【摘要】目的 分析甲狀腺微小乳頭狀癌發(fā)生頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素，為今后臨床治療該疾病提供依據(jù)。方法 回顧性分析2020年1月至2023年4月南通市腫瘤醫(yī)院收治的123例甲狀腺微小乳頭狀癌患者的臨床資料，根據(jù)術(shù)后病理顯示頸部中央?yún)^(qū)淋巴是否轉(zhuǎn)移進(jìn)行分組，將患者分為轉(zhuǎn)移組（44例，發(fā)生頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）和未轉(zhuǎn)移組（79例，未發(fā)生頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）。分析兩組患者臨床資料，并進(jìn)行單因素與多因素Logistic回歸分析，研究影響甲狀腺微小乳頭狀癌發(fā)生頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素。結(jié)果 與未轉(zhuǎn)移組比，轉(zhuǎn)移組患者女性、年齡lt;45歲、家族史、病灶形態(tài)不規(guī)則、病灶發(fā)生鈣化、發(fā)生BRAFV600E基因突變、原發(fā)病灶直徑gt;5 mm、低回聲、病灶邊界不清晰占比均升高；Logistic回歸分析結(jié)果顯示，女性、年齡≥ 45歲、有家族史、病灶形態(tài)不規(guī)則、有病灶鈣化、發(fā)生BRAFV600E基因突變、低回聲、病灶邊界不清晰為導(dǎo)致病灶向頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素（OR=1.842、2.141、1.241、1.421、1.482、1.211、1.212、1.246，均Plt;0.05）。結(jié)論 女性、年齡≥ 45歲、家族史、病灶形態(tài)不規(guī)則、有病灶鈣化、發(fā)生BRAFV600E基因突變、低回聲、病灶邊界不清晰為導(dǎo)致病灶向頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，臨床可結(jié)合上述因素給予針對(duì)性治療措施，降低向頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，以改善患者預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】甲狀腺微小乳頭狀癌 ; 頸部中央?yún)^(qū) ; 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 ; 影響因素

【中圖分類號(hào)】R736.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.03.0103.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.03.033

甲狀腺癌是頭頸部最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，近年受多種因素影響該病發(fā)生率持續(xù)升高，目前已經(jīng)成為增長(zhǎng)速度最快的惡性腫瘤[1]。數(shù)據(jù)顯示，甲狀腺癌中95%以上為甲狀腺乳頭狀癌，位居女性惡性腫瘤第5位，特別是直徑≤1 cm的甲狀腺微小乳頭狀癌發(fā)病率最高（占新增甲狀腺癌的1/2） [2]。甲狀腺微小乳頭狀癌的生物學(xué)特性與甲狀腺乳頭狀癌相似，但其臨床表現(xiàn)與生物學(xué)特性與甲狀腺乳頭狀癌存在明顯差異，且微小乳頭狀癌具有侵襲性，極易發(fā)生頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致患者病情加重[3]。因此如何減少甲狀腺微小乳頭狀癌向頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為醫(yī)師及患者共同關(guān)注問(wèn)題。鑒于此，本研究旨在探討甲狀腺微小乳頭狀癌向頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素，為今后臨床治療該疾病提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年1月至2023年4月南通市腫瘤醫(yī)院收治的123例甲狀腺微小乳頭狀癌患者的臨床資料，根據(jù)術(shù)后病理顯示頸部中央?yún)^(qū)淋巴是否轉(zhuǎn)移進(jìn)行分組，將患者分為轉(zhuǎn)移組（44例，發(fā)生頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）和未轉(zhuǎn)移組（79例，未發(fā)生頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）。其中男性24例，女性99例；年齡18～87歲，平均（52.11±12.42歲）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《甲狀腺癌的診斷與治療進(jìn)展》 [4]中關(guān)于甲狀腺微小乳頭狀癌的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；②有詳細(xì)的術(shù)前B超及影像學(xué)資料、詳細(xì)的手術(shù)記錄及術(shù)后病理診斷資料；③年齡≥18歲；④初次手術(shù)且無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑤接受標(biāo)準(zhǔn)化單側(cè)或雙側(cè)甲狀腺腺葉全或近全切除+峽部+患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)；⑥治療期間未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往存在精神及心理疾病；②合并甲狀腺其他類型腫瘤或頸部轉(zhuǎn)移癌；③合并其他頭頸部腫瘤；④有既往頭頸部放射治療史；⑤單個(gè)腫瘤直徑gt;1 cm；⑥既往接受射頻消融治療。本研究符合《赫爾辛基宣言》中的相關(guān)要求。

1.2 研究方法 統(tǒng)計(jì)兩組患者的臨床資料，包括：性別（男、女）、年齡（lt;45歲、≥45歲）、家族史、病程（≤半年、gt;半年）、病灶形態(tài)[6] [規(guī)則（病灶為圓形或橢圓形，無(wú)異常突起）、不規(guī)則（結(jié)節(jié)周圍有小毛刺活有分葉狀或有突起形成）]、病灶鈣化[5] [有鈣化（發(fā)現(xiàn)米粒樣點(diǎn)狀鈣化點(diǎn)）、無(wú)鈣化（未發(fā)現(xiàn)明顯鈣化點(diǎn)分類）]、是否存在BRAFV600E基因突變[首先采集患者需要檢測(cè)部位的組織樣本，收集完樣本后，進(jìn)行樣本處理與純化，行聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)，以定量PCR的方法檢測(cè)BRAFV600E基因；PCR擴(kuò)增產(chǎn)物經(jīng)純化后通過(guò)Sanger測(cè)序方法，采用Sequencer軟件分析確定突變類型與突變位點(diǎn)]、原發(fā)病灶直徑（≤5 mm、gt;5 mm）、是否多灶性甲狀腺微小乳頭狀癌、縱橫比（“縱”是指腫塊的前后徑，“橫”是指腫塊的左右徑，“縱橫比”就是指腫塊前后徑大小與左右徑大小的比值，lt;1、≥1）、回聲情況（結(jié)節(jié)實(shí)質(zhì)超聲低于甲狀腺實(shí)質(zhì)或者頸前肌肉群者為低回聲，反之為非低回聲）、病灶邊界[（清晰（病變部位與周圍組織的界限明確可直接區(qū)分）、不清晰（病灶組織與周圍組織界限不明顯）]、血流（血流信號(hào)：甲狀腺結(jié)節(jié)周圍血流信號(hào)分級(jí)采用Adler分級(jí)法[7]進(jìn)行劃分，0級(jí)為未觀測(cè)到任何血量信號(hào)；1級(jí)為結(jié)節(jié)周圍可觀測(cè)到1～2個(gè)點(diǎn)狀的血流信號(hào)或者短線型的血流信號(hào)；2級(jí)為結(jié)節(jié)周圍可觀測(cè)到3～4點(diǎn)狀血流信號(hào)或者1個(gè)較長(zhǎng)的血流信號(hào)，長(zhǎng)血流可到達(dá)結(jié)節(jié)周圍或者穿過(guò)甲狀腺可疑結(jié)節(jié)；3級(jí)為可觀測(cè)多量血流信號(hào)，解釋為可觀測(cè)到5個(gè)及5個(gè)以上的點(diǎn)狀血流信號(hào)或者2支及其以上較長(zhǎng)的血流信號(hào)，其中血流豐富程度分為1～3級(jí)，0級(jí)為血流不豐富）。

1.3 觀察指標(biāo) ①對(duì)兩組患者的一般資料進(jìn)行單因素分析。②多因素Logistic 回歸分析。采用多因素Logistic 回歸模型分析，篩選甲狀腺微小乳頭狀癌向頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸分析篩選甲狀腺微小乳頭狀癌向頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 影響甲狀腺微小乳頭狀癌向頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析 與未轉(zhuǎn)移組比，轉(zhuǎn)移組患者女性、年齡lt;45歲、有家族史、病灶形態(tài)不規(guī)則、病灶發(fā)生鈣化、發(fā)生BRAFV600E基因突變、原發(fā)病灶直徑gt;5 mm、低回聲、病灶邊界不清晰占比均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 Plt;0.05），見(jiàn)表1。

2.2 影響甲狀腺微小乳頭狀癌向頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素Logistic回歸分析 以發(fā)生頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為因變量，將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，賦值情況見(jiàn)表2；將上述變量納入多因素Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，女性、年齡≥45歲、有家族史、病灶形態(tài)不規(guī)則、有病灶鈣化、發(fā)生BRAFV600E基因突變、低回聲、病灶邊界不清晰為導(dǎo)致病灶向頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素（OR=1.842、2.141、1.241、1.421、1.482、1.211、1.212、1.246），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

近年來(lái)，隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展和超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺技術(shù)的普及，甲狀腺癌檢出率逐漸升高，其中以甲狀腺微小乳頭狀癌發(fā)生率增長(zhǎng)最為明顯。甲狀腺微小乳頭狀癌病程進(jìn)展較為緩慢、死亡率較低、預(yù)后相對(duì)較好，但該病灶具有侵襲性，存在局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的重要因素，尤其是隱匿性頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，高達(dá)45.3%[8]，從而影響整體預(yù)后效果，因此如何判斷甲狀腺微小乳頭狀癌發(fā)生頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為選擇治療方案、判斷預(yù)后效果的重要依據(jù)。

本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，女性、年齡≥ 45歲、家族史、病灶形態(tài)不規(guī)則、有病灶鈣化、發(fā)生BRAFV600E基因突變、低回聲、病灶邊界不清晰為導(dǎo)致病灶向頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。分析其原因在于，研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺微小乳頭狀癌在不同性別的人群中，其發(fā)病率存在明顯的傾向性，其中好發(fā)于女性人群，考慮是女性患者在更年期后，特別是45歲以上，由于激素水平的變化，可能增加微小乳頭狀癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[9]。因此后期對(duì)于45歲以上的女性患者，特別是有甲狀腺結(jié)節(jié)或病灶鈣化的情況，應(yīng)進(jìn)行定期的甲狀腺超聲檢查，以便早期發(fā)現(xiàn)微小乳頭狀癌。甲狀腺微小乳頭狀癌形態(tài)不規(guī)則，這與病灶的生長(zhǎng)方式有關(guān)，該疾病生長(zhǎng)方式為浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，腫瘤細(xì)胞可侵犯正常組織，實(shí)施超聲檢查過(guò)程中聲像圖會(huì)顯示出這個(gè)區(qū)域存在異常回聲，不規(guī)則的形態(tài)表現(xiàn)為乳頭狀、毛刺狀、分葉等[10]，本研究顯示，形態(tài)不規(guī)則病灶是甲狀腺微小乳頭狀癌發(fā)生頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，因此臨床在檢查中需要高度警惕超聲表現(xiàn)為形態(tài)不規(guī)則甲狀腺微小乳頭狀癌患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性。此外，甲狀腺微小乳頭狀癌患者超聲檢查中有病灶鈣化也可作為鑒別病灶良惡性的方法，因此在超聲檢查中需要提高重視程度，旨在準(zhǔn)確評(píng)估病灶是否發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，從而制定針對(duì)性手術(shù)方案。既往資料證實(shí)病灶鈣化等并不會(huì)影響中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[11]，而本次研究則認(rèn)為中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與病灶鈣化密切相關(guān)，考慮是病灶的鈣化會(huì)促進(jìn)腫瘤組織生長(zhǎng)，而組織生長(zhǎng)到一定程度就會(huì)促使腫瘤細(xì)胞向頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此后期在影像學(xué)檢查中需要加強(qiáng)對(duì)這一因素的篩查，盡可能從多方面入手評(píng)估病灶是否存在中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，繼而制定針對(duì)性手術(shù)方案，提高淋巴結(jié)清掃的針對(duì)性、合理性。

甲狀腺微小乳頭狀癌患者中，約有10%存在家族遺傳傾向，其中父母有癌癥史的患者，其患甲狀腺微小乳頭狀癌的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯增加，這可能與遺傳因素有關(guān)，某些基因突變可能導(dǎo)致甲狀腺癌的發(fā)生和發(fā)展；此外，家族遺傳因素還可能影響機(jī)體的免疫功能，從而增加癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[12]。目前從基因?qū)W角度探究癌癥的發(fā)生發(fā)展機(jī)制是腫瘤領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，被研究最多的與甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展相關(guān)的方向是BRAFV600E基因，有研究發(fā)現(xiàn)在甲狀腺癌中基因突變率很高，發(fā)生BRAFV600E突變的PTMC患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率是未突變患者的1.6～5.8倍[13]；且可以引起腫瘤體積增大、包膜侵犯等侵襲性表現(xiàn)，BRAFV600E基因突變引起機(jī)體免疫監(jiān)視功能下降導(dǎo)致細(xì)胞異常增值，從而影響預(yù)后效果[14]。因此后期臨床在篩查中需要加強(qiáng)對(duì)患者基因的檢測(cè)，旨在及早發(fā)現(xiàn)異常并進(jìn)行干預(yù)。

綜上，女性、年齡≥ 45歲、家族史、病灶形態(tài)不規(guī)則、有病灶鈣化、發(fā)生BRAFV600E基因突變、低回聲、病灶邊界不清晰為導(dǎo)致病灶向頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，因此臨床需要結(jié)合實(shí)際情況，對(duì)可控因素實(shí)施干預(yù)，通過(guò)合理清掃淋巴結(jié)，改善患者病情及預(yù)后。

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作者簡(jiǎn)介：桂佳佳，大學(xué)本科，主治醫(yī)師，研究方向：甲狀腺相關(guān)疾病的診療。