李媛媛 熊麗麗 宋金杏

（河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院 洛陽 471003）

卵巢癌為女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，具體原因至今未明，研究認(rèn)為可能與家族史、年齡、體內(nèi)激素變化等多種原因有關(guān)，發(fā)病率、病死率均較高，臨床需予以高度重視[1]。早期卵巢癌經(jīng)手術(shù)切除治療后可獲得理想預(yù)后，但因發(fā)病早期缺乏典型癥狀表現(xiàn)，易被忽視或漏診，當(dāng)患者出現(xiàn)典型癥狀就診時已處于晚期，癌細(xì)胞廣泛種植或轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)處，錯失手術(shù)治療機(jī)會，非手術(shù)療法成為唯一選擇[2～3]。化療是治療晚期卵巢癌的重要方法，順鉑+紫杉醇（TP 方案）為一線化療方案，在臨床較為常用，但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)部分患者治療后仍會出現(xiàn)病情進(jìn)展，且毒副反應(yīng)較多[4]。臨床應(yīng)積極尋找更加高效、安全的治療方法，突破治療瓶頸，提升整體療效，改善患者生存質(zhì)量[5]。奧拉帕利屬于靶向藥物，可直接作用于多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶，對其產(chǎn)生抑制作用，阻斷癌細(xì)胞增殖，發(fā)揮抗腫瘤效果[6]。本研究旨在探討奧拉帕利聯(lián)合化療在晚期卵巢癌患者中的應(yīng)用效果。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2022 年1 月至2023 年6 月醫(yī)院收治的晚期卵巢癌患者74 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分成對照組與觀察組，每組37 例。觀察組年齡35～68 歲，平均年齡（46.84±5.19）歲；腫瘤分期：Ⅲ期11 例，Ⅳ期26 例；體質(zhì)量40～75 kg，平均體質(zhì)量（59.35±4.31）kg；病程1～4 年，平均病程（2.36±0.61）年。對照組年齡34～69 歲，平均年齡（46.65±5.38）歲；腫瘤分期：Ⅲ期12 例，Ⅳ期25 例；體質(zhì)量40～74 kg，平均體質(zhì)量（59.19±4.26）kg；病程1～4年，平均病程（2.25±0.59）年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（審批號：2021R039-E06）

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理檢查確診為卵巢癌晚期；無手術(shù)可能，自愿接受化療；患者意識清楚，可配合本研究進(jìn)行。排除標(biāo)準(zhǔn)：對本研究治療方案有禁忌證或有嚴(yán)重不良反應(yīng)；存在其他惡性病變；預(yù)計(jì)生存時間不足半年；近30 d 內(nèi)進(jìn)行放化療、手術(shù)治療；伴有精神疾病或認(rèn)知障礙，無法進(jìn)行正常溝通；重要臟器功能不全。

1.3 治療方法 對照組采用常規(guī)化療方案治療：第1 天靜脈滴注紫杉醇注射液（國藥準(zhǔn)字H20063169）150 mg/m2，順鉑注射液（國藥準(zhǔn)字H53021740）50 mg/m2，21 d 為一個周期，共治療6 個周期?；诖?，觀察組加用奧拉帕利片（注冊證號H20180049）治療，300 mg/次，2 次/d，第1～10 天口服，21 d 為一個周期，共治療6 個周期。密切觀察治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生情況，若患者出現(xiàn)明顯毒副反應(yīng)可酌情調(diào)整藥物劑量，降至150 mg/次，若毒副反應(yīng)較為嚴(yán)重，患者無法耐受，即停止用藥，并予以其他方法進(jìn)行針對處理，緩解患者不適。

1.4 觀察指標(biāo)（1）兩組治療效果：病灶徹底消失為完全緩解；病灶消失超過50%為部分緩解；病灶消失不足50%或增加＜20%為穩(wěn)定；出現(xiàn)新的病灶或病灶增加超過20%為無效[7]?？傆行?完全緩解+部分緩解。（2）兩組腫瘤標(biāo)志物：抽取患者空腹靜脈血5 ml，以3 000 r/min 速度離心15 min，離心半徑12 cm，離心后取血清，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測糖類抗原（Carbohydrate Antigen,CA）199、CA125、轉(zhuǎn)鐵蛋白（Transferrin,SF）和人附睪蛋白4（Human Epididymal Protein 4,HE4）。（3）兩組血管生長相關(guān)因子：抽取患者空腹靜脈血3 ml，以3 000 r/min 速度離心15 min，離心半徑12 cm，離心后取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測基質(zhì)金屬蛋白酶-9（Matrix Metalloproteinases-9,MMP-9）、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-lα（Matrix Cell Derived Factor -lα,SDF-lα）和血管生成素-Ⅱ（Angiopoietin-Ⅱ,Ang-Ⅱ）。（4）兩組生活質(zhì)量：采用簡易生活質(zhì)量調(diào)查表（Short Form 36 Questionnaire,SF-36）[8]評估，包含社會功能（100分）、活力（100 分）、情感職能（100 分）、生理職能（100 分）、心理健康（100 分）、生理功能（100 分）、軀體疼痛（100 分）、總體健康（100 分）等維度，評分越高提示患者生存質(zhì)量越高。（5）兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況：如白細(xì)胞減少、脫發(fā)、惡心嘔吐、貧血等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較 觀察組療效優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療效果比較[例（%）]

2.2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較 兩組治療后SF、CA199、HE4 及CA125 水平均降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較（）

表2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較（）

2.3 兩組血管生長相關(guān)因子比較 兩組治療前血管生長相關(guān)因子比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后血管生長相關(guān)因子水平均降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血管生長相關(guān)因子比較（）

表3 兩組血管生長相關(guān)因子比較（）

2.4 兩組生活質(zhì)量評分比較 兩組治療前生活質(zhì)量評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后生活質(zhì)量評分均升高，且觀察組高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組生活質(zhì)量評分比較（分，）

表4 兩組生活質(zhì)量評分比較（分，）

2.5 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

卵巢癌異質(zhì)性較高，進(jìn)展快，惡性程度高，臨床治療難度大，病死率較高，尤其是晚期患者5 年生存率不足30%，其死亡率居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的首位，可對女性生命安全造成較大的威脅[9]。卵巢癌發(fā)病位置深，加之缺乏明顯癥狀表現(xiàn)，即使進(jìn)行影像學(xué)篩查也難以發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致早期檢出率較低，待患者出現(xiàn)不適就診時多已發(fā)展至中晚期，大大增加臨床治療難度[10]。早期卵巢癌經(jīng)根治術(shù)治療后能夠獲得理想預(yù)后，術(shù)后再輔以化療，基本可達(dá)到治愈狀態(tài)，不會對患者生命安全造成影響。晚期卵巢癌患者癌細(xì)胞種植較深，擴(kuò)散范圍較大，甚至向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，此時進(jìn)行手術(shù)治療已無意義[11]。

化療是晚期卵巢癌患者的重要手段，目前一線化療方案為紫杉醇+順鉑治療，可發(fā)揮抗腫瘤作用，延長患者生存時間，降低病死風(fēng)險[12]。紫杉醇屬于天然抗癌藥物，可發(fā)揮細(xì)胞毒性，激活絡(luò)氨酸激酶，對癌細(xì)胞產(chǎn)生作用，抑制其增殖、擴(kuò)大，控制于有絲分裂階段，最終使其凋亡，縮小病灶體積，具有理想的抗腫瘤效果[13]。順鉑是一種鉑類抗腫瘤藥物，具有廣譜抗腫瘤效果，使用后短時間內(nèi)便可發(fā)揮作用，對癌細(xì)胞復(fù)制進(jìn)行阻斷，誘導(dǎo)脫氧核糖核酸（DNA）損傷，破壞癌細(xì)胞結(jié)構(gòu)，最終使其凋亡，已廣泛用于多種惡性腫瘤的治療中。紫杉醇+順鉑治療晚期卵巢癌具有一定效果，但隨著療程增加，極易發(fā)生耐藥性，使得腫瘤再次復(fù)發(fā)、增殖，且毒副反應(yīng)較多，嚴(yán)重者甚至因無法耐受毒副反應(yīng)而被迫中止治療，臨床應(yīng)用仍存在一定的局限性[14]。

隨著對惡性腫瘤的研究不斷深入，一些靶向藥物在臨床中得到應(yīng)用，臨床提出將靶向藥物與常規(guī)化療藥物聯(lián)合使用，提升整體療效，延長患者生存時間，提高患者生存質(zhì)量[15]。奧拉帕利是一種新型靶向藥物，本質(zhì)為多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制劑，用于治療晚期卵巢癌可影響癌細(xì)胞DNA 的轉(zhuǎn)錄與修復(fù)，使其凋亡，且能夠提升細(xì)胞毒性作用，降低腫瘤活性，與化療聯(lián)合使用可增強(qiáng)鉑類藥物敏感性，提升整體抗腫瘤效果，逆轉(zhuǎn)患者病情，延長生存時間[16]。本研究結(jié)果顯示，觀察組療效優(yōu)于對照組（P＜0.05）。這提示在常規(guī)化療基礎(chǔ)上，晚期卵巢癌患者加用奧拉帕利治療可提高治療效果。惡性腫瘤在發(fā)展過程中會釋放特有的糖肽類標(biāo)志物，標(biāo)志物釋放進(jìn)入血液中呈高表達(dá)狀態(tài)，且惡性程度越高腫瘤標(biāo)志物水平越高，通過血液標(biāo)本檢查可用于惡性腫瘤的診斷。SF、CA199、HE4、CA125 均為臨床常用的腫瘤的標(biāo)志物，監(jiān)測其水平變化對反映患者病情、評估治療效果均有重要的參考意義[17]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后SF、CA199、HE4、CA125 水平均降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。這表明在常規(guī)化療基礎(chǔ)上，晚期卵巢癌患者加用奧拉帕利治療更利于降低腫瘤標(biāo)志物水平，改善患者病情。奧拉帕利對腫瘤細(xì)胞DNA 單鏈的修復(fù)有阻斷作用，從而抑制癌細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移，提升抗腫瘤效果，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，改善患者預(yù)后。

卵巢癌的病理生理過程中，腫瘤血管形成發(fā)揮了重要作用，監(jiān)測血管生長相關(guān)因子變化可反映血管生成過程。MMP-9 能夠降解血管的基底膜，使得血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖；SDF-lα 可增強(qiáng)癌細(xì)胞活力，促進(jìn)腫瘤血管形成；Ang-Ⅱ?yàn)檠苌烧T導(dǎo)信號，促進(jìn)新生血管不斷生成[18]。上述三項(xiàng)指標(biāo)水平與血管生成、腫瘤分期以及預(yù)后均有密切關(guān)系。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后MMP-9、SDF-lα、Ang-Ⅱ均降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。這表明在常規(guī)化療基礎(chǔ)上，晚期卵巢癌患者加用奧拉帕利治療更利于降低血管生長相關(guān)因子水平。晚期卵巢癌患者采用奧拉帕利治療可抑制血管生成。隨著人們健康意識的改變，在治療疾病時除重視治療效果外，也越發(fā)重視生存質(zhì)量，提升晚期癌癥患者生活質(zhì)量也是臨床關(guān)注的重要內(nèi)容。在保障治療效果的前提下，降低毒副反應(yīng)、減輕患者痛苦是提高生存質(zhì)量的關(guān)鍵。本研究結(jié)果顯示，兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組生活質(zhì)量評分高于對照組（P＜0.05）。這表明晚期卵巢癌患者采用奧拉帕利聯(lián)合化療治療效果確切，不會增加毒副反應(yīng)，且明顯改善患者生存質(zhì)量，促進(jìn)患者臨床轉(zhuǎn)歸。

綜上所述，在常規(guī)化療基礎(chǔ)上，晚期卵巢癌患者加用奧拉帕利治療效果更佳，利于改善血清腫瘤標(biāo)志物及血管生長相關(guān)因子水平，且不會明顯增加毒副反應(yīng)，有效改善患者生存質(zhì)量。