李京娟 李凡凡 牛 璐 劉媛媛 王金羊

糖尿病性心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)是糖尿病的一種慢性并發(fā)癥,也是糖尿病發(fā)生率和病死率的主要原因。DCM獨(dú)立于冠狀動(dòng)脈疾病、高血壓以及瓣膜病之外,直接促進(jìn)心臟結(jié)構(gòu)或功能改變,最終導(dǎo)致心力衰竭[1]。 DCM的發(fā)病機(jī)制是多因素的,包括線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、能量代謝改變、心臟胰島素抵抗增加、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)受損、腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)激活、晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)積累、炎性反應(yīng)、心肌間質(zhì)纖維化、自主神經(jīng)病變、微血管功能障礙以及其他信號(hào)分子(如miRNA)的改變等,但相關(guān)機(jī)制還尚未完全闡明[2]。由于該疾病的復(fù)雜性和危害性,目前尚無(wú)特異性的治療方法。

胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonist,GLP-1RA)是一種腸促胰素類(lèi)藥物,通過(guò)刺激胰島素的分泌和降低胰高血糖素的分泌等機(jī)制來(lái)降低血糖,已經(jīng)廣泛應(yīng)用于2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的治療[3]。司美格魯肽是一種長(zhǎng)效的GLP-1RA,不僅有降糖作用,還具有減重和降低T2DM發(fā)生主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)的作用[4]。本文將對(duì)司美格魯肽對(duì)DCM的作用機(jī)制和臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

一、司美格魯肽在DCM的作用機(jī)制

司美格魯肽是一種天然胰高血糖素樣肽-1的類(lèi)似物,有3個(gè)結(jié)構(gòu)修飾:①第8位的丙氨酸(alanine,Ala)被α-氨基丁酸(aminobutyric acid,Aib)所取代,使司美格魯肽N端免受二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)的降解,從而延長(zhǎng)半衰期; ②第26位賴氨酸(lysine,Lys)上增加了C18二酸,使其具有很強(qiáng)的白蛋白親和力;③第34位的賴氨酸被精氨酸(arginine,Arg)所取代,使賴氨酸位點(diǎn)特異性?；痆5]。司美格魯肽可以減少活性氧(reactive oxygen species,ROS)的產(chǎn)生、改善心肌細(xì)胞的凋亡與自噬、減少脂質(zhì)積累、減少炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生、增加心肌組織血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的表達(dá)等對(duì)DCM起到作用。

1.減少活性氧的產(chǎn)生:活性氧(reactive oxygen species,ROS)積累是DCM的主要促進(jìn)因素。ROS是重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子,介導(dǎo)多種細(xì)胞功能。在生理?xiàng)l件下,ROS水平由內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)適當(dāng)控制,以減少細(xì)胞氧化損傷;在病理?xiàng)l件下,當(dāng)ROS的產(chǎn)生超過(guò)抗氧化能力時(shí),就會(huì)發(fā)生氧化應(yīng)激[6]。氧化應(yīng)激誘發(fā)各種心血管并發(fā)癥,包括由炎癥、細(xì)胞凋亡和纖維化促進(jìn)的心功能障礙。但是,糖尿病中ROS增加的機(jī)制是復(fù)雜的,線粒體內(nèi)膜電位的超極化和線粒體功能的受損、NADPH氧化酶(NADPH oxidases,NOX)的激活、Na+-H+交換器(sodium-hydrogen exchangers,NHE)和鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶(calmodulin-dependent protein kinase,CaMK)Ⅱ的參與等多種因素相互作用,相互增強(qiáng)[6,7]。ROS的產(chǎn)生促進(jìn)了糖尿病患者心肌收縮功能障礙和慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)[7]。

研究表明,GLP-1RA可以通過(guò)誘導(dǎo)蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)和cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP response element-binding,CREB)下游抗氧化基因的表達(dá)來(lái)抑制ROS[8]。鑒于Lox-1是ROS的關(guān)鍵調(diào)控因子,在敲除Lox-1小鼠的主動(dòng)脈中GLP-1R表達(dá)上調(diào),GLP-1RA抑制LOX-1的表達(dá)和線粒體ROS的生成[8]。研究顯示,司美格魯肽可以減少ROS的產(chǎn)生,有效改善心功能[9]。

此外,由于心肌纖維化是DCM的早期特征,主要表現(xiàn)為活化的心肌成纖維細(xì)胞(肌成纖維細(xì)胞)的積累和細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度沉積。ROS的過(guò)度產(chǎn)生能夠激活心肌纖維化的TGF-β/Smad信號(hào)通路,導(dǎo)致心肌纖維化標(biāo)志物α平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)的表達(dá)[10]。司美格魯肽可顯著增加鏈脲佐菌素(streptozotocin,STZ)誘導(dǎo)的DCM大鼠心肌微動(dòng)脈內(nèi)膜α-SMA的表達(dá),抑制心肌細(xì)胞的變性,延緩DCM 大鼠心肌纖維化[11,12]。

2.改善細(xì)胞凋亡與自噬:心肌細(xì)胞死亡被認(rèn)為在DCM發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。心肌細(xì)胞死亡可分為四種形式[13]:(1)細(xì)胞凋亡是通過(guò)caspase-3通路激活介導(dǎo)的蛋白水解級(jí)聯(lián)反應(yīng)和ROS的參與。研究表明,糖尿病患者的長(zhǎng)期高血糖可激活caspase-3通路誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡[14]。超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD) 作為氧化應(yīng)激標(biāo)志物,是體內(nèi)一種關(guān)鍵的抗氧化酶,具有清除自由基和降低氧化應(yīng)激的功能。在糖尿病患者中,SOD減少,心肌細(xì)胞的凋亡增加[13]。心肌細(xì)胞的凋亡降低了心臟收縮功能,最終促進(jìn)心臟重構(gòu)。司美格魯肽可以減少凋亡相關(guān)蛋白caspase-3 的表達(dá),抑制心肌細(xì)胞凋亡;有效提高T-SOD的體內(nèi)活性,減少氧自由基對(duì)心肌細(xì)胞的損傷,使氧化應(yīng)激反應(yīng)降低[9]。(2)細(xì)胞自噬開(kāi)始于自噬小體的形成,是一種清除受損蛋白質(zhì)、功能失調(diào)的細(xì)胞器的降解過(guò)程。自噬受到自噬相關(guān)蛋白的嚴(yán)格調(diào)控,該蛋白由一個(gè)高度保守的基因家族編碼。AMP激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)被認(rèn)為是自噬的正調(diào)控因子,與其相關(guān)的多種信號(hào)通路AMPK/mTOR/ULK1、PI3K/Akt/mTOR、Ca2+/CaMKKβ/AMPK都參與自噬,并且 AMPK的激活介導(dǎo)了心肌細(xì)胞的葡萄糖剝奪和缺血誘導(dǎo)的自噬[16]。在糖尿病小鼠模型中,抑制AMPK可降低心肌自噬,加重心功能障礙,增加糖尿病小鼠的死亡率[17]。研究表明,司美格魯肽逆轉(zhuǎn)了脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)處理引起的自噬蛋白Beclin1和Parkin的下降,提高了p-AMPK的蛋白水平,可能是通過(guò)AMPK信號(hào)通路調(diào)控自噬,改善心臟結(jié)構(gòu)[9]。但是AMPK參與心肌細(xì)胞自噬的調(diào)控是復(fù)雜的,需要進(jìn)一步的研究。

3.減少脂質(zhì)積累:脂質(zhì)積累也是DCM發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)重要致病因素。ATP是生命活動(dòng)主要的能量來(lái)源物質(zhì),對(duì)心臟的正常功能至關(guān)重要。在正常心臟中,大部分ATP的合成是由脂肪酸(fatty acids,FA)產(chǎn)生的。但是在糖尿病中,由于胰島素抵抗,心肌的脂肪酸攝取和氧化過(guò)度,導(dǎo)致心功能惡化[18]。氧化應(yīng)激反應(yīng)的增加也會(huì)導(dǎo)致心肌組織中脂質(zhì)的積累,進(jìn)而產(chǎn)生大量的ROS,從而導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化,最終產(chǎn)物丙二醛(malondialdehyde,MDA)產(chǎn)生。因此,心肌細(xì)胞中游離脂肪酸(free fatty acids,FFAs)過(guò)度積累和異常β-氧化引起心臟脂肪毒性[19]。一項(xiàng)研究表明,在司美格魯肽干預(yù)后,脂質(zhì)積累明顯減少,進(jìn)而減少其對(duì)心肌組織的損傷;MDA的產(chǎn)生也減少,有效改善糖尿病心肌病患者的心功能[9]。

隨著肥胖程度的增加,糖尿病發(fā)生率也逐年上升,尤其內(nèi)臟型肥胖大大增加了心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。T2DM合并肥胖導(dǎo)致的內(nèi)臟脂肪堆積進(jìn)一步促進(jìn)了DCM的發(fā)展,其中心外膜脂肪組織(epicardial adipose tissue,EAT)是沉積在心臟表面代謝活躍的內(nèi)臟脂肪組織,具有獨(dú)特的解剖、功能和遺傳特性[19]。過(guò)量的EAT積累與較高的心血管風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān),EAT通過(guò)促炎性細(xì)胞因子的旁分泌來(lái)發(fā)揮其致動(dòng)脈粥樣硬化的作用[20]。司美格魯肽可顯著降低EAT厚度,發(fā)揮心臟保護(hù)作用[21]。

4.減少炎癥相關(guān)蛋白的產(chǎn)生: 炎性反應(yīng)與DCM的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。促炎性細(xì)胞因子,如IL-6(interleukin-6)和IL-8、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)、黏附分子-1、細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子-1(vascular cellular adhesion molecule-1,VCAM-1)的激活和表達(dá),都促進(jìn)心臟氧化應(yīng)激、重構(gòu)和纖維化以及舒張功能障礙[19]。Nod樣受體蛋白(nod-like receptor protein,NLRP)炎性小體作為先天免疫系統(tǒng)不可或缺的中介,參與了DCM的發(fā)病機(jī)制[22]。寡聚化的NLRP3招募適配器蛋白ASC,并將前caspase-1分裂為其激活的表型caspase-1,從而導(dǎo)致白細(xì)胞介素-1β前體(前IL-1β)和白細(xì)胞介素-8前體(前IL-8)的分裂,這種分裂導(dǎo)致促炎性細(xì)胞因子IL-1β和IL-8的成熟,從而促進(jìn)心臟的炎性反應(yīng)[22]。NF-κB是調(diào)節(jié)炎性信號(hào)通路的關(guān)鍵細(xì)胞因子,參與多種炎性細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄和調(diào)控,可被心臟中的脂肪酸和高血糖激活。激活的NF-κB不僅誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-6和IL-8的表達(dá),而且增加NLRP3炎性小體組裝和pro-caspase-1自裂解與激活,進(jìn)而介導(dǎo)前IL-1β的加工和成熟[23]。炎性反應(yīng)的發(fā)生促進(jìn)了糖尿病心肌病的心臟重構(gòu)和纖維化。在司美格魯肽的作用下,NF-κB、TNF-α、IL-1β均顯著降低。說(shuō)明司美格魯肽能夠阻斷NLRP3炎性小體激活,抑制炎性反應(yīng)的相關(guān)蛋白,減少心肌組織的炎性反應(yīng),對(duì)DCM的心肌發(fā)揮保護(hù)作用[9,11]。

SUSTAIN-6研究表明,司美格魯肽降低T2DM患者心血管(cardiovascular,CV)風(fēng)險(xiǎn)可能與延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展有關(guān)[24]。在一項(xiàng)研究中,司美格魯肽降低了動(dòng)脈粥樣硬化主動(dòng)脈中炎癥標(biāo)志物的基因表達(dá),可能由抗炎機(jī)制驅(qū)動(dòng)的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[25]。由于GLP-1RA治療會(huì)阻礙動(dòng)脈粥樣硬化小鼠血管壁中單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的募集和黏附[26]。司美格魯肽被證明降低風(fēng)險(xiǎn)部分是通過(guò)調(diào)節(jié)激活的M1巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的[26]。因此,司美格魯肽在減少炎癥方面的作用可能是降低CV風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制之一。

5.增加心肌組織血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá):miRNA在DCM的發(fā)病中起著重要作用,其與對(duì)應(yīng)的靶基因的失調(diào)可能參與了DCM的發(fā)病機(jī)制[27]。有研究顯示,miR-17表達(dá)上調(diào),miR-24、miR-150、miR-199a、miR-214和miR-320a表達(dá)下調(diào),都會(huì)導(dǎo)致靶基因VEGF的下調(diào),從而導(dǎo)致DCM的發(fā)生[27]。VEGF是一種具有重要的促血管生成活性的生長(zhǎng)因子,表達(dá)于成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞,可以增加血管通透性,促進(jìn)血管新生。在STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠中,VEGF的表達(dá)水平下調(diào),通過(guò)增加其在心臟組織中的表達(dá),可有效改善DCM[28]。司美格魯肽治療可顯著增加大鼠心肌組織VEGF的表達(dá),促進(jìn)冠狀動(dòng)脈微血管新生,對(duì)DCM心肌損傷發(fā)揮保護(hù)作用[11]。

二、司美格魯肽在DCM的治療效果

司美格魯肽的結(jié)構(gòu)修飾使其相比其他藥物,具有顯著優(yōu)勢(shì),1周1次的皮下注射給藥方式,大大減少給藥次數(shù),明顯提高了患者的依從性和便利性。在SUSTAIN-6研究中,納入3297例T2DM患者,注射司美格魯肽使糖尿病患者因主要心血管終點(diǎn)事件(major adverse cardiac events,MACE,包括心血管原因、非致死性心肌梗死或非致死性腦卒中)死亡的風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑降低了26%[24]。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的臨床試驗(yàn)PIONEER 6研究納入3183例2型糖尿病患者,對(duì)口服司美格魯肽與安慰劑對(duì)照的心血管安全性進(jìn)行了研究。研究結(jié)果顯示,口服司美格魯肽的患者發(fā)生嚴(yán)重心血管不良事件(包括因心血管原因死亡、非致命性心肌梗死或非致命性腦卒中)的比例為3.8%,安慰劑組為4.8%[29]。

DCM患者心臟結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變,包括左心室肥大、心肌膠原間質(zhì)纖維化增加、脂肪浸潤(rùn);舒張功能不全、收縮功能不全、收縮力儲(chǔ)備受損等。司美格魯肽使STZ誘導(dǎo)的DCM大鼠間質(zhì)膠原纖維減少,明顯改善心肌纖維化,但是否存在改善心臟結(jié)構(gòu)和功能改變的其他機(jī)制仍不清楚[11]。司美格魯肽還可改善T2DM和CHF的肥胖患者的心力衰竭健康狀況,提高生活質(zhì)量,降低心功能等級(jí)和NT-proBNP(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide)水平[30]。

三、不良反應(yīng)

在SUSTAIN-6研究中,胃腸道反應(yīng)在司美格魯肽組中比在安慰劑組中更常見(jiàn),大多數(shù)胃腸道事件均為輕微或中度[24]。由于不良事件(主要是胃腸道反應(yīng))而停止治療在司美格魯肽比安慰劑組更頻繁。GLP-1RA最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是惡心、嘔吐和腹瀉,司美格魯肽與其他 GLP-1RA比較無(wú)特殊的不良反應(yīng),且發(fā)生率相似。GLP-1RA發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)最小,但當(dāng)與胰島素和磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合使用時(shí),可能會(huì)增加這些藥物的降血糖潛力[31,32]。司美格魯肽與磺脲類(lèi)藥物的聯(lián)合使用增加了低血糖不良事件的發(fā)生[29]。司美格魯肽與糖尿病視網(wǎng)膜病變并發(fā)癥增加相關(guān),主要發(fā)生在血糖控制快速改善的基線視網(wǎng)膜病變患者中[29]。司美格魯肽似乎并不會(huì)顯著增加胰腺炎、胰腺癌或骨病的風(fēng)險(xiǎn),它們與膽囊事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)但是目前對(duì)于GLP-1RA引起胰腺炎仍有爭(zhēng)議[33]。

綜上所述,GLP-1RA是一類(lèi)重要的新型降糖藥,在臨床上治療T2DM的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。有證據(jù)表明,司美格魯肽可以降低T2DM患者的CV風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)可以降低EAT的厚度,有利于心血管的保護(hù),為T(mén)2DM合并肥胖的治療提供了理論基礎(chǔ)。但是司美格魯肽在DCM的作用尚不明確,因此仍需開(kāi)展進(jìn)一步研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。