部翰明 劉娜娜 張欣梅 汪燕燕

*基金項目：寧夏回族自治區(qū)科技計劃項目（2021BEG03106）；銀川市科技計劃項目（2021-SF-002）

第一作者簡介：部翰明（1997-），男，碩士研究生，研究方向：中醫(yī)內分泌科。

摘要：骨質疏松癥（OP）是一種以骨量降低和骨組織微結構破壞為特征，導致骨脆性增加和易于骨折的代謝性骨??；炎癥因子通過激活或抑制相關的信號通路、調節(jié)其他細胞因子的表達量、基因多態(tài)性等不同的方式參與OP的發(fā)生、發(fā)展過程；毒邪學說起源于秦漢時期，內容涵蓋廣泛，包含瘀血，痰濁，水飲，結石等，毒邪通過破壞骨絡來損傷骨微環(huán)境，從而引發(fā)骨質疏松疾病。探討以中醫(yī)毒邪學說為理論依據(jù)，糖尿病合并骨質疏松的病因病機、治療原則和方法。

關鍵詞：毒邪學說；骨質疏松；炎癥因子；骨絡

中圖分類號：R587——1??? 文獻標志碼：A??? 文章編號：1007-2349（2024）05-0018-04

2型糖尿病合并骨質疏松是臨床上常見的慢性疾病，是由于胰島素抵抗，患者高胰島素血癥，血鈣、血磷水平降低，進而出現(xiàn)骨量降低，由于患者血壓和維生素D水平的異常，最后病情進展為骨質疏松癥。骨質疏松是由于成骨細胞（osteoblast，OB）和破骨細胞（osteoclast，OC）穩(wěn)定性失衡，使人體骨量降低和骨組織微結構被破壞，從而導致病人骨脆性增加且易發(fā)生骨折的代謝性疾病。OB骨形成和OC骨吸收的相對平衡使骨骼維持相對穩(wěn)定，因此，OB和OC的作用失衡是OP發(fā)病的關鍵。

毒為性味厚重之邪［6］，毒邪既包括風毒、寒毒等外生之毒，亦包括瘀血、痰濁、水飲等內生之毒［7］。若瘀血痰濁病久則會化熱、壅聚而成毒邪，致瘀毒內蘊。毒損骨絡是OP的核心病機和關鍵病理因素。OP與毒邪及骨絡密切相關，乃本虛標實、多虛多瘀之證，多因正虛絡病、絡虛不榮、毒損骨絡致病。其中，正虛絡病為其基本病機，毒損骨絡為其主要病理特點及病理產物。毒邪破壞骨微環(huán)境的平衡，破壞骨質、骨絡的生成，使絡脈輸布滲灌氣血功能的障礙及絡體損傷［18］。

1? 毒邪學說的源流

1.1? 秦漢時期? 最初，《黃帝內經·素問：五常政大論》中提出的“夫毒者，皆五行標盛暴烈之氣所為也?！碧岢隽硕拘暗幕靖拍詈吞攸c。華佗亦在其《華氏中藏經》［2］中指出疔的產生源自于毒邪蓄積并侵犯五臟；

1.2? 近代理論研究? 到了隋唐時期，毒邪學說得到了進一步的完善，巢元方在《諸病源候論》［3］首次提出了“瘀毒”、“水毒”、“濕毒”、“痰毒”等26 種毒邪的概念和發(fā)病特點，較為詳細得論述了各種毒邪侵襲人體致病的情況，毒邪學說的理論已經基本形成；到了明清時期，毒邪學說得到了全面的發(fā)展和完善，明·吳又可的《瘟疫論》指出了癘氣之毒為瘟疫發(fā)生的病理因素。元朝朱丹溪在《丹溪心法》中提出相火論，指出火熱之毒邪侵襲五臟而致病。他在治療氣結、痰飲、瘀血等毒邪壅聚于內心導致腹痛時，以吐法驅除瘀毒、痰毒，使邪去而正安。清·徐延祚《醫(yī)醫(yī)瑣言》對毒邪學說有許多精妙的論述，為毒邪學說發(fā)展作出很大貢獻。徐氏提出的“六淫之邪無毒不犯人”、認為毒是疾病最重要的致病原因，同時也指出了六淫與毒邪的關系，即六淫中的毒性侵襲人體，致人發(fā)病。其認為“毒邪是天地間一種無形的邪氣，而人體以及五臟六腑皆是有形之體，無形之毒乘有形之體傷及人體五臟［4］。

1.3? 現(xiàn)代理論研究? 如今，隨著現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展，毒邪學說漸漸被補充完善，已經成為一個成熟的中醫(yī)理論。在現(xiàn)代醫(yī)學理論中，毒邪與炎癥因子、病毒在致病過程中有著極大的相似之處，均是通過破壞人體的免疫系統(tǒng)，從而對人體重要器官和內環(huán)境造成不同程度的損傷。由此可見，毒邪不僅是由外而生，亦可由內而生，侵襲氣血、經絡、五臟從而致病。

2? 毒邪學說在骨質疏松中的理論與應用

骨質疏松中醫(yī)學中屬于骨痿的證候范圍。《黃帝內經》云：“腎藏精，主骨，生髓”在五臟中，腎為封藏之本，其充在骨，可見腎精的充盈對于骨骼的健康以及骨量的充盈有著極其重要的作用，腎精氣充盛，腎中陰陽調和，骨髓得養(yǎng)則自強；若腎精氣虧虛，腎之陰陽失調，則骨髓不生，髓減骨枯，使OP的癥狀加重［5］。

在臨床治療中，腎精虧虛，瘀、毒內生是骨痿病最常見的病因，腎精虧虛為本，瘀、毒壅結為標，瘀、毒、虛相互影響，互為因果，毒邪可致正氣虛損，正虛亦能導致瘀血等病理產物的增多。因此，毒邪是骨質疏松治療中不可忽視的病理產物和致病因素［8］。

腎為先天之本，生骨髓，腎中精氣充實，則骨髓充足，骨髓充足，則骨骼強壯，骨中有生氣。骨骼的生長發(fā)育亦依賴腎精的滋養(yǎng)，若腎中精氣損耗，則骨髓化生乏源，腎精無法濡養(yǎng)骨骼，發(fā)為骨枯、骨痿。毒邪內生可以使腎精以及氣血陰陽的虧虛，從而損傷骨絡，影響五臟的生理功能，進而使患者骨萎癥狀加重，進一步破壞骨髓微環(huán)境。

2.1? 骨萎與毒邪

2.1.1? 正虛毒盛［9］? （1）陽氣虛：氣推動血液運行，血液在氣的推動下在脈道中流利的運行。若氣虛，則無法推動血液運行，血行遲緩。陽氣可以溫煦血脈，血得溫而行，若陽氣虧虛，血脈失于溫煦，從而使離經之血阻滯于經絡、血脈中。瘀血蓄積日久而成毒，毒邪流于經絡之中，通過破壞骨絡從而破壞骨微環(huán)境的平衡。（2）陰血虧虛；：人之氣與血是五臟和經絡功能得以正常運行的物質基礎，陰陽調和、陰平陽秘是人體健康的必然要求。如果陰血虧虛，則陰虛陽盛，虛熱內生，虛熱燔灼絡脈，從而使骨絡受損，陰血不能濡養(yǎng)骨絡，則OP形成。（3）五臟氣虛：瘀、毒的產生與五臟密不可分，血液生成于脾，藏受于肝，敷布于肺，總統(tǒng)于心，施泄于腎。心主血，輸布氣血，若心氣不足，無力推動血脈致血行緩慢而不暢，病久入絡，氣血耗傷，血虛脈道失充，不暢則瘀；肺氣虛虧，宗氣生成不足，不能貫通心脈，必致心氣不足，運血無力而成瘀；肝主藏血，若肝氣不足，藏血無能，亦可導致血瘀骨絡；腎主藏精，精能化血生氣，若腎氣不充，化生元氣不足，激發(fā)推動臟腑經絡的原動力減弱及納氣不足，可致氣血運行不暢而成瘀。五臟中瘀血日久而漸成毒邪，毒邪生成日久，則破壞五臟、氣血、骨絡以及陰陽平衡，亦破壞了骨微環(huán)境的平衡，進而使得OB與OC穩(wěn)定失衡，最終導致OP的形成。

2.1.2? 毒損骨絡［10］? 毒邪，是氣血陰陽失衡，脈道不通利所導致的病理產物，毒的產生會加重身體負擔，使血液瘀阻，骨絡損傷，氣血不能通達而致虛；若氣虛不能推動血，陰虛血液不能使脈道充盈，陽虛不能溫煦血液，而使致血液凝滯，阻塞脈道，則陽愈微，陰愈盛。則瘀久亦可致毒邪內生，毒滯而虛。人體經脈通暢，營血充沛，則筋強骨壯，關節(jié)滑利。而老年多伴有骨質疏松癥，其氣血虛衰，肝腎陽虛，肌肉枯槁，骨絡不通，臟腑精氣耗竭，先天之精缺乏，后天之精化生乏源，血行遲緩而生瘀血，瘀血阻塞脈道，則毒邪內生，損傷骨絡，骨絡失養(yǎng)，則骨枯筋萎。

3? 毒邪學說與現(xiàn)代醫(yī)學理論

在現(xiàn)代醫(yī)學的研究中，中醫(yī)理論中的“毒”與“炎癥反應”和“免疫反應”有著極大的相似性，炎癥因子影響著OB與OC在骨微環(huán)境中的代謝與表達：據(jù)相關研究，炎癥因子可分為促使OP形成的炎癥因子、抑制OP形成的炎癥因子和具有雙向調節(jié)作用的炎癥因子，它們共同作用使人體骨丟失增加、骨量降低，骨小梁結構改變，致使骨小梁數(shù)量稀少，骨質疏松形成。

從炎癥因子對于人體骨骼系統(tǒng)的影響，再結合中醫(yī)毒邪學說的理論來看，二者在病理因素上有著一些相似之處。［1］。

3.1? 毒邪與炎癥因子? 王永炎院士［11］提出，無論外毒，內毒，均可損傷絡脈，骨絡血液循環(huán)受阻，則瘀血形成，久則壅而化熱，瘀的現(xiàn)代臨床試驗指標涉及血小板黏附、聚集、活化，廣泛凝血及血栓方面的形成等。而毒的現(xiàn)代分子生物學涉及炎癥介質，免疫因子等。炎癥因子在細胞因子的驅動下完成表達，其誘導B細胞和T細胞增殖分化，在骨關節(jié)滑膜處使破骨細胞高度分化，加重骨關節(jié)中的骨丟失甚至嚴重影響成骨細胞和破骨細胞在骨微環(huán)境中的平衡。在凝血機制上，炎癥因子還可以通過調節(jié)免疫應答和骨代謝的方式促使血小板增殖分化，產生凝血反應，從而使骨關節(jié)滑膜處的炎癥因子高度表達并加重骨破壞。

MMP-9使一種能夠促進骨吸收與骨重建的金屬機制蛋白酶。在臨床中，MMP-9的高表達，可以使患者內環(huán)境中破骨細胞異常分化，從而加重骨侵蝕。在臨床中，MMP-9的高表達，可以使患者內環(huán)境中破骨細胞異常分化，從而加重骨侵蝕，并且炎癥因子使誘導單核細胞融合成多核的破骨細胞亦可以加重骨侵蝕。骨質疏松患者相比于正常人，產生以及分化的炎癥因子更多，且炎癥因子和MMP-9高表達。因此，炎癥因子對于骨質疏松患者骨微環(huán)境具有很強的破壞性，其與毒邪破壞骨絡作用和產生機制相似，且都能加重骨質疏松患者的骨破壞以及影響骨吸收［12］。

3.2? 毒邪與免疫系統(tǒng)? 在人體免疫系統(tǒng)中，T細胞通過調節(jié)成骨細胞以及造血功能來促進骨形成和骨吸收，并且T細胞可以調節(jié)成骨細胞、破骨細胞之間的代謝平衡。研究表明，活化后的T淋巴細胞直接作用于成骨細胞從而調節(jié)骨微環(huán)境的平衡，而非活化狀態(tài)下的T淋巴細胞可能延緩骨吸收，骨吸收便緩慢，骨質疏松患者的預后便會越來越差［13］。骨免疫串擾的概念證明T細胞產生的IFN-γ可以在OC分化過程中抑制RANKL信號傳導。由于Th1是IFN-γ的主要生產者，炎性骨質流失被認為是Th1介導的病理因素。后來證明Th17細胞是骨侵蝕的關鍵驅動因素，IL-17A是骨破壞的有效促進劑，特別是在自身免疫性疾病的背景下。TNFα也被證明直接作用于OC及其前體，與RANKL協(xié)同作用，促進破骨形成。

過去的十年中，一些研究表明，免疫系統(tǒng)和炎癥在非偶聯(lián)骨質流失中起著關鍵的致病作用。T細胞缺陷的性成熟小鼠的OVX顯示骨質流失減少，表明T細胞是促進骨吸收所必需的。最近，我們的實驗室描述了一種新的途徑，其中E2丟失使促炎細胞因子TNFα和IL-17通過轉換記憶T細胞（TM）到效應器 TM（T電磁）。研究發(fā)現(xiàn)IL-7和IL-15的水平增加，這兩種細胞因子都是由骨髓樹突狀細胞（BMDC）產生的。E2誘導 FAS 配體、BMDC 和 T細胞的凋亡，BMDC變得長壽，這導致更高的IL-7和IL-15以及T亞群的抗原非依賴性活化M生產TNFα和IL-17A.T細胞激活M并隨后轉換為 T電磁是抗原依賴性的。因此，免疫細胞T細胞可以抑制OC骨破壞的過程。

3.3? 毒邪與骨髓微環(huán)境? 毒邪對于骨質疏松患者的康復以及預后有極大的影響，現(xiàn)代醫(yī)學研究表明，毒邪造成了患者骨微環(huán)境中骨絡的破壞、微循環(huán)障礙、血液動力學的改變以及患者凝血機制的異常。而骨骼內伴有豐富的神經纖維走行，如果毒邪對于骨絡的破壞以及微循環(huán)障礙，骨微環(huán)境中沒有充足的血管營養(yǎng)神經纖維以及骨組織，最后則會導致骨痛以及骨丟失增加，骨量減少。

骨小梁在骨組織中具有支持造血組織的作用，若血液循環(huán)受阻，則血管內皮細胞分泌異常，血小板異?；罨?，則骨小梁沒有充足的血管供給營養(yǎng)，則會變細、變薄，骨丟失增加，骨小梁的間距也會隨之增寬，骨板層的結構也會發(fā)生進行性退化以及骨中膠原纖維的也會變得松散和紊亂。骨小梁脆性增加，顯微骨折數(shù)目也會漸漸增多，又因為沒有充足的血液，不能及時修復和重構骨空間形態(tài)改變，刺激骨中神經進而導致骨痛；再者，顯微骨折的增加壓迫以及骨內壓增高會損壞局部微血管導致骨小梁因骨內環(huán)境壓力增高，使骨小梁變形、狹窄、萎縮甚至斷裂，從而加重內環(huán)境微循環(huán)障礙以及血流動力不足，使骨生成減少，骨脆性增加，最終導致骨質疏松病情更加嚴重，極易發(fā)生骨折［14］。

據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，在骨質疏松患者的骨小梁斷端發(fā)現(xiàn)游離的紅細胞，推測此游離的紅細胞為離經止血，即瘀血。因此可以推斷，骨質疏松患者除了腎虛之外，瘀血也是其不可忽視的致病因素，對患者的治療以及預后形成了很大的阻礙。

從現(xiàn)代藥理學角度來看，紅花可以有效地改善微循環(huán)以及具有一定的溶栓作用。紅花具有的有效成分紅花黃色素和紅花醌苷可以延緩凝血過程，延長減少血小板的聚集以及活化，從而使纖溶活性升高，從而達到抗凝和溶栓的作用。其次紅花黃色素可以拮抗使血小板活化的受體蛋白，以達到消炎、鎮(zhèn)痛和抗凝的作用。紅花也可以通過抑制過氧化物酶激活受體和基因突變因子來治療炎癥性疾?。?5-17］。

4? 小結

由于古代中醫(yī)大家的不斷努力，毒邪學說也不斷進行完善，如今，伴隨著現(xiàn)代醫(yī)學理論的發(fā)展，毒邪學說理論已經基本完善。毒邪作為導致機體陰陽失衡的病理產物，貫穿于疾病的發(fā)生、發(fā)展以及結束。因此，許多疾病均可以以毒邪學說為基礎探究疾病的病因病機，以攻邪解讀法作為疾病的治療原則，用于指導中醫(yī)臨床實踐。但在中醫(yī)的臨床和研究中，對于毒邪的研究不夠具體和細化，中醫(yī)是以陰陽五行學說為基本理念的學科，如果只從細胞學和分子生物學的角度研究，就失去了中醫(yī)學科的特點，與傳統(tǒng)中醫(yī)理論的觀點背道而馳。

因此，在骨質疏松患者的臨床治療和預防中，我們不止要考慮到患者腎虛以及氣血虧虛的證型，也要從毒邪學說角度去考慮其是否有瘀血，痰濁，水飲等病理因素，這樣才符合中醫(yī)整體觀念，辨證論治的基本要求，在臨床的診治中療效也會更好。在今后的臨床實踐中，不斷探索毒邪在臨床中的應用，為骨質疏松疾病的診治提供新的思路。

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（收稿日期：2023-07-18）