俞秀恒，郭藝楠，趙 語

（重慶醫(yī)科大學附屬大學城醫(yī)院，重慶 401331）

低分子（量）肝素（LMWH）是由普通肝素經(jīng)物理或化學裂解制成的一類分子量較低的低聚混合物，目前國內(nèi)常用的LMWH 有達肝素、那屈肝素鈣、依諾肝素鈉等，主要用于預防和治療靜脈血栓［1］。因其生物利用度高、抗凝作用持續(xù)時間長、無須頻繁進行實驗室監(jiān)測、血小板減少（HIT）風險較低等優(yōu)點，臨床應用廣泛［2］。但由于臨床醫(yī)師對以上幾種LMWH 的認識不夠全面，臨床可能存在未根據(jù)藥物特點調(diào)整給藥方案的現(xiàn)象。藥物利用評價（DUE）是一種用于評價用藥全過程的系統(tǒng)性、連續(xù)性方法，其通過改善藥物利用的合理性來優(yōu)化患者結局，降低治療成本［3］。逼近理想解排序（TOPSIS）法在有限的方案中，通過原始數(shù)據(jù)的歸一化矩陣，分別找出最優(yōu)和最劣方案，定量評價對象與兩者的相對接近程度，是進行有限方案多目標決策分析時常用的決策方法［4］。屬性層次模型（AHM）能評估各評價指標對總體結果的影響程度，進一步確定TOPSIS相應指標權重，從而更科學地反映多個指標的綜合效應［5］。本研究中基于德爾菲法建立了LMWH 的DUE 準則，并運用加權TOPSIS 法對醫(yī)院300 例低分子肝素注射液（達肝素、那屈肝素鈣、依諾肝素鈉各100 例）的使用情況進行評價，通過定量比較3種LMWH臨床應用評價結果與最優(yōu)結果的相對接近程度，明確主要不合理使用的LMWH品種，為進一步促進臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過醫(yī)院臨床藥學管理系統(tǒng)（PASS PharmAssist）調(diào)取2023年1月1 日至7月31 日使用LMWH 的出院患者病歷。納入的患者住院期間均使用LMWH 治療且有明確醫(yī)囑；給藥時機、使用療程、用法用量及用藥結果記錄完整。排除未執(zhí)行醫(yī)囑及死亡，使用LMWH 治療后即出院并轉往外院治療，身高、體質(zhì)量、血清肌酐濃度和輔助檢查等信息缺失，以及用藥時間少于3 d 的患者。共納入病歷1 383 份，用Microsoft Excel 2007 軟件隨機抽取其中的300份病歷（使用達肝素、那屈肝素鈣、依諾肝素鈉各100 例）進行研究。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（批件號LL-202113）。

1.2 DUE 標準初步制訂

制訂依據(jù)：以3 種LMWH 藥品說明書為基礎，參考《中國血栓性疾病防治指南》［6］、《中國創(chuàng)傷骨科患者圍手術期靜脈血栓栓塞癥預防指南（2021）》［7］、《腫瘤相關靜脈血栓栓塞癥預防與治療指南（2019 版）》［8］、《2021中國靜脈血栓栓塞癥防治抗凝藥物的選用與藥學監(jiān)護指南》［9］等相關指南［10-13］，與具有高級職稱的心血管和臨床藥學專家討論，初步制訂低分子肝素DUE 標準初稿。

修訂依據(jù)：邀請抗凝相關專業(yè)的臨床醫(yī)師（心血管、呼吸內(nèi)科、骨科、腎內(nèi)科）4 名和藥學專家6 名，均具有10年以上靜脈血栓或肺栓塞診療或用藥經(jīng)驗；其中，中級職稱5 名，副高級及以上職稱5 名。采用在線問卷調(diào)查（進行2輪德爾菲調(diào)查）。此問卷主要包括專家個人信息，指標熟悉程度（Cs）、指標判斷依據(jù)（Ca）、LMWH 的DUE 咨詢表、修改建議。使用Likert 5 級量表對每個條目的重要性進行評分，5 分、4 分、3 分、2 分、1 分分別表示非常重要、重要、一般重要、不重要、完全不重要。根據(jù)函詢專家對指標的重要性評分篩選指標，并結合專家的修改意見對指標進行修改及刪減。使用肯德爾和諧系數(shù)計算咨詢專家的協(xié)調(diào)程度，滿足重要性賦值均值>3.5且變異系數(shù)<0.25作為標準篩選條目。專家權威系數(shù)（Cr）由指標熟悉程度和指標判斷依據(jù)確定，計算公式為Cr=（Cs+Ca）/ 2［14］。根據(jù)第1 輪德爾菲法的研究結果形成第2 輪DUE 標準專家咨詢表，向首輪完成調(diào)查問卷的專家發(fā)放。本研究中，2 輪專家咨詢問卷的回收率均為100.00%，肯德爾和諧系數(shù)分別為0.230，0.216（P< 0.001），說明咨詢專家的協(xié)調(diào)程度較好，專家一致性程度和可信度高。Cr為0.71±0.46，專家權威性得到驗證。根據(jù)2 輪德爾菲法匯總最終確定LMWH的DUE標準，包括3個評價項目13個評價指標，詳見表1。其中，DVT 為深靜脈血栓，VTE 為靜脈血栓栓塞癥，DIC為彌散性血管內(nèi)凝血，HIT 為肝素誘導的血小板減少癥，PCI 為經(jīng)皮冠狀動脈介入治療，STEMI 為ST 段抬高型心肌梗死，SVT為淺靜脈血栓。

表1 低分子肝素注射液DUE標準Tab.1 Criteria for DUE of LMWH injection

抽樣并建立數(shù)據(jù)庫：收集每份病歷中患者的基本信息、疾病診斷、用藥信息、療效結局等，按表1 的DUE標準進行用藥合理性評價，并將結果按使用LMWH 藥物品種的不同分類錄入Excel 表中，建立數(shù)據(jù)庫。其中，評估結果為a時賦10分，為b時賦0分。

②獲得多重隨機森林中每一個子隨機森林模型對測試數(shù)據(jù)集D的預測率,將所有預測結果放入以整型數(shù)為K值,以預測率為V的Map集合中,如下所示:

加權TOPSIS 法評價LMWH 藥物利用：理想狀態(tài)下的最優(yōu)方案和最劣方案分別為構建的判斷矩陣中最大值和最小值的集合，按式（3）和式（4）計算各評價指標的最優(yōu)解和最劣解；運用式（5）確立各指標與最優(yōu)方案的相對接近程度（Ci），< 60.00%為不合理，60.00%～<80.00%為基本合理，≥80.00%為合理，且Ci越接近100.00%，表明LMWH注射液應用越合理［15］。

1.3 統(tǒng)計學處理

依據(jù)《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國專家共識》［16］，LMWH 用于防治自然流產(chǎn)的適應證主要為抗磷脂綜合征（APS）、易栓癥、自身免疫性疾病等。有研究表明，LMWH 是重度子癇前期的有效治療方式，對于改善患者體征和妊娠結局，降低并發(fā)癥發(fā)生率有積極作用［17］，但目前該預防措施仍存在爭議?！吨袊ㄐ约膊》乐沃改稀罚?］推薦LMWH 用于內(nèi)科住院VTE 高?；颊撸≒adue評分≥4 分）的預防治療，危險因素包括活動性惡性腫瘤、急性感染、急性心肌梗死等；對于Khorana 評分為中風險（1～2 分）或高風險（≥3 分）的腫瘤患者，如無抗凝禁忌，建議使用LMWH 或普通肝素。綜上所述，本研究中評價為適應證不適宜的33例患者中，符合超藥品說明書高質(zhì)量證據(jù)（1 A級）為用于內(nèi)科患者VTE預防（24例），低質(zhì)量證據(jù)（2 C 級）為用于防治先兆流產(chǎn)和重度子癇前期（8例），無循證依據(jù)的1例為VTE低?；颊?。

2 結果

2.1 患者基本信息

300 例患者中，男性占42.39%，患者平均年齡為（53.81 ± 18.38）歲，涉及骨科、婦科、產(chǎn)科、胸外科、呼吸內(nèi)科、心血管中心、消化外科、神經(jīng)內(nèi)科、腎內(nèi)科、全科醫(yī)療中心、康復中心11個科室。

2.2 指標的相對權重

本研究中發(fā)現(xiàn)8 例腎功能不全患者未減少劑量。LMWH 主要經(jīng)腎臟排泄，因此該藥在腎功能不全患者體內(nèi)的生物半衰期可能延長，出血風險增加［18］。根據(jù)《2021 中國靜脈血栓栓塞癥防治抗凝藥物的選用與藥學監(jiān)護指南》［9］，肌酐清除率在30～50 mL / min時，使用那屈肝素鈣需減少25%～33%的正常劑量；當肌酐清除率< 30 mL / min 時，依諾肝素鈉推薦劑量為2 000 AⅩaIU，每日1 次；那屈肝素鈣不推薦使用；使用達肝素3～4次后應監(jiān)測抗凝血因子Ⅹa水平。那屈肝素鈣的給藥頻次和劑量符合率僅為37%，不合理主要表現(xiàn)為對于腫瘤患者、腎功能不全患者和VTE 中度危險患者普遍存在給藥劑量超量現(xiàn)象，對于VTE 高度危險的患者未根據(jù)患者體質(zhì)量調(diào)整劑量。

300 例患者中，適應證不適宜33 例（11.00%），其中8 例為依諾肝素鈉用于防治先兆流產(chǎn)和重度子癇前期，那屈肝素鈣和達肝素用于內(nèi)科住院患者預防VTE 24例（其中，腫瘤6 例，急性感染7 例），1 例無用藥指征。5 例有用藥禁忌，其中2 例為活動性消化道出血，糖尿病性視網(wǎng)膜病變、血管瘤、近期行眼科手術各1例。

2.3 指標評分及不合理用藥分析

按表1 標準，對300 份病歷的評價指標進行評分，并按不同藥物匯總及繪制熱圖，詳見圖1。

圖1 低分子肝素注射液藥物評價結果熱圖Fig.1 Heat map of drug evaluation for LMWH injection

4) 遙控停車。當主機運行、控制部位在集控臺時，將集控臺上的車鐘手柄扳至停車位置，系統(tǒng)向電噴控制系統(tǒng)發(fā)出停車指令，由電噴控制系統(tǒng)控制主機停機。

根據(jù)《肝素誘導的血小板減少癥中國專家共識（2017）》［19］，血小板計數(shù)減少是識別疑似HIT 患者重要的標志事件，因此所有接受肝素治療的患者在用藥前均應常規(guī)檢查全血細胞計數(shù)，在用藥期間應復查血常規(guī)，及時觀察血紅蛋白含量（評估出血風險）和血小板數(shù)量（評估HIT 風險）的變化。300 例患者中，用藥期間未監(jiān)測血小板計數(shù)的有112例，15例糖尿病患者或合并使用升高血鉀的藥物未檢測血鉀。有研究表明，LMWH誘導的醛固酮抑制導致高血鉀，建議糖尿病患者或合并使用可升高血鉀水平的藥物時應定期檢測血鉀水平［20］。并在治療過程中加強對藥品不良反應的監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)并上報。

2.4 Ci 值

300份病歷的Ci介于57.61%～100.00%，詳見表2。依諾肝素鈉、那屈肝素鈣、達肝素的平均Ci分別為（76.22±0.10）%、（72.62±0.10）%、（79.19±0.12）%，可見本院此3 種LMWH 的使用合理性存在明顯差異且以那屈肝素鈣相對較突出（F=9.016，P<0.001）。

表2 3種LMWH Ci分布情況Tab.2 Distribution of Ci of three LMWHs

3 討論

3.1 用藥指征合理性分析

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計學軟件對3 種LMWH 的Ci進行正態(tài)性檢驗和方差齊性檢驗，如方差不齊，則行Welch檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

確定各指標相對權重：采用AHM 計算各指標的相對權重，兩兩比較各指標的相對重要性，即對于13個指標μ1，μ2，…，μ13，分別比較指標μi相對于μj（i ≠j）的相對重要性μij和μji，要求μij≥0，μji≥0 且μij+μji=1；構建相對屬性測定判斷矩陣，按式（1）進行一致性檢驗，再根據(jù)式（2）求得各指標相對權重［5］。

3.2 用藥過程合理性分析

3 種LMWH 的給藥頻次和劑量不合理主要表現(xiàn)為未根據(jù)患者體質(zhì)量調(diào)整（49 例）；給藥時機不合理主要表現(xiàn)為術后1～2 h 抗凝（82 例）。LMWH 用于治療DVT的25 例病例中，19 例未根據(jù)患者體質(zhì)量調(diào)整，其中4 例患者使用1日1次的治療方案，可能存在抗凝不足。

屬性判斷矩陣一致性檢驗結果提示一致性較好，指標B1- B13的相對權重分別為0.120 5，0.047 4，0.097 4，0.059 6，0.064 7，0.099 4，0.094 9，0.088 5，0.056 4，0.071 8，0.066 7，0.058 3，0.074 4。

267例使用LMWH預防VTE的患者中，預防有效率為99.25%（2 例出現(xiàn)DVT）。25 例患者用于治療DVT，其中13 例未復查彩超，10 例血栓清除，2 例血栓好轉，出院后繼續(xù)使用口服抗凝藥。評價指標中不符合標準率最高的分別為實驗室指標（42.33%）、給藥時機（32.00%）、給藥頻次和劑量（30.67%）。

通訊模塊電路中S1為撥碼開關,當碼位為00時為固定周期傳輸,即每隔2 min采集一次數(shù)據(jù)并傳輸。當碼位選擇01時為變周期數(shù)據(jù)傳輸。微控制器檢測當前周期環(huán)境數(shù)據(jù)后,與上一周期數(shù)據(jù)進行對比,如果差值小于設定閥值,則當前周期不發(fā)送數(shù)據(jù)。如果超過設定閥值,則將變化的參數(shù)發(fā)送到路由節(jié)點。上位機如果未收到本周期某一節(jié)點數(shù)據(jù),則默認當前周期該節(jié)點環(huán)境參數(shù)未有大的改變,使用上一周期檢測值為本周期環(huán)境參數(shù)值,減少數(shù)據(jù)傳輸過程中的能耗。檢測器器變周期數(shù)據(jù)傳輸機制工作流程圖如圖5所示。

3.3 基于AHM 的加權TOPSIS 法

該法按預先制訂的DUE 標準評價藥物應用各指標的合理性，再通過構建相對屬性測定判斷矩陣計算屬性權重向量，以分值的形式賦予每個指標權重，不僅可計算各指標的合理率，還能實現(xiàn)多個評價指標的量化和整合，更具科學性和合理性［21］。同時，本研究中基于Ci進一步比較了不同LMWH 的DUE 結果，發(fā)現(xiàn)那屈肝素鈣不合理用藥更突出，實現(xiàn)了多目標的決策分析。

②規(guī)劃設計方案一旦審批后，要對輸水線路占地作出公告，做好宣傳，禁止在已規(guī)劃的輸水線路占地范圍內(nèi)建設永久建筑或各種設施，避免給征地拆遷帶來新的困難。

隨著網(wǎng)絡技術的發(fā)展，網(wǎng)絡電視也是人們?nèi)粘Ｉ畋夭豢缮俚膴蕵贩绞?，因此，利用網(wǎng)絡新技術，打造網(wǎng)絡電視客戶端，不僅可以增加電視臺收視率，對于電視臺而言也是持續(xù)發(fā)展的重要網(wǎng)絡技術。

他將撕下來的紙攤開，鋪平，然后他的鉛筆在這張紙上慢慢地蠕動，再蠕動。過了一會兒，常愛蘭發(fā)現(xiàn)紙上出現(xiàn)了一輛歪歪扭扭的獨輪車，還有一個胡子拉碴的老男人。常愛蘭的眼睛里就放出光來，但這種光卻是兇光。常愛蘭說，你在畫什么，亂七八糟的東西，小心麻糍回來揍你。

3.4 不足之處

本研究中建立了LMWH 注射液的DUE 標準，并對300 份病歷進行藥物利用合理性評價，結果顯示，不合理（含基本合理）現(xiàn)象普遍（Ci< 80.00% 占比為84.00%），那屈肝素鈣用藥劑量不合理現(xiàn)象相對較突出。LMWH 存在超藥品說明書用藥情形，需根據(jù)循證證據(jù)進行分級管理，確需使用時，應取得患者知情同意，并在用藥監(jiān)測下謹慎使用。對于不合理問題需加強合理用藥的監(jiān)管和培訓，建立LMWH 臨床應用的藥學監(jiān)護路徑，以改善藥物利用的合理性來優(yōu)化患者結局。本研究還存在許多不足之處，如樣本僅來自1 家醫(yī)院，且為回顧性研究，可能存在信息遺漏或錯誤，從而影響DUE結果，有待后續(xù)研究進一步改進。