房靖祥，劉 云，吳瑞強(qiáng)

（1. 山東省日照市市場(chǎng)監(jiān)督管理局，山東 日照 276800； 2. 山東省日照市質(zhì)量檢驗(yàn)檢測(cè)研究院，山東 日照 276800； 3. 山東省日照市莒縣婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心，山東 日照 276500）

倍他司汀為組胺H1受體激動(dòng)劑，具有擴(kuò)張血管作用，可促進(jìn)腦干和迷路的血液循環(huán)，糾正內(nèi)耳血管痙攣，減輕膜迷路積水，并有抗血小板聚集及抗血栓形成作用［1］。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)偶有倍他司汀引起嚴(yán)重神經(jīng)毒性［2］、水腫［3］、聲音嘶啞［4］、支氣管痙攣［5］、竇性心動(dòng)過(guò)速［6］、血管性水腫型藥疹［7］的報(bào)道。為進(jìn)一步明確倍他司汀藥品不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生的特點(diǎn)，本研究中對(duì)山東省日照市上報(bào)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的倍他司汀ADR 報(bào)告進(jìn)行分析，為臨床安全、合理使用該藥提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

收集山東省日照市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心2014年1月1 日至2023年1月1 日上報(bào)至國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)涉及懷疑倍他司汀且已完成評(píng)價(jià)的ADR 報(bào)告。按國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心報(bào)告質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)整，應(yīng)用Excel 軟件對(duì)ADR 報(bào)告的類(lèi)型和來(lái)源、患者基本情況、給藥途徑、累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸等信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析。

2 結(jié)果

2.1 ADR 報(bào)告基本情況

共收集到有效ADR 報(bào)告193 份，其中，一般ADR 183 例（94.82%），含新的一般ADR 26 例（13.47%）；嚴(yán)重ADR 10 例（5.18%），其中新的嚴(yán)重ADR 1 例（0.52%）。涉及患者193 例，其中男71 例，女122 例；患者年齡分布見(jiàn)表1。靜脈滴注174 例（90.16%），靜脈注射（不含靜脈滴注）5例（2.59%），口服14例（7.25%）。

表1 患者年齡及性別分布［例（%），n=193］Tab.1 Distribution of patients′ age and gender［case（%），n = 193］

2.2 ADR 累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

共發(fā)生ADR 268例次。臨床表現(xiàn)主要累及系統(tǒng)/器官為神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、皮膚及皮下組織，并包括全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)等；ADR 主要表現(xiàn)為頭痛、頭暈、心悸、惡心、瘙癢、胸悶等。詳見(jiàn)表2。

表2 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)（n=268）Tab.2 Systems / organs involved in ADRs and clinical manifestations（n = 268）

2.3 嚴(yán)重ADR

倍他司汀所致嚴(yán)重ADR共10例。其中男2例，女8例；年齡30～87歲；主要表現(xiàn)為胸悶、呼吸困難；累及系統(tǒng)/器官主要為呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔；給藥途徑除1 例為口服外，其余均為靜脈滴注；發(fā)生時(shí)間為用藥后6～50 min（2 例不詳）；3 例有合并用藥，均為與丹參注射液合用；轉(zhuǎn)歸均為痊愈（7例）或好轉(zhuǎn)（3例）。詳見(jiàn)表3。

表3 嚴(yán)重ADR發(fā)生情況Tab.3 Incidence of serious ADRs

2.4 ADR 轉(zhuǎn)歸

193 例患者中，痊愈123 例（63.73%），好轉(zhuǎn)66 例（34.20%），未好轉(zhuǎn)1 例（0.52%），轉(zhuǎn)歸情況不詳3 例（1.55%）。

2.5 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作手冊(cè)》進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，其中很可能71 例（36.79%），可能122 例（63.21%）。前者中一般ADR 64例，嚴(yán)重ADR 7例；后者中分別為119例和3例。

3 討論

3.1 患者性別與年齡

女性患者多于男性，可能與該藥物的適應(yīng)證梅尼埃病女性發(fā)病率高于男性（1∶1～1.3∶1）有關(guān)［8］，ZUCKER等［9］研究發(fā)現(xiàn)，由于藥物潛在的生殖毒性，大多數(shù)藥物臨床試驗(yàn)曾排除女性參與，這可能導(dǎo)致獲批藥物更易誘發(fā)女性患者的ADR。倍他司汀ADR 以60 歲以上患者發(fā)生率最高。分析原因?yàn)椋夏耆艘驒C(jī)體各系統(tǒng)功能全面或部分衰退，可能對(duì)相應(yīng)種類(lèi)的藥物應(yīng)答能力較弱［10］，因此ADR 發(fā)生率高于一般成年人。另外，可能與疾病的發(fā)生年齡有關(guān)，提示老年患者在使用倍他司汀時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)藥物治療的監(jiān)護(hù)，加強(qiáng)ADR 監(jiān)測(cè)，減少ADR發(fā)生［11］。

3.2 給藥途徑

193 例ADR 中，靜脈給藥占92.75%；嚴(yán)重ADR 中90%為靜脈滴注。靜脈給藥無(wú)首過(guò)效應(yīng)，藥效迅速且強(qiáng)烈，藥物的pH、滲透壓、毒素、雜質(zhì)、微粒均可增加ADR的發(fā)生率［12］，因此，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)對(duì)靜脈給藥患者加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，促進(jìn)患者用藥安全［13］。

3.3 累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

倍他司汀ADR 主要累及系統(tǒng)/ 器官為神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、皮膚及皮下組織，主要臨床表現(xiàn)為頭痛、頭暈、心悸、惡心、瘙癢、胸悶等。JECK-THOLE 等［14］在倍他司汀使用安全性的研究中回顧了該藥上市35年以來(lái)ADR 的全球監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，其中神經(jīng)系統(tǒng)ADR 主要包括頭暈、頭痛、失眠和煩躁不安，皮膚過(guò)敏反應(yīng)通常包括輕度自限性皮疹、瘙癢和蕁麻疹，胃腸道反應(yīng)主要涉及惡心、嘔吐或非特異性腹痛。本研究結(jié)果與之基本一致。

3.4 嚴(yán)重ADR

倍他司汀所致嚴(yán)重ADR 主要表現(xiàn)為胸悶、呼吸困難，累及系統(tǒng)/器官主要是呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔。倍他司汀的藥理作用是通過(guò)激動(dòng)H1受體引起支氣管平滑肌收縮［15］。楊湘君等［5］曾報(bào)道倍他司汀致支氣管痙攣的病例。倍他司汀ADR發(fā)生時(shí)間均在1 h內(nèi)（除2例不詳外），最短為用藥后6 min，說(shuō)明倍他司汀致ADR多為速發(fā)型，因此，提示在用藥初期就應(yīng)密切觀察患者的用藥反應(yīng)，一旦發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)立即停藥并給予對(duì)癥處理。有3例合并丹參注射液用藥的情況，提示盡量不要合并用藥，聯(lián)合用藥可能也會(huì)誘發(fā)和增加ADR 發(fā)生［16］。但倍他司汀聯(lián)合丹參注射液是否更易引發(fā)ADR，目前尚無(wú)有關(guān)報(bào)道。倍他司汀需經(jīng)腎臟清除，高劑量的倍他司汀靜脈滴注可能導(dǎo)致藥物蓄積［2］，10 例嚴(yán)重ADR 患者中有1 例腎功能較差，提醒腎功能較差患者的ADR風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加。

3.5 藥品說(shuō)明書(shū)警示力度不足

倍他司汀藥品說(shuō)明書(shū)中明確本品常見(jiàn)ADR有口干、胃部不適、心悸、皮膚瘙癢等，對(duì)于可能引起頭痛、頭暈、胸悶、呼吸困難等ADR 記載不全，有消化道潰瘍史或活動(dòng)期消化性潰瘍也應(yīng)慎用倍他司?。?］。倍他司汀屬組胺類(lèi)藥物，理論上抗組胺藥可能削弱倍他司汀的療效。

倍他司汀上市以來(lái)安全性較好，嚴(yán)重ADR 罕見(jiàn)［2］，但使用過(guò)程中的ADR 也不可忽視，應(yīng)對(duì)倍他司汀進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，結(jié)合已發(fā)現(xiàn)的ADR，藥品生產(chǎn)廠(chǎng)家應(yīng)修改完善藥品說(shuō)明書(shū)，增加累及神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、皮膚及皮下組織等ADR內(nèi)容，增加禁忌和注意事項(xiàng)等內(nèi)容。

3.6 合理用藥

為促進(jìn)臨床合理使用倍他司汀，保障患者用藥安全，臨床醫(yī)師應(yīng)仔細(xì)閱讀其藥品說(shuō)明書(shū)內(nèi)容，在選擇用藥時(shí)應(yīng)充分進(jìn)行效益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，避免超適應(yīng)證、超劑量及違反禁忌使用。應(yīng)用倍他司汀前應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者過(guò)敏史，評(píng)估患者肝腎功能，有過(guò)敏史者要禁用，肝腎功能較差的患者要慎用，老年人使用要注意調(diào)節(jié)劑量，給藥后要做好用藥監(jiān)護(hù)工作，若發(fā)生ADR 應(yīng)及時(shí)予對(duì)癥處理。本研究的不足之處在于，數(shù)據(jù)僅來(lái)源于日照市上報(bào)的數(shù)據(jù)，受上報(bào)人員認(rèn)識(shí)和水平的制約，ADR 病例也可能存在漏報(bào)，樣本量有一定的局限性，今后還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量深入研究。