT定位掃描后,在CT圖像上對(duì)大體腫瘤靶區(qū)、臨床靶區(qū)和計(jì)劃靶區(qū)進(jìn)行定位和勾畫,并進(jìn)一步勾畫臨近組織和器官。通過劑量體積直方圖與等劑量曲線圖選擇最佳治療計(jì)劃方案,采用瓦里安加速器,6 MV-X線進(jìn)行調(diào)強(qiáng)放療,總劑量95%計(jì)劃靶區(qū)為40 Gy,1次/d,每周5次。

1.3 隨訪和觀察指標(biāo) 每2個(gè)周期通過影像學(xué)檢查進(jìn)行療效評(píng)價(jià),并記錄治療相關(guān)不良反應(yīng),隨后對(duì)可切除的患者進(jìn)行胸腔鏡下食管癌根治手術(shù)。所有患者在治療前后均檢查血常規(guī)、肝腎功能、心功能,記錄手術(shù)時(shí)長、術(shù)中出血量和手術(shù)并發(fā)癥。主要研究終點(diǎn)是主要病理反應(yīng)(Major pathological response,MPR)率和pCR率。次要研究終點(diǎn)為R0切除率、客觀緩解率(Objective response rate,ORR)、疾病控制率(Disease control rate,DCR)、無進(jìn)展生存期(Progression-free survival,PFS)、總生存期(Overall survival,OS)和安全性。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ①術(shù)后病理腫瘤消退分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)CAP標(biāo)準(zhǔn)對(duì)新輔助治療后腫瘤消退分級(jí)(Tumor regression grade,TRG)進(jìn)行評(píng)估：完全反應(yīng)(TRG0)為標(biāo)本中無存活癌細(xì)胞;中度反應(yīng)(TRG1)為單個(gè)或小簇癌細(xì)胞殘留;輕度反應(yīng)(TRG2)為殘留癌灶伴間質(zhì)纖維化;反應(yīng)不良(TRG3)為少數(shù)或無腫瘤細(xì)胞消退、或大量癌細(xì)胞殘留。TRG0視為pCR,殘留腫瘤<10%視為MPR。②R0切除率：以肉眼無癌殘留和切緣顯微鏡下陰性為完全切除標(biāo)準(zhǔn)即R0切除。③采用實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)1.1版對(duì)新輔助治療有效率進(jìn)行評(píng)價(jià),包括完全緩解(Complete response,CR)：病灶完全消失,且維持4周以上;部分緩解(Partial response,PR)：病灶最大徑縮小≥30%;疾病穩(wěn)定(Stable disease,SD)：病灶最大徑縮小<30%或增大<20%;疾病進(jìn)展(Progressive disease,PD)：病灶最大徑縮小增大≥20%或出現(xiàn)新病灶。ORR=(CR+PR)例數(shù)/總病例數(shù)×100%;DCR=(CR+PR+SD)例數(shù)/總病例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組性別、年齡、吸煙史、臨床分期、病灶位置等基線資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

表1 兩組患者基線情況比較(n)

2.2 兩組患者根治切除率比較 兩組患者新輔助方案完成率均達(dá)100%,全部完成手術(shù)治療,觀察組的R0切除率為91.67%(55/60)明顯高于對(duì)照組的76.67%(46/60),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.065,P=0.024)。

2.3 兩組患者手術(shù)狀況及并發(fā)癥比較 兩組患者在中位手術(shù)時(shí)長、中位術(shù)中出血量及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者手術(shù)狀況及并發(fā)癥比較

2.4 兩組患者術(shù)后病理反應(yīng)評(píng)估比較 觀察組pCR率和MPR率均高于對(duì)照組,且差異有顯著性(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者術(shù)后病理反應(yīng)比較[n(×10-2)]

2.5 兩組患者新輔助治療近期療效比較 觀察組患者的ORR、DCR較對(duì)照組顯著提高,差異有顯著性(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較[n(×10-2)]

2.5 兩組患者遠(yuǎn)期療效比較 兩組患者中有5例失訪。24個(gè)月隨訪結(jié)果顯示,兩組OS(觀察組78.3%vs對(duì)照組71.7%,P=0.389)和PFS(觀察組63.3%vs對(duì)照組53.3%,P=0.161)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見圖1。

圖1 兩組患者遠(yuǎn)期療效分析

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 在新輔助治療期間未觀察到未報(bào)告的不良反應(yīng),且無治療相關(guān)死亡的發(fā)生。兩組所有患者均發(fā)生治療相關(guān)不良反應(yīng),總體最常見的不良事件為貧血、惡心、白細(xì)胞減少和脫發(fā)等;與調(diào)強(qiáng)放療相關(guān)的不良反應(yīng)為放射性肺炎和放射性食管炎,但均為1～2級(jí),觀察組和對(duì)照組分別出現(xiàn)12例和17例≥3級(jí)的治療相關(guān)不良反應(yīng),包括脫發(fā)、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、疲勞和皮炎等。兩組所有不良反應(yīng)的發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(×10-2)]

3 討論

局部晚期食管癌患者僅進(jìn)行手術(shù)治療效果不佳,術(shù)后易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,預(yù)后差,而新輔助治療能降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率,減少腫瘤體積,為根治性切除創(chuàng)造條件[12-13]。目前,術(shù)前新輔助化療(Neoadjuvant chemotherapy,NCT)是臨床實(shí)踐中常采取的可切除晚期ESCC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一[14]。盡管NCT 聯(lián)合手術(shù)切除可提高可切除局部晚期ESCC患者的生存率,但這些患者的預(yù)后仍不理想[3]。近年隨著醫(yī)學(xué)水平的發(fā)展進(jìn)步,以抗PD-1抗體為代表的ICIs已成為晚期惡性腫瘤的重要治療方案之一。先前的KEYNOTE-590研究表明,化療和抗PD-1免疫治療具有協(xié)同作用,可延長晚期ESCC患者的生存時(shí)間[15]?？上驳氖?新輔助化療加免疫治療對(duì)局部晚期ESCC的作用也已得到證實(shí)。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇和卡鉑新輔助治療可切除的ESCC患者pCR為25%[16]。隨后,NIC-ESCC2019試驗(yàn)也證實(shí)卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇和順鉑新輔助治療可切除的局部晚期ESCC的pCR率達(dá)35.3%,ORR達(dá)66.7%[17]。此外,He等[2]證實(shí)了特瑞普利單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑新輔助治療局部晚期可切除ESCC的pCR率為18.8%,MPR率為43.8%。本研究中,對(duì)照組使用特瑞普利單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑進(jìn)行新輔助治療,pCR率為21.67%,MPR率為40.00%,這與He等[2]研究結(jié)果相仿。雖然pCR率低于NIC-ESCC2019試驗(yàn)中報(bào)告的結(jié)果,但在一定程度上證實(shí)了新輔助免疫聯(lián)合治療方案的有效性和可行性。

隨著放療技術(shù)的不斷發(fā)展,IMRT在常規(guī)放療技術(shù)的基礎(chǔ)上逐步發(fā)展成新型放療技術(shù),并開始廣泛應(yīng)用于臨床。由于IMRT勾畫的輻射范圍更精確,可有效減少傳統(tǒng)化療對(duì)腫瘤周圍組織與器官的損傷,與化療聯(lián)合有助于預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)和提高療效[18]。CROSS試驗(yàn)和NEOCRTEC5010試驗(yàn)已證實(shí)新輔助放化療(Neoadjuvant chemoradiotherapy,NCRT)較單純手術(shù)而言,可提高局部晚期ESCC患者的生存率,接受度和安全性高[19-20],已成為目前局部晚期可手術(shù)食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療[21]。其中,Li等[22]發(fā)現(xiàn)術(shù)前IMRT聯(lián)合奧沙利鉑加卡培他濱化療的新輔助放化療治療局部晚期食管胃交接腺癌,可提高治療效果,改善患者生存率。有研究報(bào)道,NCRT作為局部晚期食管癌術(shù)前治療的腫瘤體積減少率和R0切除率優(yōu)于NCT[23]?；谏鲜隼碚摵拖嚓P(guān)研究,本研究應(yīng)用IMRT對(duì)ESCC免疫聯(lián)合化療新輔助治療方案進(jìn)行了探索和改進(jìn)。本研究結(jié)果顯示,IMRT聯(lián)合特瑞普利單抗和化療新輔助治療可切除局部晚期ESCC,且R0切除率、pCR率和MPR率均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),提示IMRT聯(lián)合免疫化療能夠有效提高ESCC患者的療效。值得注意的是,本研究發(fā)現(xiàn)兩組隨訪24個(gè)月的無進(jìn)展生存率和總生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這與He等[24]的研究結(jié)果類似,與NCT相比,IMRT聯(lián)合化療治療對(duì)局部晚期直腸癌患者的OS,無病生存期和遠(yuǎn)端無轉(zhuǎn)移生存期均無影響。同樣地,來自中國國家癌癥中心的傾向評(píng)分匹配研究也證實(shí),接受NCRT和NCT治療的ESCC患者的生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[25]。除此之外,本研究發(fā)現(xiàn)兩組在手術(shù)相關(guān)指標(biāo)和不良反應(yīng)方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),提示IMRT應(yīng)用于特瑞普利單抗和化療新輔助治療的安全性可接受并可控。本研究不足之處在于樣本量較少,隨訪時(shí)間不足,且IMRT劑量或治療周期可能對(duì)pCR率和MPR率產(chǎn)生影響,值得進(jìn)一步探索。另外,一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究表明,在化療免疫治療中將特瑞普利單抗推遲到化療后第3天比同一天給藥獲得更高的pCR率[26]。因此,在新輔助治療中也需考慮放射治療、免疫治療和化療的給藥順序及間隔的重要性。

4 結(jié)論

術(shù)前IMRT聯(lián)合化療免疫新輔助治療可提高可切除晚期局部ESCC患者的臨床療效,具有良好的耐受性;進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)局部晚期ESCC臨床治療的研究,探尋更為安全有效的治療模式,對(duì)于提升臨床治療效果,改善患者臨床結(jié)局至關(guān)重要。