王書宇 吳群勵(lì)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是糖尿病(diabetes mellitus,DM)常見的慢性并發(fā)癥之一,約50%的DM患者會(huì)出現(xiàn)DPN,導(dǎo)致疼痛、足潰瘍甚至截肢,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,給患者和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。盡管控制血糖是DPN治療的主要手段,但因單純高血糖不能解釋DPN發(fā)生、發(fā)展的全貌,因此迄今為止仍缺乏有效的治療藥物。研究表明,脂代謝紊亂會(huì)誘發(fā)或加劇DPN,調(diào)節(jié)脂代謝可以改善DPN。中藥單體或復(fù)方在治療DPN和調(diào)節(jié)血脂異常方面療效確切。本文對(duì)脂代謝異常與DPN之間的病理機(jī)制進(jìn)行綜述,并歸納了近5年來中藥對(duì)其機(jī)制干預(yù)的相關(guān)研究進(jìn)展,以期為DPN的治療新途徑和靶點(diǎn)發(fā)掘提供依據(jù)。

一、血脂異常與 DPN 關(guān)系

血脂是血漿中的甘油三酯(triglyceride,TG)、膽固醇(total cholesterol,TC)和類脂等的總稱。與臨床密切相關(guān)的血脂主要是TG、TC、游離脂肪酸(free fatty acid,FFA)和磷脂等。臨床研究證實(shí),TG、TC或低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)升高是DPN發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素,并會(huì)加劇DPN的進(jìn)展。Wang等[1]通過192例2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者的臨床研究證實(shí)脂代謝紊亂(TG、TC、LDL-C)患者發(fā)生DPN風(fēng)險(xiǎn)更高。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究對(duì)1533例T2DM患者隨訪13年,結(jié)果顯示血脂異常與DPN發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[2]。Liu等[3]使用Meta分析納入10項(xiàng)研究證明TG與DPN相關(guān),12項(xiàng)研究表明,TC與DPN相關(guān)。歐洲糖尿病前瞻性并發(fā)癥(European Diabetes Prospective Complications,EURODIAB)研究對(duì)T2DM患者進(jìn)行為期52周的隨訪研究發(fā)現(xiàn),TG與DPN進(jìn)展相關(guān)[4]。

二、血脂異常與 DPN 之間的病理機(jī)制聯(lián)系

DPN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前認(rèn)為與多元醇途徑增加、過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ,PPAR-γ)和蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)的激活、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)的產(chǎn)生、微血管病變與炎癥損傷等有關(guān)[5]。血脂異常參與DPN潛在機(jī)制包括游離脂肪酸導(dǎo)致氧化應(yīng)激與線粒體功能障礙,脂蛋白修飾后與細(xì)胞受體結(jié)合產(chǎn)生炎癥信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)以及非典型鞘脂等,具體如下。

1.游離脂肪酸:胰島素通過控制非酯化脂肪酸的轉(zhuǎn)化和分泌直接調(diào)節(jié)循環(huán)脂肪酸水平,因此高水平FFA是胰島素抵抗的標(biāo)志物。FFA在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中通過β-氧化形成乙酰輔酶A(acetoacetyl CoA),進(jìn)而參與三羧酸循環(huán)。當(dāng)FFA過多時(shí),乙酰CoA會(huì)轉(zhuǎn)化為有毒性的?；鈮A,導(dǎo)致神經(jīng)損傷。高FFA同時(shí)會(huì)抑制脂肪酸去飽和酶活性,減少多不飽和脂肪酸合成,影響正常細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)并導(dǎo)致膜理化性質(zhì)改變,具體表現(xiàn)為電傳導(dǎo)紊亂,受體表達(dá)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的能力降低。細(xì)胞膜改變會(huì)增加氧化應(yīng)激,并通過限制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)能力,進(jìn)一步誘發(fā)胰島素抵抗[6]。同時(shí),β-氧化受損還會(huì)直接刺激核因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)的p65亞單位的表達(dá)來激活NF-κB信號(hào),介導(dǎo)廣泛的活性氧(reactive oxygen species,ROS)產(chǎn)生和炎癥途徑的激活,導(dǎo)致氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體功能障礙和軸突損傷[7]。應(yīng)用吡格列酮(一種可減少血漿中FFA水平的PPAR-γ激動(dòng)劑)可以顯著改善鏈脲佐菌素(streptozotocin,STZ)誘導(dǎo)DPN大鼠的機(jī)械痛與熱痛閾值,證實(shí)高水平FFA參與DPN發(fā)生、發(fā)展[8]。

2. 線粒體功能障礙:線粒體是細(xì)胞代謝的中心,參與脂肪酸生物合成與氧化。脂代謝紊亂導(dǎo)致的脂肪酸底物過載會(huì)促使線粒體增加ROS生成、細(xì)胞色素C的釋放以及促凋亡途徑的激活。研究證實(shí),高濃度FFA代謝產(chǎn)生的?；鈮A會(huì)導(dǎo)致周圍神經(jīng)組織中線粒體功能障礙。FFA過載時(shí)產(chǎn)生的棕櫚酸飽和酸等會(huì)導(dǎo)致線粒體數(shù)量減少、代謝速率下降和運(yùn)輸障礙。同時(shí)導(dǎo)致線粒體膜超極化,使得氧化磷酸化受損,電子呼吸鏈過載,減少ATP并增加ROS的合成[9]。AMP激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)和PPAR-γ共激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α,PGC-1α)是脂肪酸代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子,可能參與從脂肪酸到線粒體功能障礙和DPN的過程。研究表明,激活A(yù)MPK/PGC-1α軸可保護(hù)DPN時(shí)周圍神經(jīng)系統(tǒng)線粒體功能,改善DPN。長(zhǎng)壽蛋白SIRT是一類NAD+依賴性脫乙酰酶,參與AMPK/PGC-1α軸的調(diào)節(jié)。在DPN中發(fā)現(xiàn)SIRT1和PGC-1α介導(dǎo)的脂質(zhì)攝取、β-氧化和線粒體功能的障礙。而提高SIRT1的表達(dá)可以激活A(yù)MPK/PGC-1α通路,改善線粒體功能障礙[10]。STZ誘導(dǎo)DPN小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí),AMPK/PGC-1α信號(hào)刺激可以逆轉(zhuǎn)熱痛閾減退,提高神經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)速度,減少周圍神經(jīng)纖維損傷[11]。db/db小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)非諾貝特能激活坐骨神經(jīng)PPAR-α/AMPK/PCG-1α通路,保護(hù)內(nèi)皮和施萬細(xì)胞并改善機(jī)械痛閾值[12]。

3.氧化脂質(zhì):高水平LDL和TG加速DPN進(jìn)展,其機(jī)制與脂質(zhì)的修飾有關(guān)。糖尿病時(shí)產(chǎn)生的過量ROS會(huì)與脂蛋白,尤其是低密度脂蛋白結(jié)合,產(chǎn)生氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoproteins,oxLDLs)。其與特異性受體LOX-1結(jié)合后,會(huì)加劇ROS產(chǎn)生和氧化應(yīng)激。高血糖和oxLDLs二者引起的氧化應(yīng)激是疊加的,高血糖會(huì)上調(diào)LOX-1表達(dá),使神經(jīng)元對(duì)oxLDLs介導(dǎo)的損害敏感。而oxLDLs與LOX-1結(jié)合同時(shí)使神經(jīng)元對(duì)高血糖損害易化[13]。此外,oxLDLs還可以激活Toll樣受體4(toll like receptors,TLR4)與晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end products,RAGE),促進(jìn)半胱氨酸天冬氨酸酶3(caspase-3)表達(dá)和DNA損傷、激活NF-κB途徑介導(dǎo)腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)等促炎介質(zhì)的分泌,導(dǎo)致神經(jīng)炎性反應(yīng),加重線粒體功能障礙及軸突損傷[14]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),高脂飲食小鼠體內(nèi)的氧化脂蛋白增加,全身和神經(jīng)組織的氧化應(yīng)激上調(diào),并且在血糖異常之前即出現(xiàn)神經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)速度(nerve conduction velocity,NCV)受損和感覺障礙[15]。

4.非典型鞘脂:鞘脂是漿細(xì)胞膜的基本結(jié)構(gòu)成分和重要信號(hào)分子。鞘脂的生物合成始于棕櫚酰輔酶A與絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶催化的絲氨酸縮合。當(dāng)?shù)孜镉山z氨酸變?yōu)楸彼峄蚋拾彼釙r(shí),則會(huì)產(chǎn)生非典型脫氧鞘脂(deoxy sphingolipids,DOSL),部分DOSL顯示出神經(jīng)毒性。有研究認(rèn)為,DOSL是脂質(zhì)、糖代謝和氧化應(yīng)激之間的一個(gè)交叉點(diǎn),但其作用機(jī)制尚不明確。研究證實(shí),T2DM患者的代謝改變會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)毒性的DOSL的形成[16]。病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),相較于正?；颊?T2DM患者的DOSL血漿水平較高,DPN患者的血漿鞘脂分析也顯示DOSL增加[17]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,降低血漿DOSL可以改善DPN大鼠的機(jī)械痛敏和提高NCV[18]。有關(guān)DOSL的神經(jīng)毒性機(jī)制,還有待于進(jìn)一步探索。

三、中藥干預(yù)脂代謝異常治療 DPN

研究證實(shí),中藥復(fù)方可通過促進(jìn)甘油三酯分解、降低膽固醇和FFA含量以治療DPN。姜波等[19]對(duì)70例DPN患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),證實(shí)健脾通痹湯(由黃芪、人參、白芍、甘草、獨(dú)活、防風(fēng)、羌活、茯苓、半夏、陳皮、黃連、柴胡、澤瀉、白術(shù)、桂枝、桃仁、當(dāng)歸、乳香、沒藥、丹參組成)可以降低患者血清TC、TG、LDL-C水平,改善DPN患者周圍神經(jīng)癥狀和體征,提高神經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)速度,療效優(yōu)于甲鈷胺。張倩等[20]通過非靶向代謝組學(xué)研究中藥復(fù)方筋脈通(由菟絲子、女貞子、桂枝、元胡、細(xì)辛、水蛭等組成)對(duì)STZ誘導(dǎo)的DPN大鼠的神經(jīng)保護(hù)作用,結(jié)果顯示,筋脈通可以顯著降低大鼠的血清脂質(zhì)代謝物水平(包括甘油磷脂類、甘油三酯類以及肉堿類),且相關(guān)性分析證實(shí)代謝物改變與機(jī)械痛閾值呈顯著相關(guān)。孫磊等[21]研究發(fā)現(xiàn),中藥復(fù)方降糖飲(由黃芪、西洋參、生地、麥冬、枸杞、山藥、酸棗、黃精、石菖蒲、益智仁組成)可以降低STZ誘導(dǎo)DPN大鼠血漿TC、TG、LDL-C和FFA水平,改善的坐骨神經(jīng)病理?yè)p傷與炎癥浸潤(rùn),同時(shí)結(jié)果顯示干預(yù)組大鼠脂質(zhì)分解代謝相關(guān)蛋白(PPAR-α、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶CPT-1、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c、脂肪酸合成酶FAS以及二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶DGAT2)的表達(dá)改變被逆轉(zhuǎn),提示降糖飲對(duì)DPN的治療作用可能與促進(jìn)脂質(zhì)分解,改善脂代謝紊亂有關(guān)。暴鵬等[22]研究證實(shí),溫陽(yáng)固本湯(由仙靈脾、黃芪、半枝蓮、丹參、茯苓、熟大黃、白術(shù)、制附子、蘇葉、熟地、甘草組成)可以降低STZ誘導(dǎo)的DPN大鼠的TG、TC、LDL-C、FFA水平,并改善大鼠的坐骨神經(jīng)髓鞘結(jié)構(gòu)。

有研究證實(shí),中藥復(fù)方或單體通過改善線粒體脂質(zhì)代謝來治療DPN。AMPK/PGC-1α通路激活可增強(qiáng)脂肪酸氧化酶表達(dá),促進(jìn)脂肪分解。張亞奇等[23]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和STZ誘導(dǎo)DPN大鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)糖痹康可以顯著改善大鼠NCV,其機(jī)制與SIRT3/AMPK/PGC-1α通路被激活有關(guān)。張欄譯等[24]研究證實(shí),益氣活血通絡(luò)方(由黃芪、當(dāng)歸、生地黃、白芍、桃仁、紅花、牛膝、赤芍、雞血藤、木瓜、蘇木、延胡索、炙甘組成)通過激活SIRT1/PGC-1α/TFAM通路改善神經(jīng)細(xì)胞線粒體能量代謝,提高大鼠的NCV。張倩等[25]通過細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),槲皮素可以激活A(yù)MPK/PGC-1α通路,減少ROS合成、改善線粒體代謝和形態(tài)結(jié)構(gòu)變化,抑制氧化應(yīng)激并改善DPN大鼠的機(jī)械痛閾和NCV。Lu等[26]研究表明,龍膽苦苷可顯著改善DPN大鼠的痛覺過敏,提高NCV,該機(jī)制與激活PPAR-γ/AMPK信號(hào)通路調(diào)節(jié)血脂異常和神經(jīng)血供有關(guān)。一些中藥有效成分單體如和厚樸酚、小檗堿等亦被證實(shí)可通過調(diào)控AMPK/PGC-1α通路,發(fā)揮線粒體和神經(jīng)保護(hù)作用,改善DPN[27, 28]。

四、展 望

目前中藥通過調(diào)節(jié)脂代謝異常治療DPN的研究不斷開展,但相關(guān)研究還存在諸多不足。首先,絕大多數(shù)研究均以TC、TG或LDL-C的血漿總水平作為衡量血脂異常的標(biāo)志物,但血漿脂質(zhì)包含一大類復(fù)雜分子,單一或幾個(gè)脂質(zhì)的總水平可能不足以反映脂代謝紊亂的全貌。其次,多數(shù)研究為細(xì)胞或動(dòng)物水平的研究,缺乏大范圍的臨床證據(jù),而且臨床研究受到臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性的影響,無法提供真正高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

大多數(shù)研究?jī)H分析中藥對(duì)血脂代謝物水平的影響,對(duì)于具體的作用靶點(diǎn)與通路的研究較為缺乏,不能對(duì)中藥干預(yù)調(diào)節(jié)脂代謝紊亂具體機(jī)制進(jìn)行深入的探討。同時(shí),研究所用的中藥復(fù)方或單體多數(shù)同時(shí)具有降糖作用,其對(duì)DPN的治療作用是否通過調(diào)節(jié)脂代謝紊亂單獨(dú)發(fā)揮作用值得探討。此外,相關(guān)研究多數(shù)缺乏與中醫(yī)理論和臨床辨證的結(jié)合。未來需要開展更多高質(zhì)量的研究以探索脂代謝紊亂與DPN之間的關(guān)聯(lián)機(jī)制,同時(shí)運(yùn)用代謝組學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、數(shù)據(jù)挖掘等方式深入探討中藥復(fù)方及單體對(duì)糖-脂代謝的整體影響和具體的作用靶點(diǎn)及通路,系統(tǒng)地闡明DPN與脂代謝異常之間病理機(jī)制聯(lián)系,揭示中藥干預(yù)調(diào)節(jié)脂代謝紊亂治療DPN的具體作用機(jī)制,探索中藥有效成分量效關(guān)系及復(fù)方組方最優(yōu)比例等用藥規(guī)律,為中醫(yī)藥治療DPN提供新的科學(xué)依據(jù)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。