鮑鑫宇,王賀,李賽賽,胡振杰,杜鵬強(qiáng)

(阜外華中心血管病醫(yī)院 a.中醫(yī)科;b.心臟重癥醫(yī)學(xué)科;c.藥學(xué)部,河南 鄭州 450046)

冠心病心絞痛是心血管系統(tǒng)常見疾病,其主要由冠狀動脈粥樣硬化導(dǎo)致冠狀動脈狹窄和心肌供血不足而發(fā)病,同時,患者機(jī)體中出現(xiàn)脂代謝異?；蛘哐“寰奂l(fā)脂類及其他物質(zhì)沉積于動脈內(nèi)膜,進(jìn)一步造成動脈堵塞及心臟缺血[1-2]。心前區(qū)疼痛是該類患者的主要臨床癥狀[3]。既往研究顯示,大多數(shù)冠心病患者存在血小板功能亢進(jìn)、冠脈血栓,伴隨我國居民生活方式的改變和人口老齡化的不斷加快,冠心病的發(fā)病率顯著升高[4]。冠心病會導(dǎo)致機(jī)體膽堿能神經(jīng)功能紊亂、炎癥反應(yīng)以及氧化應(yīng)激等,因此,及時有效的治療對冠心病患者來說非常重要[5]?？寡“逅幬锸枪谛牟∽钪匾闹委熓侄?然而因冠心病病程長,阿司匹林等傳統(tǒng)抗血小板藥物效果不佳且容易發(fā)生不良反應(yīng),導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)問題日益受到關(guān)注,所以研究出新的治療方法對臨床有顯著意義[6]。中醫(yī)在心血管防治中具有較高地位,中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病成為臨床研究熱點。通心絡(luò)膠囊是由人參、土鱉蟲等組成的中藥復(fù)方制劑為國家級新藥,其開發(fā)與形成是以中醫(yī)絡(luò)病學(xué)理論為依據(jù)有活血通絡(luò)、理氣止痛的作用,臨床抗炎、抗氧化應(yīng)激作用明顯[7]。氯吡格雷是目前國際推薦使用的抗血小板藥物之一,其作為二磷酸受體拮抗劑,口服吸收后活性代謝產(chǎn)物與相應(yīng)的受體進(jìn)行結(jié)合,有效抑制血小板聚集,減輕病情發(fā)展[8]。但目前臨床有關(guān)通心絡(luò)膠囊與氯吡格雷聯(lián)合治療冠心病的研究較少。故本文采用通心絡(luò)膠囊與氯吡格雷聯(lián)合治療冠心病并觀察其氧化應(yīng)激的作用,以期對臨床上延緩冠心病的發(fā)生奠定理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取阜外華中心血管病醫(yī)院2020年1月至2022年12月收治的100例冠心病心絞痛患者。采用隨機(jī)雙盲法將其分為兩組,對照組男、女分別為27、23例;年齡 50～73(60.79±7.67)歲;病程2～14(9.76±3.04)a;心絞痛程度輕度、中度、重度分別13、30、7例;合并糖尿病9例、合并高血脂14例、合并高血壓21例。研究組男、女分別為26、24;年齡48～72(59.34±7.32)歲;病程2～13(8.46±2.86)a;心絞痛程度輕度、中度、重度分別15、27、8例;合并糖尿病10例、合并高血脂15例、合并高血壓20例。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)臨床檢查符合冠心病心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)患者及其家屬知情;(3)具有完整的臨床資料;(4)患者精神狀態(tài)正常,能夠進(jìn)行正常的溝通和交流。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)臨床檢查后發(fā)現(xiàn)患有急性心肌梗死、心律失常以及活動性消化性潰瘍者;(2)經(jīng)基礎(chǔ)檢查發(fā)現(xiàn)具有肝腎功能不全以及凝血系統(tǒng)異常者;(3)對本次應(yīng)用的藥物過敏或存在應(yīng)用禁忌的患者。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批[9]。

1.2 治療方法

兩組冠心病患者均接受冠心病心絞痛常規(guī)治療,阿司匹林(江蘇平光制藥有限責(zé)任公司,國藥準(zhǔn)字H32026317)治療,每次100 mg,每日1次;低分子量肝素鈉注射液(齊魯制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20030429),每次5 000 U,每日2次;心絞痛急性發(fā)作時給予硝酸甘油(北京益民藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H11021022),舌下含服,每次0.5 mg。

對照組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上接受口服氯吡格雷[賽諾菲(杭州)制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字HJ20171238]進(jìn)行治療,每次75 mg,每日1次。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上接受口服通心絡(luò)膠囊(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字Z19980015)進(jìn)行治療,每次0.78 g,每日3次。兩組患者均持續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)療效:依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]制定療效標(biāo)準(zhǔn),顯效為臨床癥狀和體征消失,治療后中醫(yī)證候積分較治療前降低≥70%;有效為臨床癥狀和體征顯著緩解,治療后中醫(yī)證候積分較治療前降低≥30%,且<70%;無效為無法達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。(2)五聚素3(pentraxin 3,PTX-3)、白細(xì)胞分化抗原36(cluster of differentiation 36,CD36)和白細(xì)胞分化抗原44(cluster of differentiation 44,CD44)的指標(biāo)水平。于清晨患者空腹?fàn)顟B(tài)下取其外周靜脈血3 mL,采用ELISA法獲取血清PTX-3、CD36以及CD44的指標(biāo)水平。(3)心肌酶譜和炎癥因子指標(biāo)水平:采集所有患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下的5 mL外周靜脈血,3 000 r·min-1離心10 min,使用酶聯(lián)免疫吸附法獲取超敏-C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)和細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)的指標(biāo)水平,全自動生化分析儀獲取心肌酶譜[乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)和羥丁酸脫氫酶(hydroxybutyrate dehydrogenase,HBDH)]的指標(biāo)水平。(4)血清指標(biāo):抽取患者靜脈血3 mL,使用酶聯(lián)免疫吸附法獲取所有患者血清可溶性CD40L(soluble CD40L,sCD40L)、單核細(xì)胞趨化因子1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)以及可溶性細(xì)胞間黏附因子-1(soluble intercellular adhesion molecule-1,sICAM-1)的指標(biāo)水平。(5)不良反應(yīng):腹瀉、消化不良以及腹痛等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效情況

研究組治療后總有效率高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效情況對比[n(%)]

2.2 PTX-3、CD36和CD44指標(biāo)水平情況

研究組治療后PTX-3、CD36以及CD44均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組PTX-3、CD36和CD44指標(biāo)水平情況對比

2.3 心肌酶譜與炎癥因子指標(biāo)水平情況

兩組治療后LDH、HBDH、hs-CRP以及TNF-α的指標(biāo)水平均較同組治療前降低(P<0.05);研究組治療后LDH、HBDH、hs-CRP以及ICAM-1水平均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組心肌酶譜與炎癥因子指標(biāo)水平情況對比

2.4 血清指標(biāo)情況

經(jīng)治療后,研究組患者sCD40L、MCP-1以及sICAM-1水平均較對照組低(P<0.05)。見表4。

表4 兩組血清指標(biāo)情況對比

2.5 不良反應(yīng)情況

研究組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)情況對比[n(%)]

3 討論

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是冠心病的總稱,嚴(yán)重影響中老年人群的身心健康,其在心臟疾病的發(fā)病率中占據(jù)較大比例,受到社會廣泛關(guān)注[11]。氯吡格雷等藥物是治療冠心病的臨床常用藥,治療效果較好,還能在一定程度上減緩患者心絞痛,但是單純地西醫(yī)治療無法滿足臨床療效預(yù)期,并且冠心病患者治療周期較長,所存在的耐藥風(fēng)險越大[12-13]。所以,部分學(xué)者主張采用中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病,以此獲得更佳的臨床療效。中醫(yī)將冠心病歸類為“胸痹”范疇,中醫(yī)認(rèn)為冠心病是心脈痹阻、血凝瘀阻、心竅不通。通心絡(luò)膠囊作為中成藥的一種,在治療冠心病方面作用明顯,可有效通絡(luò)、活血、止痛,且不良反應(yīng)、耐藥性較小[14-15]。本次研究將通心絡(luò)膠囊聯(lián)合氯吡格雷治療冠心病,展現(xiàn)出了理想的治療效果。

本次研究結(jié)果顯示,研究組治療后總有效率高于對照組,說明了通心絡(luò)膠囊聯(lián)合氯吡格雷治療冠心病臨床效果較好。造成這一結(jié)果的主要原因可能在于:通心絡(luò)膠囊中的水蛭、土鱉蟲、全蝎為臣藥,能夠通絡(luò)經(jīng)脈,赤芍散為佐使藥,散血行瘀、止痛化瘀等作用明顯,諸藥聯(lián)合使用具有通絡(luò)活血、益氣止痛等作用,能有效減緩冠心病疾病發(fā)展[16]。而氯吡格雷可以與冠心病患者二磷酸腺苷受體相結(jié)合,可顯著抑制血小板聚集,以此減輕患者病情[17]。當(dāng)冠心病患者機(jī)體長期處于缺血缺氧狀態(tài)時,過多的活性氧化物將不飽和脂肪酸轉(zhuǎn)化呈氧化應(yīng)激指標(biāo)水平,加重心肌細(xì)胞損傷。PTX是一類由5個亞基結(jié)合而成的細(xì)胞因子,以非共價結(jié)合的形式存在,具有5種不同的空間構(gòu)象。PTX-3作為長鏈五聚體蛋白體中的一種,能夠加快機(jī)體粥樣斑塊的進(jìn)展。PTX-3是由內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞所合成的,在免疫防御、斑塊形成和血管生成等方面發(fā)揮著重要作用,同時,PTX-3還能夠反映冠心病患者的炎癥反應(yīng),并可作為其預(yù)測心肌損害的指標(biāo)之一。CD36和CD44是單鏈跨膜糖蛋白,屬于黏附蛋白,主要涉及到血小板及吞噬細(xì)胞的清除作用,能夠改善血小板凝集性能。CD36具有多種生物學(xué)功能,在細(xì)胞內(nèi)具有重要的信號傳導(dǎo)功能,可通過多種途徑活化下游分子。而CD44通過影響透明質(zhì)酸,促進(jìn)單核細(xì)胞遷移、黏附,從而影響斑塊的穩(wěn)定性。本研究組治療后PTX-3、CD36及CD44的指標(biāo)水平均低于對照組,表明了通心絡(luò)膠囊聯(lián)合氯吡格雷治療可以顯著改善冠心病患者PTX-3、CD36以及CD44的指標(biāo)水平。在通心絡(luò)膠囊與氯吡格雷的聯(lián)合作用下,PTX-3的指標(biāo)水平顯著降低,使得患者機(jī)體中的炎癥刺激降低,抑制炎癥刺激引起的紅血球畸變降低,保持紅血球形態(tài)的穩(wěn)定,可抵抗缺氧,減輕組織及細(xì)胞的損害。該效應(yīng)能高效地激活一氧化氮及環(huán)磷酸酶6,從而啟動相應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,進(jìn)而改善缺血性損傷。當(dāng)CD44和CD36指標(biāo)水平降低后,纖維蛋白原的合成減少,導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶分泌顯著降低,不僅可以緩解缺血性損傷,還可以調(diào)控心肌重塑,使體內(nèi)穩(wěn)態(tài)得到顯著的改善[18]。冠心病患者因心肌的供血量逐漸降低、心肌發(fā)生部分壞死,致使心肌酶從心肌細(xì)胞轉(zhuǎn)移至血液內(nèi),從而導(dǎo)致其血清中LDH、HBDH的水平異常升高;ICAM-1屬于白細(xì)胞功能抗原1和巨噬細(xì)胞抗原1配體,參與白細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞間黏附過程,能經(jīng)黏附心肌細(xì)胞,釋放細(xì)胞毒素,加重缺血再灌注損傷;hs-CRP水平可作為檢測心肌損傷的敏感指標(biāo),能夠參與動脈粥樣硬化的形成,其誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞黏附分子和單核細(xì)胞趨化蛋白-1,減少冠脈內(nèi)皮一氧化氮的表達(dá),使冠脈內(nèi)皮失去正常功能,產(chǎn)生不穩(wěn)定斑塊的概率增高[19]。對比觀察兩組患者的心肌酶譜與炎癥因子指標(biāo)水平發(fā)現(xiàn),兩組治療后LDH、HBDH、hs-CRP以及ICAM-1的指標(biāo)水平均較同組治療前得到了改善;其中,研究組治療后LDH、HBDH、hs-CRP以及ICAM-1的指標(biāo)水平均低于對照組。這提示了通心絡(luò)膠囊聯(lián)合氯吡格雷治療對冠心病患者病情改善作用明顯,減輕心肌受損。分析其原因可能是:依據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示,通心絡(luò)膠囊組方具有調(diào)控脂質(zhì)代謝、抗炎等作用,能夠抑制炎癥介質(zhì)的釋放和炎癥反應(yīng)的發(fā)生,減輕組織損傷和炎癥反應(yīng),抑制血小板的聚集和血栓形成,降低血液黏稠度,改善冠脈血流,從而減輕心肌缺血和損傷,進(jìn)而降低LDH、HBDH、hs-CRP和ICAM-1等指標(biāo)水平[20]。另外,氯吡格雷還可以通過增加冠狀動脈血流量,增強(qiáng)心臟供血,抑制血小板聚集,起效時間快,從而減輕患者機(jī)體中的炎癥因子水平。既往研究顯示,MCP-1是一種高表達(dá)于冠心病的炎癥因子,與冠心病的發(fā)生發(fā)展具有密切聯(lián)系。sCD40L能夠激活內(nèi)皮細(xì)胞,并可調(diào)控金屬蛋白酶的表達(dá),影響粥樣斑塊的穩(wěn)定性。另外,sCD40L能使sICAM-1呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài),導(dǎo)致血小板與炎癥細(xì)胞黏附,造成內(nèi)皮損傷,加重心肌缺血/缺氧。又對兩組患者的血清指標(biāo)進(jìn)行對比分析發(fā)現(xiàn),研究組患者sCD40L、MCP-1以及sICAM-1的指標(biāo)水平均較對照組低,提示了通心絡(luò)膠囊聯(lián)合氯吡格雷治療能有效改善冠心病患者的多項血清指標(biāo)水平。究其原因主要在于:通心絡(luò)膠囊聯(lián)合氯吡格雷治療可抑制炎癥反應(yīng),發(fā)揮抗氧化作用,緩解臨床癥狀。最后,研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組,表明通心絡(luò)膠囊聯(lián)合氯吡格雷具有較高的治療安全性。原因主要是:通心絡(luò)膠囊通過改善心血管系統(tǒng)的微循環(huán)環(huán)境,增加冠狀動脈的血流量,從而減少心肌缺血和缺氧的程度。而氯吡格雷則可以通過抑制血小板聚集和血栓形成,進(jìn)一步促進(jìn)冠狀動脈的血流,減少血管阻塞的發(fā)生。兩藥聯(lián)用其作用相互協(xié)同,從而顯著降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

4 結(jié)論

通心絡(luò)膠囊聯(lián)合氯吡格雷治療冠心病具有較好的治療效果,改善氧化應(yīng)激指標(biāo)水平作用明顯,同時具有較高的治療安全性,值得臨床推廣和使用。但是由于病例數(shù)量少,目前的研究沒有得到充分分析,因此不具有普遍性;宜增加病例數(shù)量進(jìn)行深入研究。