張 婷，高爾云，王 堅，段曉玲

（安徽省馬鞍山市人民醫(yī)院，安徽 馬鞍山 243000）

近年來，紫杉類藥物因具有療效顯著、作用時間長的優(yōu)點而在癌癥治療中廣泛應(yīng)用［1］。其中常用的紫杉醇，基本不溶于水，故其注射液中的溶劑多為聚氧乙烯蓖麻油，但易發(fā)生超敏反應(yīng)，嚴(yán)重影響療效［2-3］。注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）通過納米技術(shù)將人血清白蛋白與紫杉醇結(jié)合，水溶性更高，可有效降低紫杉醇所致不良反應(yīng)發(fā)生率［4］。隨著該藥在我院的廣泛應(yīng)用，其不合理用藥情況也開始增多。因此，創(chuàng)建該藥利用評價標(biāo)準(zhǔn)對于指導(dǎo)臨床醫(yī)師合理用藥有重要意義。目前，逼近理想解排序（TOPSIS）法已廣泛用于藥物利用評價（DUE）［5］，能評價臨床藥物應(yīng)用的合理性［6-7］，但未對各評價指標(biāo)進行權(quán)重賦值。為使評價結(jié)果更簡明、準(zhǔn)確、合理，故將TOPSIS法與屬性層次模型（AHM）相結(jié)合?；诖?，本研究中通過基于AHM 和加權(quán)TOPSIS法對我院注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）的臨床用藥合理性進行回顧性評價，為該藥的臨床合理應(yīng)用提供借鑒?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過我院醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）隨機選取2021年1月至2022年12月采用注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）治療的病歷326份（涉及患者326例，用藥信息及臨床資料完整）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 DUE 標(biāo)準(zhǔn)建立

以注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20183378，規(guī)格為每瓶100 mg）藥品說明書為基礎(chǔ)，并參考《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2019年版）》［8］，《抗腫瘤藥物處方審核要點》［9］，《超藥品說明書用藥目錄（2020年版新增用法）》［10］，《抗腫瘤藥物處方審核專家共識》（肝癌［11］、結(jié)直腸癌［12］、肺癌［13］），注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）相關(guān)診療指南，并檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方、PubMed數(shù)據(jù)庫及美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）中相關(guān)文獻，結(jié)合我院臨床藥物應(yīng)用的實際情況擬訂DUE 標(biāo)準(zhǔn)草案。并以前期醫(yī)囑或處方點評過程中發(fā)現(xiàn)的問題，對DUE 標(biāo)準(zhǔn)草案的可行性、實用性及科學(xué)性進行修改，再通過醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會相關(guān)專家研討，制訂該藥的DUE標(biāo)準(zhǔn)。DUE標(biāo)準(zhǔn)中涉及適應(yīng)證、用量用法等12項內(nèi)容。其中合理賦10分，不合理賦0分。詳見表1。

表1 注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）DUE標(biāo)準(zhǔn)Tab.1 Criteria for DUE of Paclitaxel for Injection（Albumin Bound）

1.3 數(shù)據(jù)庫建立及指標(biāo)相對權(quán)重

采用Excel 軟件統(tǒng)計326 例患者的臨床用藥資料，建立數(shù)據(jù)庫，其中，DUE 標(biāo)準(zhǔn)中評價指標(biāo)為12 個，分別以X1，X2，…，X12替代。并通過AHM 確定上述評價指標(biāo)的相對權(quán)重。μij指標(biāo)為第i 個評價指標(biāo)相對于第j 個評價指標(biāo)的重要程度值（i ≠j），滿足μji+μij=1，且μji≥0，μij≥0。式（1）是分段函數(shù)，g（x）值會隨著變量x的變化而變化；式（2）是以Q為變量i的函數(shù)集合，當(dāng)Q為非空集合時，變量i均可獲得與之相對應(yīng)的i和j值；當(dāng)式（3）成立，則表明矩陣一致性檢驗合格；式（4）中Wj為第j個評價指標(biāo)的相對權(quán)重。

1.4 臨床用藥的合理性評價

采用TOPSIS 法。匯總患者用藥情況，創(chuàng)建數(shù)據(jù)矩陣。并通過式（5）、式（6）統(tǒng)計出最優(yōu)方案及最劣方案，采用式（7）統(tǒng)計出各評價指標(biāo)的相對接近程度。其中12個評價指標(biāo)中最優(yōu)方案賦值10 分，最劣方案中賦值0 分，相對接近程度系數(shù)（Ci）值越接近100%表明用藥合理性越高；≥80.00%為用藥合理，60.00%～<80.00%為用藥基本合理，<60.00%為用藥不合理。

2 結(jié)果

2.1 各評價指標(biāo)的權(quán)重

12 項指標(biāo)的AHM 分析結(jié)果符合一致性檢驗。詳見表2。

表2 評價指標(biāo)的權(quán)重（%）Tab.2 Weights of evaluation indicators（%）

2.2 各評價指標(biāo)的評分總和

結(jié)果見表3?？梢?，不合理用藥主要集中在適應(yīng)證、治療周期內(nèi)血常規(guī)監(jiān)測、用量用法等方面。

表3 各評價指標(biāo)的評分總和（n=326）Tab.3 Total score of evaluation indicators（n = 326）

2.3 用藥合理性評價

納入326 份病歷中，Ci介于47.70%～100.00%，≥80.00%的有173份（53.07%），60.00%～<80.00%的有135份（41.41%），<60.00%的有18份（5.52%）。

3 討論

3.1 總體DUE 分析

為研究注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）的臨床用藥合理性，本研究中參考了臨床相關(guān)的診療指南、標(biāo)準(zhǔn)及循證醫(yī)學(xué)方面的資料，其中藥品說明書為臨床用藥的主要參考依據(jù)。但由于腫瘤疾病較復(fù)雜，藥品說明書常滯后于臨床實踐及醫(yī)學(xué)研究，超藥品說明書用藥不可避免，因此，通過制訂符合本院的DUE 標(biāo)準(zhǔn)可更好地規(guī)范用藥。結(jié)果326份病歷的Ci表明我院使用注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）總體較合理。但Ci< 60.00%的有5.52%，且該類病歷中存在部分評價指標(biāo)總評分偏低，提示存在部分不合理用藥現(xiàn)象，主要集中在超適應(yīng)證用藥、治療期間血常規(guī)監(jiān)測、用量用法3個方面。

3.2 具體DUE 效果分析

3.2.1 超適應(yīng)證用藥

本研究中該藥應(yīng)用較多且具有循證醫(yī)學(xué)支持的超適應(yīng)證為轉(zhuǎn)移性或局部晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療?！吨袊R床腫瘤學(xué)會（CSCO）常見惡性腫瘤診療指南2020》［14］指出，該藥與卡鉑聯(lián)合是一線治療晚期NSCLC 的新方案，效果較好。NCCN 臨床實踐指南［15］指出，對多西他賽或紫杉醇預(yù)處理不耐受或經(jīng)預(yù)處理后仍發(fā)生超敏反應(yīng)的肺癌患者可使用該藥代替。此外，美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)該藥與卡鉑聯(lián)合可用于一線治療轉(zhuǎn)移性或局部晚期NSCLC［16］?；谏鲜鲅C醫(yī)學(xué)證據(jù)，可認(rèn)為該藥與卡鉑聯(lián)合一線治療轉(zhuǎn)移性或局部晚期的NSCLC 為有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的超適應(yīng)證用藥。本研究中部分胰腺癌患者采用該藥治療，為超適應(yīng)證用藥治療范疇。而2013年版NCCN 診治指南中，將吉西他濱與該藥聯(lián)用于一線治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ類方案［17］，該聯(lián)合用藥為《胰腺癌綜合診治指南》（2018版）中推薦的新化療輔助方案。中國抗癌協(xié)會胰腺癌專業(yè)委員會、日本胰臟學(xué)會（JPS，2016 版）、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO，2015 版）指南均推薦該藥治療轉(zhuǎn)移性或局部晚期胰腺癌疾病。此外，美國FDA 也批準(zhǔn)將該藥與吉西他濱聯(lián)用作為一線治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的新方案。目前還有大量的臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)（推薦等級Ⅱa，證據(jù)等級B）證實兩藥聯(lián)用治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌［18-20］可提高療效，減少不良反應(yīng)，為合理用藥范疇，推薦臨床使用。

本研究中部分超適應(yīng)證（包括食管癌）用藥無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。顏芳等［21］研究發(fā)現(xiàn)，該藥聯(lián)合奈達(dá)鉑治療晚期食管鱗癌的客觀緩解率為67.7%，疾病控制率為96.8%，但中位總生存期僅為9.4 個月。朱林等［22］的研究發(fā)現(xiàn)，該藥聯(lián)合順鉑方案與放射治療同步治療的效果較好。目前，雖臨床研究中有部分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但均為回顧性分析，尚未有隨機、多中心、前瞻性的大數(shù)據(jù)臨床研究論證該藥治療食管癌的效果，而藥品說明書、臨床規(guī)范或相關(guān)指南也未提及，因此，該藥目前用于治療食管癌的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級較低。

3.2.2 治療期間血常規(guī)監(jiān)測

骨髓抑制為該藥的劑量限制性及劑量依賴性毒性［23］。患者治療前其外周血中性粒細(xì)胞絕對值計數(shù)應(yīng)大于1 500/mm3，在用藥期間需定期監(jiān)測其血常規(guī)，并參考其骨髓抑制程度調(diào)整后續(xù)用藥劑量。本研究中治療期間血常規(guī)監(jiān)測不合理，原因可能是由于我院化學(xué)藥物治療（簡稱化療）患者過多，床位周轉(zhuǎn)過快，多數(shù)患者在化療結(jié)束后若無其他特殊情況，會讓其及時出院，從而錯過了血常規(guī)監(jiān)測。通常情況下，患者在化療后7～14 d出現(xiàn)中性粒細(xì)胞計數(shù)值低谷，患者出院后，醫(yī)師應(yīng)囑其定期監(jiān)測血常規(guī)，一旦出現(xiàn)異常，要及時就近就醫(yī)。

3.2.3 用法用量不合理

本院該藥用藥范圍較廣，體現(xiàn)出精準(zhǔn)治療、個體化用藥的理念。醫(yī)囑中該藥用量小且為預(yù)注射，尤其對初次采用該藥治療的患者，主要是監(jiān)測其耐受性及不良反應(yīng)，充分體現(xiàn)出本院醫(yī)師有很好的安全意識及豐富的臨床經(jīng)驗。但部分方案用3周方案代替了單周治療方案，該用法尚未獲得證實。HUANG 等［23］觀察了該藥與順鉑聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的臨床療效，并探究了患者的最大耐受劑量。其以21 d 為1 個治療周期，結(jié)果顯示，260 mg/m2（d1）、140 mg/m2（d1，d8）、100 mg/m2（d1，d8，d15）方案的療效及安全性無明顯差異。因此，用3周方案代替單周治療方案尚需等級較高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，避免降低療效。

3.3 小結(jié)

基于AHM 和加權(quán)TOPSIS 法建立注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）藥物利用評價標(biāo)準(zhǔn)并評價其合理用藥情況，其結(jié)果直觀，操作方便，可用于指導(dǎo)臨床合理用藥。且本研究中發(fā)現(xiàn)，我院臨床使用該藥總體較合理。后期會繼續(xù)對該藥的評價結(jié)果進行必要干預(yù)，糾正用藥不合理行為，進一步提高其臨床用藥合理性。