吳 越 孫 靜 周群燕 陳思遠(yuǎn) 吳屹豪 杜 虎 占 強(qiáng)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病,包括克羅恩病(Crohn′s disease, CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC),其具有病程長、難治愈、反復(fù)復(fù)發(fā)、易合并有并發(fā)癥的特點。IBD的傳統(tǒng)治療藥物包括5-氨基水楊酸、皮質(zhì)類固醇激素及免疫抑制劑。近年來,越來越多靶向細(xì)胞因子、細(xì)胞因子受體及炎癥信號通路等的生物制劑及新型口服小分子藥物逐漸進(jìn)入大眾視野。由于更長的病程、既往多種藥物治療失敗、和更嚴(yán)格的臨床終點限制,目前IBD患者整體治療難度更高,其在接受大多數(shù)新型治療藥物1年后的臨床緩解率仍為30%～50%[1,2]。腸道累積手術(shù)切除率亦沒有隨著生物制劑時代的來臨而減少[3]。因此,在當(dāng)前背景下,IBD的單一藥物治療可能已經(jīng)達(dá)到療效上限,而多位點或不同種類藥物的聯(lián)合治療將成為未來趨勢[4,5]。

早期的IBD藥物聯(lián)合治療主要是一種生物制劑聯(lián)合一種免疫抑制劑,主要目的在于降低免疫原性、提高藥物血藥濃度,其有效性和安全性已逐步得到研究和臨床實踐[6]。但這種傳統(tǒng)的聯(lián)合治療方式對于合并有并發(fā)癥及腸外表現(xiàn)的患者而言仍很難兼顧治療,與此同時,長期的免疫抑制也將帶來安全問題及腫瘤風(fēng)險。近年來,針對難治性IBD、高并發(fā)癥風(fēng)險或合并其他難以控制的免疫介導(dǎo)疾病(immune-mediated disease, IMID)的患者,聯(lián)合使用兩種或兩種以上生物制劑或聯(lián)合一種生物制劑和一種小分子藥物的聯(lián)合治療新模式逐漸得到研究。本文將對IBD藥物聯(lián)合治療的研究進(jìn)展及方案選擇進(jìn)行闡述,并進(jìn)一步探討藥物聯(lián)合治療在IBD中面臨的挑戰(zhàn)。

一、IBD藥物聯(lián)合治療的研究進(jìn)展

考慮到目前使用的大多數(shù)生物制劑是針對單一靶點的單克隆抗體,單藥治療普遍存在的失效問題有以下幾個因素的考量:①多種信號通路參與驅(qū)動免疫介導(dǎo)的炎癥過程;②多個細(xì)胞因子位點的異常與IBD的發(fā)生、發(fā)展有關(guān);③藥物抗體的產(chǎn)生。這些因素也能解釋單一藥物難以在控制IBD腸道炎癥的同時對腸外表現(xiàn)或伴隨的其他IMID產(chǎn)生好的療效[7, 8]?；谝陨嫌^點,不同機(jī)制藥物的聯(lián)合使用可能會產(chǎn)生互補(bǔ)作用,從而獲得更多的療效優(yōu)勢。在此基礎(chǔ)上,當(dāng)下IBD藥物聯(lián)合治療的研究重點向兩種或兩種以上生物制劑的聯(lián)合使用或聯(lián)合一種生物制劑和一種小分子藥物轉(zhuǎn)變,主要應(yīng)用于如下兩種類型的IBD患者:IBD腸道病變單一藥物難以控制且缺乏可行的替代方案的患者、單一生物制劑可控制IBD腸道病變但腸外表現(xiàn)無法控制的患者。

2007年Sands等[9]研究對IBD雙重生物制劑聯(lián)合治療的安全性、耐受性及治療效果進(jìn)行了評估,該研究共納入79例活動期的CD患者,在英夫利昔單抗治療期間隨機(jī)接受那他珠單抗或安慰劑治療,聯(lián)合治療組中達(dá)到臨床緩解的患者比例更高而不良事件的發(fā)生率相當(dāng)。此后,隨著眾多具有更高安全性的新型藥物逐漸出現(xiàn),越來越多的聯(lián)合藥物組合得到研究。從整體臨床療效上看,生物制劑或小分子藥物聯(lián)合治療明顯提高了難治性IBD患者的緩解率。一項歐洲多中心回顧性研究顯示,聯(lián)合使用第2種生物制劑或小分子藥物的IBD患者中70%疾病活動性得到臨床改善,腸外表現(xiàn)或IMID的完全或部分改善率達(dá)81%[10]。而另一項英國的回顧性研究也證實,聯(lián)合治療組患者的臨床和內(nèi)鏡緩解率均較基線水平升高[11]。但在安全性方面,上述兩項研究分別有10%的患者發(fā)生了機(jī)會感染或?qū)е伦≡旱母腥?以及23例包括感染的不良事件報告。

1.CD藥物聯(lián)合治療:Yang等[12]研究報告了生物制劑聯(lián)合治療長病程、難治性CD患者的研究結(jié)果,43%和50%的患者獲得內(nèi)鏡和臨床改善。類似的還有一個15例難治性IBD患者的研究隊列,包括14例CD和1例UC,在接受聯(lián)合生物制劑治療后,73%的患者獲得臨床改善,而安全性方面,有4例患者發(fā)生感染,1例因關(guān)節(jié)痛而停藥[13]。綜合考慮適應(yīng)證、使用頻率和有效性,維得利珠單抗聯(lián)合烏司奴單抗或腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)拮抗劑可能是對CD相對更有效的聯(lián)合治療組合[10]。CD易合并有腸外表現(xiàn),當(dāng)合并有腸外表現(xiàn)或IMID尤其是活動性脊柱關(guān)節(jié)炎,或存在CD導(dǎo)致的腸道損傷如狹窄、瘺管時,應(yīng)首先考慮TNF-α拮抗劑[14]。而維得利珠單抗對腸道炎癥的效果好,但對腸外表現(xiàn)的作用有限,且起效較TNF-α拮抗劑慢[15]。因此,當(dāng)單一藥物治療不理想時,出于同時控制腸道炎癥及腸外表現(xiàn)的目的,或作為TNF-α拮抗劑向維得利珠單抗轉(zhuǎn)換治療過程的過渡,臨床上可考慮維得利珠單抗與TNF-α拮抗劑的聯(lián)用。當(dāng)既往失應(yīng)答或?qū)σ环N或多種TNF-α拮抗劑不耐受時,可選擇烏司奴單抗轉(zhuǎn)換治療,在此基礎(chǔ)上聯(lián)用維得利珠單抗以進(jìn)一步控制腸道炎癥。

2.UC藥物聯(lián)合治療:藥物聯(lián)合治療的有效性在UC與CD患者間存在一定差異,另一項Meta分析納入了總計279例IBD患者的30項研究,結(jié)果顯示聯(lián)合治療的綜合臨床緩解率達(dá)59%,內(nèi)鏡緩解率為34%,而不良事件、感染和惡變的發(fā)生率均與抗TNF單藥治療相仿,其中CD患者的臨床緩解率與UC患者相當(dāng)(54% vs 56%),而內(nèi)鏡緩解率更低(34% vs 44%)[16]。維得利珠單抗聯(lián)合TNF-α拮抗劑或托法替尼在UC中的應(yīng)用更多[10]。托法替尼(tofacitinib)是第一個用于IBD治療的口服小分子藥物,可抑制Janus激酶(janus kinase, JAK)1和3,從而有效控制UC的腸道炎癥,但其長期使用的安全性尚無定論[17]。因此,當(dāng)用于聯(lián)合治療時,或許可作為誘導(dǎo)緩解的手段短期使用,其后使用維得利珠單抗單藥維持。

二、IBD藥物聯(lián)合治療方案的選擇

在聯(lián)合治療方案的選擇上,對于最佳治療藥物組合目前尚無明確的結(jié)論。當(dāng)下生物制劑雙重聯(lián)合治療主要是TNF-α拮抗劑+維得利珠單抗、烏司奴單抗+維得利珠單抗、TNF-α拮抗劑+烏司奴單抗,其中最常見的是TNF-α拮抗劑+維得利珠單抗,其次是烏司奴單抗+維得利珠單抗[16]。除針對不同的IBD亞型和合并的IMID而選擇適配的生物制劑或小分子藥物以外,還應(yīng)關(guān)注到以下幾點:首先需要優(yōu)先考慮安全性更高的藥物,同時避免既往治療過程中導(dǎo)致免疫原性的藥物。就目前的臨床證據(jù)而言,在長期安全性和低免疫原性方面,維得利珠單抗和烏司奴單抗似乎是最適合用于聯(lián)合治療組合中的生物制劑[18, 19]。其次,需要考慮到聯(lián)合用藥中選擇的藥物作用機(jī)制互補(bǔ),從而增加作用范圍,同時覆蓋腸道及腸外病變,避免同一作用機(jī)制的藥物。

1.TNF-α拮抗劑+維得利珠單抗:TNF-α拮抗劑+維得利珠單抗是目前IBD藥物聯(lián)合治療中最常見的藥物組合,其在UC和CD中均有應(yīng)用。臨床上對于腸道炎癥、腸外表現(xiàn)或其他系統(tǒng)病變不能完全控制的患者,可能提示抗TNFα依賴的皮膚或肌肉骨骼病變伴隨抗整合素依賴的腸道疾病的發(fā)生,進(jìn)而考慮聯(lián)用TNF-α拮抗劑和維得利珠單抗。Goessens等[10]回顧性研究中,41例IBD患者聯(lián)用TNF-α拮抗劑和維得利珠單抗,其中64%的CD患者和73%的UC患者獲得內(nèi)鏡應(yīng)答。Yang等[12]報道接受該聯(lián)合用藥方案的 CD患者的臨床和內(nèi)鏡緩解率分別達(dá)33%和25%,不良事件發(fā)生率為15%。

2. 烏司奴單抗+維得利珠單抗:烏司奴單抗可作用于IL-12/IL-23軸,國內(nèi)批準(zhǔn)用于中至重度CD的治療,常常作為傳統(tǒng)治療藥物治療失敗或TNF-α拮抗劑應(yīng)答不足、失應(yīng)答或無法耐受后的轉(zhuǎn)換治療。同樣是在Goessens等[10]研究中,使用該聯(lián)合方案的85%CD患者獲得內(nèi)鏡應(yīng)答。Yang等[12]針對CD患者的研究中,隨訪第40周時接受烏司奴單抗+維得利珠單抗治療的患者中分別有57%和25%獲得臨床和內(nèi)鏡緩解,且不良事件的發(fā)生率僅13%。

3. 其他生物制劑的聯(lián)合治療:其他不太常見的生物制劑組合主要是TNF-α拮抗劑+烏司奴單抗或其他生物制劑聯(lián)合上述3種生物制劑其一。一項針對IBD藥物聯(lián)合治療的Meta分析中,TNF-α拮抗劑+烏司奴單抗治療僅占7%[16]。Privitera等[20]報告了4例TNF-α拮抗劑+烏司奴單抗治療的患者(3例CD,1例銀屑病),6個月后其中2例的腸道病變和腸外表現(xiàn)同時獲得了臨床緩解,1例腸道病變獲得臨床緩解。值得一提的是,Schmitt等[21]研究發(fā)現(xiàn),黏膜高水平的IL-23似乎與耐受抗TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的黏膜T細(xì)胞數(shù)量增加有關(guān),因此可能導(dǎo)致藥效學(xué)上對TNF-α拮抗劑的抵抗?；谠撗芯拷Y(jié)果,藥物聯(lián)合治療中添加抗IL-23藥物或許能夠通過協(xié)同作用機(jī)制恢復(fù)對TNF-α拮抗劑的反應(yīng)。

4.生物制劑與小分子藥物聯(lián)合治療:在接受單藥治療后仍存在活動性腸道病變的UC患者中,聯(lián)合托法替尼和一種生物制劑(包括維得利珠單抗、英夫利昔單抗和烏司奴單抗)可提高臨床和內(nèi)鏡應(yīng)答率[10, 22]。對于合并腸外表現(xiàn)或IMID的患者,Le Berre等[23]報道了維得利珠單抗聯(lián)合托法替尼成功治療1例難治性UC伴脊柱關(guān)節(jié)炎患者的實例,接受聯(lián)合治療3個月后,該患者的消化道及關(guān)節(jié)炎癥狀均得到緩解。托法替尼在CD患者的藥物聯(lián)合治療中也有所應(yīng)用。Lee等[24]回顧了19例存在活動性腸道病變或壞疽性膿皮病的難治性CD患者數(shù)據(jù),托法替尼聯(lián)合一種生物制劑的聯(lián)合方案是有效的,臨床應(yīng)答率和內(nèi)鏡改善率分別達(dá)80.0%和54.5%,且并沒有觀察到新的安全性問題。然而有研究發(fā)現(xiàn),托法替尼會增加帶狀皰疹的風(fēng)險,尤其是對于既往抗TNF治療失敗的患者而言,考慮到藥物聯(lián)合治療的患者往往經(jīng)歷一種或多種生物制劑治療失敗,聯(lián)合用藥時托法替尼的選擇仍然需要慎重[25]。迄今為止,托法替尼應(yīng)用于聯(lián)合治療尚處于早期階段,后續(xù)仍需要大型的臨床研究并進(jìn)行長期療效和安全性的探討。除托法替尼以外,其他JAK抑制劑如烏帕替尼、菲戈替尼等在IBD治療中的作用亦逐漸得到研究,未來在安全性得到證實后,或許可以使用機(jī)制類似但安全性更高的小分子藥物替代托法替尼在聯(lián)合治療中發(fā)揮作用[26,27]。

5.發(fā)展中的藥物聯(lián)合治療:藥物聯(lián)合治療增加了難治性及合并腸外表現(xiàn)IBD患者的治療療效,但仍有部分患者在當(dāng)前聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上仍存在臨床應(yīng)答不佳。目前眾多藥物聯(lián)合治療的研究及新型藥物的開發(fā)正在進(jìn)行,預(yù)期新的藥物聯(lián)合治療方案帶來更高的療效。其中,VEGA試驗是一項評估古塞奇尤單抗(抗IL-23)聯(lián)合戈里木單抗(抗TNF)治療既往傳統(tǒng)治療應(yīng)答不充分或無應(yīng)答的中至重度活動性UC患者的療效的Ⅱ期臨床試驗[28]。該研究的初步結(jié)果顯示,在12周時,與單藥治療比較,聯(lián)合治療組獲得了更高的臨床應(yīng)答率,在綜合內(nèi)鏡改善和病理緩解率上也可達(dá)單藥治療的兩倍。此外,目前還有眾多新型藥物聯(lián)合治療的臨床研究正在進(jìn)行,一項臨床試驗(NCT03269695)將抗體F8和IL-10融合(F8-IL-10)組成的全人源融合蛋白PF-06687234作為英夫利昔單抗的附加治療。另一項臨床試驗(NCT03123120)將抗TNF聯(lián)合一種阻斷白細(xì)胞介素-36受體(IL-36R)的單克隆抗體BI 655130,用于治療中、重度UC患者。

三、IBD藥物聯(lián)合治療的挑戰(zhàn)

IBD藥物聯(lián)合治療的策略除了藥物種類的選擇外,用藥劑量的調(diào)整、長期用藥的獲益與風(fēng)險等問題仍需謹(jǐn)慎權(quán)衡。

制訂聯(lián)合治療方案時,考慮到藥物間的相互作用,是否需要調(diào)整一種或幾種藥物的劑量仍是值得思考的問題?，F(xiàn)有的研究中往往是在原有的生物制劑單藥治療基礎(chǔ)上加用一種新的生物制劑或小分子藥物,二者均依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)劑量用藥。由于缺少前瞻性、隨機(jī)對照研究,不同劑量的藥物聯(lián)合治療方案與足劑量單藥治療、不同劑量的藥物聯(lián)合治療方案之間的療效及安全性比較仍未得到充分探究。Buer等[29]前瞻性研究中,患者在標(biāo)準(zhǔn)劑量抗TNF-α藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用固定劑量(300mg)的維得利珠單抗,在第0、2、6、10、14周及此后的每4周接受用藥,1年后則根據(jù)臨床評估情況決定是否改用維得利珠單抗單藥維持治療。對托法替尼聯(lián)合一種生物制劑療效的回顧性研究顯示,在接受相同劑量的托法替尼誘導(dǎo)治療后,不同的維持劑量并沒有帶來顯著的臨床與內(nèi)鏡緩解差異,但考慮到背景生物制劑的不同,用藥劑量對療效的影響仍有待于進(jìn)一步研究[22]。除此以外,對于老年患者、兒童等特殊群體,需要更為密切的監(jiān)測并隨時調(diào)整,以最大程度上減少不良事件的發(fā)生。

藥物聯(lián)合治療的另一挑戰(zhàn)在于尚不明確的長期結(jié)局,其是否能作為長時間維持緩解的手段需要長期隨訪的驗證。目前為止,藥物聯(lián)合治療的安全性在短期研究中得到評估,其嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為2.1%～13.1%,但長期的聯(lián)合治療是否會增加患者不良反應(yīng)的發(fā)生率與腫瘤風(fēng)險尚不得而知[16]。來自風(fēng)濕病學(xué)領(lǐng)域的研究結(jié)果表明,多種靶向藥物的聯(lián)合使用可能會帶來更多的安全性問題,尤其是對于治療最初幾個月和接受幾種藥物全劑量治療的患者而言,聯(lián)合至少兩種生物制劑的治療方案會增加嚴(yán)重不良事件的發(fā)生風(fēng)險[30]。因此,在IBD藥物聯(lián)合治療得到長期研究數(shù)據(jù)的支持前,從安全性和經(jīng)濟(jì)性的角度來看,聯(lián)合使用兩種生物制劑或生物制劑和低分子藥物誘導(dǎo)緩解后轉(zhuǎn)換單藥維持治療似乎是更好的選擇。

四、展 望

在單藥治療到達(dá)療效上限的當(dāng)下,聯(lián)合治療在IBD中有著很好的應(yīng)用前景,但仍面臨許多挑戰(zhàn)。我們應(yīng)當(dāng)在探索新的靶向通路的同時尋找新的藥物聯(lián)合方案,進(jìn)一步彌補(bǔ)目前聯(lián)合治療存在的不足。其次,我們?nèi)孕枰罅侩S機(jī)對照試驗及長期隨訪研究,充分權(quán)衡聯(lián)合治療的長期風(fēng)險與獲益,以尋求最佳的藥物組合、劑量、用藥時機(jī)與維持時間。從經(jīng)濟(jì)方面看,治療方案的選擇也需要關(guān)注成本效益及復(fù)雜性,以減輕患者及社會負(fù)擔(dān)。最后,考慮到IBD患者具有復(fù)雜的病程,個體之間疾病的復(fù)雜性和對治療的應(yīng)答均具有顯著的異質(zhì)性,基于精準(zhǔn)治療的目標(biāo),未來的研究也應(yīng)當(dāng)更多地基于基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)、免疫分析和微生物群等多組學(xué)研究,早期識別需要聯(lián)合治療的高危人群,并指導(dǎo)治療方案的選擇,從而增加該類患者達(dá)到更高臨床治療目標(biāo)的可能性。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。