施月,石秀杰,段行宇,柳菁,張昱

1.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院,北京 100091; 2.北京中醫(yī)藥大學(xué),北京 100029

免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)腎病是全球最常見的原發(fā)性腎小球腎炎,以IgA 或以IgA為主的免疫球蛋白沉積于腎小球系膜區(qū)為主要病理特點[1]。IgA腎病臨床多表現(xiàn)為血尿和(或)輕、中度蛋白尿,可伴不同程度的高血壓和腎功能受損。30%～40%的IgA腎病患者在確診后的20～30年腎功能惡化及進(jìn)展為終末期腎病[2-3]?，F(xiàn)階段,IgA腎病的治療遵循2021年KDIGO指南推薦的以嚴(yán)格控制血壓、充分腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻斷為主。高危進(jìn)展型IgA腎病可考慮激素治療,但需仔細(xì)權(quán)衡其療效與不良反應(yīng)[4]。近年來,黏膜免疫在IgA腎病發(fā)病中的作用被逐步揭示,與之相應(yīng)的研究熱點有扁桃體切除術(shù)、布地奈德緩釋膠囊等IgA腎病靶向治療方法,但其確切療效及遠(yuǎn)期受益尚存爭議[5]。中醫(yī)藥因其獨特的整體觀及豐富的理論學(xué)說,在治療IgA腎病方面具有顯著的優(yōu)勢。IgA腎病屬中醫(yī)學(xué)“腎風(fēng)”“水腫”“尿血”“腰痛”“虛勞”等范疇,其核心病機(jī)為本虛標(biāo)實,虛實夾雜。中醫(yī)素有“脾為之衛(wèi)”之說,認(rèn)為脾臟具有保衛(wèi)機(jī)體、抗邪御病的功能,與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)人體免疫功能密切相關(guān)。黏膜免疫是IgA腎病發(fā)病的重要機(jī)制,與中醫(yī)“脾為之衛(wèi)”理論內(nèi)涵相契合。因此,本文擬從“脾為之衛(wèi)”理論切入,對IgA腎病的黏膜免疫發(fā)病機(jī)制進(jìn)行探討,以期拓寬中醫(yī)藥對IgA腎病的認(rèn)識,為中醫(yī)藥防治IgA腎病的進(jìn)展提供新的思路與借鑒。

1 “脾為之衛(wèi)”理論

1.1 “脾為之衛(wèi)”理論溯源與發(fā)展中醫(yī)學(xué)對“脾為之衛(wèi)”理論的認(rèn)識歷史源遠(yuǎn)流長,可追溯至《靈樞·五癃津液別》,其記載“五臟六腑,心為之主……脾為之衛(wèi),腎為之主外”?！鹅`樞·師傳》中亦有“脾者,主為衛(wèi),使之迎糧,視唇舌好惡,以知吉兇”的論述。“衛(wèi)”即保衛(wèi)、防護(hù)之意,“脾為之衛(wèi)”意為脾臟具有保衛(wèi)機(jī)體、抗病祛邪的作用,可見,“脾為之衛(wèi)”是《黃帝內(nèi)經(jīng)》對脾功能的高度概括[6]。歷代醫(yī)家繼承、發(fā)展、豐富了“脾為之衛(wèi)”的內(nèi)涵。張仲景認(rèn)為“四季脾旺不受邪”,李東垣提出“百病皆由脾胃衰而生”“內(nèi)傷脾胃,百病由生”等經(jīng)典論述,李中梓則倡導(dǎo)“脾為后天之本”之說。近年來,有學(xué)者提出,“衛(wèi)”有物質(zhì)義與功能義,物質(zhì)義指衛(wèi)氣,功能義則是護(hù)衛(wèi)之意,認(rèn)為脾生衛(wèi)氣而御外,形成人體防護(hù)屏障,構(gòu)成了最早的中醫(yī)學(xué)免疫理論[7]。此外,亦有學(xué)者指出,“脾為之衛(wèi)”的內(nèi)涵有狹義及廣義之別。狹義者,重視脾在抗病防邪中的主導(dǎo)性;而廣義者,則強(qiáng)調(diào)脾主導(dǎo)防御作用的基礎(chǔ)上能協(xié)同他臟共同發(fā)揮保衛(wèi)機(jī)體、抗邪御病的作用[8]。

1.2 “脾為之衛(wèi)”理論內(nèi)涵

1.2.1 脾主運(yùn)化,充養(yǎng)衛(wèi)氣,護(hù)衛(wèi)肌表脾屬土,居中央。“土”在《說文解字》中有“地之吐生萬物者”之意。脾主運(yùn)化,具有承載、化生之功,為氣血生化之源、后天之本?！鹅`樞·營衛(wèi)生會》言:“人受氣于谷,谷入于胃……其清者為營,濁者為衛(wèi)?！薄端貑枴け哉摗芬嘌?“衛(wèi)者,水谷之悍氣也。”可見衛(wèi)氣來源于中焦脾之運(yùn)化水谷精微,性屬剽悍滑疾者,衛(wèi)氣的生成、充盛有賴于脾之滋養(yǎng)。衛(wèi)氣具有“溫分肉,充皮膚,肥腠理,司開闔”(《靈樞·本臟》)的功能。此外,衛(wèi)氣屬剽悍之氣,能衛(wèi)外而抗邪,正如《醫(yī)旨緒余·宗氣營氣衛(wèi)氣》所言:“衛(wèi)氣者,為言護(hù)衛(wèi)周身……不使外邪侵犯也?！毙l(wèi)氣護(hù)衛(wèi)肌表,防御外邪侵襲的功能即是“脾為之衛(wèi)”內(nèi)涵的體現(xiàn),其生理功能的發(fā)揮有賴于脾所運(yùn)化的水谷精微不斷充養(yǎng)。脾健則水谷得化,氣血有源,衛(wèi)氣充盛,肌表得護(hù),則邪不外受;脾傷則水谷不化,氣血乏源,衛(wèi)氣失充,肌表不固,致賊邪來犯。

1.2.2 脾主升清,灌溉四傍,調(diào)和五臟《素問·經(jīng)脈別論》云:“飲入于胃,游溢精氣,上輸于脾,脾氣散精,上歸于肺,通調(diào)水道,下輸膀胱,水精四布,五經(jīng)并行?！逼⒅魃?將水谷所化的精微物質(zhì)上輸于肺,借助肺之宣發(fā)肅降,使之輸布全身,灌溉四傍。脾與其他四臟關(guān)系密切,《景岳全書·脾胃》言:“五臟中皆有脾氣,脾胃中亦皆有五臟之氣。”概括了脾與四臟相互依存、相互影響的關(guān)系。而《素問·太陰陽明論》云:“脾者土也,治中央,常以四時長四臟?！碧崾緩奈逍屑八臅r角度看,脾對統(tǒng)領(lǐng)四臟生理活動發(fā)揮著重要作用。脾氣充盛,升清如常,灌溉四傍,和調(diào)五臟,則邪不能傷,如《靈樞·本臟》所言“脾堅,則臟安難傷”。再者,脾居中焦,中州樞調(diào),權(quán)衡氣機(jī),五臟六腑的生理功能有賴于脾之正常;而脾病則脾失之衛(wèi),致他臟感邪而發(fā)病。正如《雜病源流犀燭·脾病源流》云:“蓋脾統(tǒng)四臟,脾有病必波及之……脾氣絕,四臟不能自生。”提示“脾為之衛(wèi)”的內(nèi)涵亦在于脾在主導(dǎo)地位的基礎(chǔ)上能協(xié)同他臟,共同發(fā)揮護(hù)衛(wèi)抗邪的作用。

2 IgA腎病與黏膜免疫

IgA腎病是一種自身免疫性腎臟疾病,迄今為止,其發(fā)病機(jī)制尚未明確。黏膜免疫是目前研究的熱點及新方向,越來越多證據(jù)表明,黏膜免疫在IgA腎病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。IgA是人體產(chǎn)生最多的免疫球蛋白亞類,包括IgA1和IgA2兩個亞型,以單體及多聚體(polymeric IgA,pIgA)形式存在。黏膜產(chǎn)生的IgA,幾乎都是以pIgA形式存在。據(jù)報道,IgA腎病患者腎小球系膜區(qū)沉積的主要是pIgA1,表明IgA腎病與黏膜免疫之間的密切聯(lián)系[9]?，F(xiàn)階段,國際公認(rèn)的IgA腎病發(fā)病核心是由免疫機(jī)制介導(dǎo)的多重打擊學(xué)說[10]。循環(huán)中半乳糖缺陷型IgA1(galactose-deficientigal IgA1,Gd-IgA1)的形成是多重打擊的起始因素。而Gd-IgA1被認(rèn)為產(chǎn)生于黏膜,提示黏膜免疫與IgA腎病發(fā)病相關(guān)[11]。黏膜免疫系統(tǒng)獨立于系統(tǒng)性免疫系統(tǒng),亦稱為黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue,MALT),是分布在呼吸道、胃腸道及泌尿生殖道等黏膜表面的一種無明確范圍的淋巴組織。MALT包括多種類型,目前的觀點支持鼻咽相關(guān)淋巴組織和腸道相關(guān)淋巴組織與IgA腎病密切相關(guān)[9]。抗原侵入MALT后,通過T細(xì)胞依賴性和獨立性過程激活幼稚B細(xì)胞的分化和增殖,使之成為產(chǎn)IgA的細(xì)胞。一般來說,活化的IgA細(xì)胞多傾向于向原位歸巢,而IgA腎病患者循環(huán)中Gd-IgA1水平升高。目前,“黏膜-骨髓軸”假說得到多數(shù)學(xué)者的支持,黏膜產(chǎn)生的IgA細(xì)胞在遷移過程中,由于受T細(xì)胞表面整合素歸巢受體的異常,而錯誤歸巢到骨髓,從而導(dǎo)致循環(huán)中Gd-IgA1合成增多[12]。Gd-IgA1被獨特的循環(huán)抗聚糖自身抗體識別,形成含有致病性IgA1的循環(huán)免疫復(fù)合物,并沉積于腎小球系膜區(qū),刺激系膜細(xì)胞活化和增殖,釋放促炎細(xì)胞因子、趨化因子,導(dǎo)致纖維化重塑,炎癥和纖維化級聯(lián)發(fā)展,最終導(dǎo)致腎功能喪失[13]。

臨床上,IgA腎病患者肉眼血尿通常與上呼吸道感染或胃腸道感染同時發(fā)生。在微生物觸發(fā)下,扁桃體生發(fā)中心的B細(xì)胞受刺激而增殖、分化為產(chǎn)生IgA的漿細(xì)胞,促使pIgA1的合成。研究發(fā)現(xiàn),與復(fù)發(fā)性扁桃體炎患者相比,IgA腎病患者扁桃體中產(chǎn)生IgA的漿細(xì)胞數(shù)量明顯升高,這些漿細(xì)胞可成為記憶漿細(xì)胞,導(dǎo)致致病性IgA的反復(fù)產(chǎn)生,而扁桃體切除術(shù)可降低致病性IgA水平,部分誘導(dǎo)IgA腎病臨床緩解[14]。近年來,有學(xué)者提出“腸腎連接”。作為黏膜免疫系統(tǒng)最廣泛的部分,腸道黏膜免疫在IgA腎病中的機(jī)制研究尤為活躍。Kiryluk等[15]通過全基因組關(guān)聯(lián)分析研究了20 612例來自亞洲及歐洲的IgA腎病人群的遺傳背景,發(fā)現(xiàn)其易感基因位點大多與炎癥性腸病的風(fēng)險、腸上皮屏障的維持以及對黏膜病原體的反應(yīng)直接相關(guān),表明IgA腎病與腸道疾病存在共同遺傳學(xué)背景,在發(fā)病方面可能相互影響。腸道富含多達(dá)100億的微生物,腸道微生態(tài)的平衡構(gòu)成腸道生物屏障,并塑造腸道免疫。最近的證據(jù)亦表明,腸道微生物參與了初始B細(xì)胞向IgA分泌細(xì)胞的類別轉(zhuǎn)換,促進(jìn)IgA的產(chǎn)生,進(jìn)一步支持了黏膜免疫參與IgA腎病的發(fā)生[16]。

3 從“脾為之衛(wèi)”探討IgA腎病黏膜免疫發(fā)病機(jī)制

MALT廣泛分布于全身黏膜的多個部分,是位于體腔表面面積最大的免疫組織。人體大部分感染發(fā)生在黏膜,或病原體從黏膜入侵機(jī)體,由此演化出的黏膜免疫系統(tǒng)是人體復(fù)雜而嚴(yán)密的防御系統(tǒng),是機(jī)體抵抗病原入侵感染的第一道防線。從分布及功能上看,黏膜免疫系統(tǒng)與衛(wèi)氣的循行、功能及特點不謀而合?！端貑枴け哉摗穼πl(wèi)氣的循行描述為“循皮膚之中,分肉之間,熏于肓膜,散于胸腹”,可見其皮膚、分肉、肓膜等機(jī)體表淺部位與腸道等均有衛(wèi)氣的循行,與MALT所在部位大多重合。功能方面,衛(wèi)氣能通過皮膚、分肉等發(fā)揮保衛(wèi)肌表、防御外邪侵襲的作用,類似于機(jī)體的免疫屏障。此外,衛(wèi)氣屬剽悍之氣,慓疾滑利、游走透竄,能抵御外邪,與黏膜免疫反應(yīng)迅速、啟動時間早的特點高度契合?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,衛(wèi)氣具有防御、監(jiān)督及自穩(wěn)等免疫作用。許朝進(jìn)等[17]從不同角度闡釋衛(wèi)氣與黏膜免疫的關(guān)系,認(rèn)為黏膜表面抗體是衛(wèi)氣防御功能的物質(zhì)基礎(chǔ),黏膜免疫相關(guān)γ/δT細(xì)胞與衛(wèi)氣監(jiān)督功能相關(guān),而腸上皮細(xì)胞的屏障作用及抗原呈遞功能則體現(xiàn)了衛(wèi)氣的自穩(wěn)功能。黏膜感染是IgA腎病常見的誘發(fā)與加重因素。從中醫(yī)角度看,衛(wèi)氣的防御、監(jiān)督及自穩(wěn)等功能紊亂,可視為“脾失之衛(wèi)”的表現(xiàn)?！鹅`樞·上膈》中記載“衛(wèi)氣不營,邪氣居之”,若衛(wèi)氣羸弱,抗邪失司,賊邪則乘虛而入。正如機(jī)體免疫力不足時,病原體從黏膜侵入,導(dǎo)致反復(fù)性扁桃體炎及咽炎等,促使IgA腎病的發(fā)生或加重?！盃I氣衰少而衛(wèi)氣自戕”,外邪強(qiáng)盛,而衛(wèi)氣不衰時,則正邪交爭,引發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答,抗原反復(fù)刺激B細(xì)胞,導(dǎo)致黏膜形成的分泌型IgA過高,亦可誘導(dǎo)IgA腎病的發(fā)生。

根據(jù)IgA腎病的多重打擊學(xué)說,循環(huán)Gd-IgA1的形成是其發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。腸道是人體最廣泛的黏膜免疫系統(tǒng),被認(rèn)為參與了IgA腎病的發(fā)病。近年來,“腸-腎軸”理論的提出揭示了IgA腎病與腸道的雙向作用。研究表明,腸道中飲食成分、微生物及各種抗原等刺激腸黏膜,誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫活性的B細(xì)胞,隨后通過T細(xì)胞依賴或非依賴方式,轉(zhuǎn)化為分泌IgA的漿細(xì)胞,并遷移至黏膜固有層。由于黏膜-骨髓軸調(diào)節(jié)異常,部分漿細(xì)胞錯誤歸巢至骨髓,在微生物或抗原刺激下引發(fā)免疫應(yīng)答,導(dǎo)致IgA1大量“溢出”,而循環(huán)中Gd-IgA1由此升高,觸發(fā)IgA腎病的發(fā)生[18]。由于腸道微生態(tài)與宿體的共生關(guān)系,微生物群與IgA腎病發(fā)病之間也存在雙向影響。研究表明,進(jìn)展性IgA腎病患者的微生物多樣性相較對照組降低,表現(xiàn)為乳桿菌、擬桿菌減少,而大腸桿菌、放線菌增加[19]。而共生微生物群組成的改變,如擬桿菌屬、球狀芽孢桿菌和乳桿菌屬的增加與雙歧桿菌屬的減少,導(dǎo)致小鼠分泌型IgA 水平升高[20]。此外,腸道微生態(tài)失衡可導(dǎo)致腸道通透性增加,機(jī)械屏障破壞,脂多糖等細(xì)菌成分通過腸黏膜表面的Toll樣受體激活免疫炎癥反應(yīng),從而促使IgA腎病向終末期腎病進(jìn)展[21]。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)來看,中醫(yī)所描述的“脾”涵蓋了解剖學(xué)定義的脾臟、胰臟、胃腸道等器官,并涉及消化、免疫、內(nèi)分泌等多個系統(tǒng)的功能。“脾為之衛(wèi)”是脾免疫功能的體現(xiàn),其作用可能與免疫細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子的生理活性相關(guān)。腸黏膜是腸道免疫應(yīng)答的特定場所,具有吸收、分泌等生理作用,與“脾主運(yùn)化”功能相符。此外,腸道微生態(tài)承擔(dān)著腸道生物屏障功能,具有保護(hù)、防御作用,是“脾為之衛(wèi)”的微觀表現(xiàn)[22]。若脾虛致脾失之衛(wèi),則表現(xiàn)為腸黏膜機(jī)械屏障損傷,腸道菌群失調(diào),腸道代謝失常,細(xì)菌有害物質(zhì)可刺激機(jī)體炎癥反應(yīng),參與IgA1的產(chǎn)生及其半乳糖基化異常,導(dǎo)致IgA腎病。由此觀之,“脾失之衛(wèi)”與IgA腎病的黏膜免疫機(jī)制密切相關(guān)。

4 結(jié)語

IgA腎病是臨床常見的原發(fā)性腎小球疾病,黏膜免疫是其發(fā)病機(jī)制研究的熱點及新方向?！捌橹l(wèi)”經(jīng)歷代醫(yī)家完善、繼承及發(fā)展,成為中醫(yī)學(xué)獨特的理論,是對脾主運(yùn)化、脾主升清所發(fā)揮的保衛(wèi)機(jī)體、抗病祛邪功能的高度概括,亦是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)黏膜免疫功能的體現(xiàn),可作為連接IgA腎病與黏膜免疫的橋梁。本文從“脾為之衛(wèi)”理論切入,將“脾為之衛(wèi)”理論與IgA腎病黏膜免疫機(jī)制相結(jié)合,為深入認(rèn)識IgA腎病發(fā)病機(jī)制提供新思路,為深度挖掘中醫(yī)藥理論、發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢作用及指導(dǎo)IgA腎病的中醫(yī)治療奠定了科學(xué)依據(jù)。