鄒演川 羅道升 陳俊星

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一,居世界新發(fā)惡性腫瘤第10位,占中國男性新發(fā)惡性腫瘤第7位[1,2]。根據(jù)腫瘤浸潤深度可分為非肌層浸潤性膀胱癌(non muscle-invasive bladder cancer,NMIBC)和肌層浸潤性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer,MIBC),其中MIBC約占25%,臨床預(yù)后較差[3]。目前MIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療是新輔助化療+根治性膀胱切除(radical cystectomy,RC)+盆腔淋巴結(jié)清掃(pelvic lymph node dissection,PLND)[3, 4]。但RC是高風(fēng)險手術(shù),特別是對有基礎(chǔ)疾病的老年患者,該手術(shù)具有較高的圍術(shù)期病死率[5]。同時,RC需要行尿流改道,容易發(fā)生感染、腸梗阻、腸瘺、尿瘺、淋巴囊腫和深靜脈血栓形成等術(shù)后并發(fā)癥。研究顯示,約49%的MIBC患者由于術(shù)后生活質(zhì)量下降、拒絕排尿方式改變等原因選擇了保留膀胱(bladder preservation therapies,BPT)的治療方案[6]。

基于現(xiàn)有的臨床對照研究Meta分析結(jié)果顯示,經(jīng)篩選后的MIBC患者行BPT有與RC相似的腫瘤控制效果,接受RC和BPT治療的患者總生存期(overall survival,OS)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義[7,8]。研究統(tǒng)計,約80%的保膀胱MIBC患者中5年后仍保留完整膀胱[9]。保膀胱患者生活質(zhì)量評分多維度顯著改善[10]。BPT無疑提高了患者的生活質(zhì)量,受到越來越多的關(guān)注。近年來,免疫治療腫瘤的臨床試驗取得了滿意的療效,免疫治療逐漸成為膀胱癌的二線甚至一線治療方法[4]。對于不耐受或不愿意接受根治性膀胱切除術(shù)的MIBC患者,運用免疫療法保留膀胱的綜合治療逐漸成為一種可供選擇的治療方案。

一、保膀胱治療方案與優(yōu)勢人群

目前有多種BPT,如三聯(lián)療法(tri-modality therapy,TMT)、最大程度經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(maximal transurethral resecttion of bladder tumor,mTURBT)聯(lián)合化療和(或)放療、基于膀胱部分切除術(shù)(partialcystectomy,PC)聯(lián)合化療和(或)放療以及聯(lián)合免疫治療等綜合治療。BPT必須經(jīng)過多學(xué)科聯(lián)合會診討論、評估,經(jīng)過嚴(yán)格篩選。同時滿足以下兩個條件的為BPT優(yōu)勢人群:①患者因素:依從性高、膀胱功能與容量良好;②腫瘤因素:T2期、單發(fā)腫瘤、無合并原位癌、無腎積水及TURBT完全[11]。對于具有高危特征的患者,如TURBT無法徹底切除,廣泛的原位癌,存在腎積水,彌漫性腫瘤以及cT3～4a期,TMT綜合治療仍是可行的,但治愈率會顯著降低[12]。有研究表明,加入免疫治療后,腫瘤降級、降期明顯,使更多保膀胱非優(yōu)勢人群有可能轉(zhuǎn)化為優(yōu)勢人群[4]。

二、免疫治療在BCG膀胱灌注治療失敗的NMIBC患者保膀胱中的應(yīng)用

國內(nèi)指南強推薦高危NMIBC行TURBT后首選BCG 膀胱灌注治療至少維持1年。盡管如此,仍有約30%的患者腫瘤復(fù)發(fā),約10%的患者發(fā)生腫瘤進(jìn)展[13]。約有50%的患者對BCG無應(yīng)答[14]。另外,由于BCG 膀胱灌注引起的發(fā)熱、膀胱炎、血尿等不良反應(yīng),導(dǎo)致部分患者不能耐受BCG治療。對于BCG治療失敗的膀胱癌,目前各大指南均推薦的首選治療是RC。但是隨著臨床研究進(jìn)展,免疫治療保膀胱也是可選擇的治療方式[15]。

研究結(jié)果顯示,對BCG治療失敗且拒絕行RC的高危NMIBC患者,行帕博利珠單抗(Pembrolizumab)單藥治療,3個月腫瘤完全緩解(complete response,CR)率達(dá)41%,80%的患者CR持續(xù)時間大于6個月,其中位持續(xù)緩解時間為16.2個月[16]。研究結(jié)果表明對于BCG灌注失敗或無應(yīng)答、有意愿保留膀胱的NMIBC的患者,接受免疫單藥治療后可獲得良好而持久的腫瘤緩解?；谠撗芯?2020年1月美國食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)Pembrolizumab 用于BCG治療無反應(yīng)的高危NMIBC患者相關(guān)適應(yīng)證。另一項臨床研究結(jié)果顯示,阿替利珠單抗(Atezolizumab)單藥治療BCG灌注失敗的膀胱原位癌患者,3個月和6個月CR率分別為41.1%和26.0%,總體治療相關(guān)不良反應(yīng)為83.6%[17]。

其他免疫治療策略研究如白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-15超級激動劑復(fù)合物N-803,結(jié)果顯示,12個月膀胱保留率為92%,24個月腫瘤特異性生存率為99.5%,3級以上不良事件發(fā)生率為3%[18]。另有ADC抗體偶聯(lián)藥物vicinium,顯示原位癌患者的3個月CR率為40%,兩年OS為96%[19]。這些新型免疫治療策略的不斷涌現(xiàn)都顯示了良好的臨床治療效果。隨著相關(guān)臨床試驗不斷深入,免疫治療很有可能成為BCG治療失敗的高危NMIBC患者行BPT的可選方案。

三、免疫治療在保膀胱術(shù)前新輔助治療中的應(yīng)用

MIBC是一種致命性的惡性腫瘤,患者5年生存率為50%[20]。目前各大指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療是先以順鉑為基礎(chǔ)的新輔助化療,然后再進(jìn)行RC。由于RC術(shù)后生活質(zhì)量下降,一些患者有強烈的保留膀胱意愿。而BPT方案實施的重要關(guān)注點是能否達(dá)到或接近目前RC方案的生存期。如何在不影響預(yù)后的情況下實現(xiàn)保留膀胱已成為研究的熱點。術(shù)前單用或聯(lián)用免疫藥物新輔助治療提高了MIBC病理完全緩解(pathological complete response,pCR)率與病理降期率。相對于化療,大多數(shù)免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)多為1～2級,這為年老體弱MIBC患者提供了更安全有效的治療方法。新輔助免疫治療為更多MIBC患者提供了保留膀胱的機會。以下為幾種基于免疫治療的新輔助保膀胱方案。

1.免疫單藥新輔助保膀胱方案:為使化療不耐受的MIBC患者也能從新輔助治療中獲益,一項關(guān)于Atezolizumab的多中心Ⅱ期臨床試驗(ABACUS研究)結(jié)果顯示,總體人群pCR率達(dá)31%,1年無腫瘤復(fù)發(fā)生存率(recurrence free survival,RFS)達(dá)79%;在PD-L1陽性患者中,pCR率可達(dá)37%,有54%的患者病理分期降為NMIBC,1年RFS率達(dá)75%[21]。另一項關(guān)于Pembrolizumab的單臂Ⅱ期臨床試驗(PURE-01研究)結(jié)果顯示,總體人群pCR率達(dá)37%,有55%的患者實現(xiàn)了腫瘤降期[22]。

2.免疫聯(lián)合化療新輔助保膀胱方案:GC方案是膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案,也是MIBC術(shù)前新輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。但是MIBC術(shù)前新輔助治療的方案也在不斷探索,有多項臨床實驗研究結(jié)果顯示免疫藥物的加入能提高療效:Pembrolizumab聯(lián)合GC方案新輔助治療pCR率可達(dá)44.4%[23];納武單抗(Nivolumab)聯(lián)合GC方案新輔助治療臨床完全緩解(clinical complete response,cCR)率達(dá)48.0%,cCR患者一年生存率和無轉(zhuǎn)移率達(dá)100.0%,81.2%的患者實現(xiàn)了保留膀胱,RFS達(dá)78.0%[24]。上述以免疫藥物為基礎(chǔ)的新輔助治療臨床研究結(jié)果顯示,無論是免疫單藥或是聯(lián)合方案均顯示良好的療效,免疫單藥方案為順鉑不耐受患者提供了有效的治療選擇。由于基于免疫治療的新輔助方案的應(yīng)用,腫瘤得到了良好的降期、降級,使得原來計劃行RC的病例可以接受PC,甚至無需接受手術(shù)繼續(xù)pCR無瘤生存,大大提高了患者的生存質(zhì)量。雖然目前臨床試驗研究顯示,化療聯(lián)合免疫新輔助治療增強了抗腫瘤療效,使腫瘤pCR達(dá)到33%～50%[25]。但免疫治療能否維持MIBC患者保留膀胱長期療效,以及治療過程中患者的耐受程度、安全性等問題仍需要更多的多中心、開放的隨機對照臨床實驗進(jìn)一步驗證。

四、免疫治療在保膀胱術(shù)后輔助綜合治療中的應(yīng)用

目前各大指南均強烈推薦對經(jīng)過嚴(yán)格選擇和評估的MIBC患者,接受PC或mTURBT手術(shù)后需要進(jìn)行嚴(yán)格的輔助化療和(或)放療[4, 26]。近年來,隨著免疫治療的興起,免疫治療在接受PC或mTURBT術(shù)后輔助治療中越來越備受關(guān)注。

1.放療聯(lián)合免疫保膀胱方案:多項臨床研究結(jié)果顯示,對順鉑不耐受的MIBC患者先進(jìn)行mTURBT,之后輔助放療聯(lián)合免疫治療,獲得了良好的臨床療效:放療聯(lián)合Durvalumab輔助治療方案1年無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)率達(dá)73.0%,OS達(dá)83.8%,疾病控制率(disease control rate,DCR)為70.0%[27];放療+雙免疫藥物(Durvalumab+tremelimumab)方案CR率為81%,OS達(dá)93%[28]。

2.TMT聯(lián)合免疫保膀胱方案:TMT是經(jīng)典的保膀胱輔助治療方案,強調(diào)同步化療和放療。多項正在進(jìn)行的TMT聯(lián)合免疫治療臨床實驗顯示了良好的療效:MIBC患者接受mTURBT后應(yīng)用Pembrolizumab聯(lián)合同步放化療方案,中期試驗結(jié)果顯示了良好的療效 cCR達(dá)90%,最終研究結(jié)果值得期待[29, 30]。

目前,仍有多項全球多中心的Ⅲ期隨機對照研究正在進(jìn)行中,旨在探索放療、化療聯(lián)合免疫治療在保留膀胱治療中的療效,還未公布研究結(jié)果,期待更多保膀胱治療策略的更新,以指導(dǎo)未來BPT方案的選擇。

多項研究表明,在嚴(yán)格篩選的MIBC患者中,通過傳統(tǒng)的TMT保膀胱綜合治療為患者獲得與RC相當(dāng)療效的同時獲得更高的術(shù)后生活質(zhì)量。但因為選擇條件相對苛刻,從中獲益的患者人群較少。近年來隨著免疫治療迅猛發(fā)展,在尿路上皮癌的治療中展現(xiàn)出強大的抗腫瘤效果,同時具有良好的安全性及穩(wěn)定的療效,為MIBC患者保膀胱綜合治療提供了新的選擇。隨著免疫治療在保膀胱方案中的不斷深入探索,免疫治療將成為BPT的重要組成部分。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。