沈蕾 鈕淵杰 宋巍 陳二林

[摘 ? 要] ? 目的：評(píng)估m(xù)iR-93-5p對(duì)胃癌細(xì)胞的調(diào)節(jié)和功能。方法：采用qPCR檢測(cè)miR-93-5p在胃癌組織、胃癌細(xì)胞系中表達(dá)，MTT、克隆形成、Transwell實(shí)驗(yàn)檢測(cè)miR-93-5p對(duì)胃癌細(xì)胞增殖、侵襲的影響，雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)檢測(cè)miR-93-5p與FOXJ2的靶向關(guān)系。結(jié)果：miR-93-5p在胃癌細(xì)胞系和胃癌組織中表達(dá)升高，抑制miR-93-5p表達(dá)后胃癌細(xì)胞增殖和侵襲能力受抑。雙熒光素酶報(bào)告基因檢測(cè)顯示，miR-93-5p mimic顯著降低MKN28和MKN45細(xì)胞Wt-FOXJ2相對(duì)熒光素酶活性，F(xiàn)OXJ2為胃癌細(xì)胞中miR-93-5p的直接靶基因。結(jié)論：miR-93-5p靶向FOXJ2促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖和侵襲，miR-93-5p/FOXJ2軸可能是判斷胃癌預(yù)后的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

[關(guān)鍵詞] ?胃癌；miR-93-5p；腫瘤標(biāo)志物；增殖和侵襲；生物學(xué)功能

[中圖分類號(hào)] ? R735.2 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼] ? A [DOI] ? 10.19767/j.cnki.32-1412.2024.01.001

miR-93-5p/FOXJ2 axis mediates biological function of gastric cancer cells

SHEN Lei1， NIU Yuanjie2， SONG Wei2， CHEN Erlin3

（1Department of Laboratory Medicine; 3Department of General Surgery， Affiliated Hospital of Nantong University， Jiangsu 226001;

2Medical College of Nantong University）

[Abstract] ? Objective： To evaluate the regulation and function of miR-93-5p on gastric cancer cells. Methods： qPCR was used to detect the expression of miR-93-5p in gastric cancer tissue and gastric cancer cell lines. MTT， clone formation and Transwell were used to test the effect of miR-93-5p on proliferation and invasion of gastric cancer cells. Double luciferase reporter gene experiment was performed to test the targeting relationship between miR-93-5p and FOXJ2. Results：The expression of miR-93-5p was upregulated in gastric cancer cell lines and tissues， and the proliferation and invasion ability of gastric cancer cells was inhibited after inhibiting miR-93-5p expression. Double luciferase reporter gene detection showed that miR-93-5p mimic obviously decreased the relative luciferase activity of Wt-FOXJ2 in MKN28 and MKN45 cells， and FOXJ2 was the direct target gene of miR-93-5p. Conclusion： miR-93-5p targets FOXJ2 to promote the proliferation and invasion of gastric cancer cells， and miR-93-5p/FOXJ2 axis may be a biomarker and therapeutic target for the prognosis of gastric cancer.

[Key words] ? gastric cancer; miR-93-5p; tumor markers; proliferation and invasion; biological function

胃癌是常見的惡性腫瘤，是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一[1]。盡管人們對(duì)胃癌的認(rèn)識(shí)不斷提高，但是其發(fā)生和發(fā)展的分子機(jī)制仍較模糊，鑒定胃癌相關(guān)生物標(biāo)志物具有重要的臨床意義。微小RNA（miRNA）對(duì)細(xì)胞增殖、遷移和侵襲具有顯著調(diào)節(jié)作用，對(duì)不同腫瘤發(fā)揮致癌或抑癌作用。miRNA屬于高度保守的非編碼小RNA，主要通過與mRNA 3′UTR的直接作用抑制基因表達(dá)[2]。miRNA既可以作為致癌基因，也可作為抑制劑，通過靶向多種轉(zhuǎn)錄本參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡等多種生物學(xué)過程，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌組織中miR-93-5p表達(dá)減少，并與HCP5/WNT5A負(fù)相關(guān)性[4]。然而，miR-93-5p影響胃癌發(fā)展的機(jī)制尚不清楚，本研究旨在評(píng)估m(xù)iR-93-5p對(duì)胃癌細(xì)胞系的調(diào)節(jié)和功能。

1 ? 材料與方法

1.1 ? 組織標(biāo)本和細(xì)胞培養(yǎng) ? 隨機(jī)選取2021—2022年南通大學(xué)附屬醫(yī)院接受胃癌根治術(shù)患者35例，獲取手術(shù)切除的癌組織及其配對(duì)癌旁組織標(biāo)本。人胃癌細(xì)胞系MKN28、BGC-823、SGC-7901和MKN45以及正常細(xì)胞系GES-1購(gòu)自中國(guó)科學(xué)院細(xì)胞庫(kù)（上海）。BGC-823和SGC-7901細(xì)胞培養(yǎng)于含10%胎牛血清（FBS，Gibco）的RPMI-1640（Gibco，Carlsbad，CA，USA）培養(yǎng)基中，MKN28和MKN45細(xì)胞培養(yǎng)于含10%FBS的DMEM（Gibco）培養(yǎng)基中，置于37 °C、5%CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。本研究獲得南通大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 ? 蛋白質(zhì)印跡分析 ? 采用裂解液從胃癌組織和細(xì)胞中分離總蛋白質(zhì)，測(cè)定蛋白質(zhì)濃度?；贐io-Rad 蛋白質(zhì)測(cè)定系統(tǒng)（Bio-Rad，Hercules，CA，USA）鑒定蛋白質(zhì)濃度。使用SDS聚丙烯酰胺凝膠電泳（SDS-PAGE）分離蛋白質(zhì)，然后將其轉(zhuǎn)移至PVDF膜（Millipore）。按照制造商的說明書，用適當(dāng)?shù)目贵w對(duì)膜蛋白進(jìn)行免疫印跡，使蛋白質(zhì)條帶可視化和量化。FOXJ2一抗（Santa Cruz）稀釋比例為1 ∶ 1 000。N-cadherin一抗（Proteintech）稀釋比例1 ∶ 5 000。Vimentinn一抗（Proteintech）稀釋比例1 ∶ 3 000。β-actin一抗（Proteintech）稀釋比例1 ∶ 10 000。二抗為兔來源（Proteintech），稀釋比例1 ∶ 10 000。采用ECL顯影。

1.3 ? 實(shí)時(shí)定量PCR ? 采用TRIZOL試劑（Invitrogen）提取腫瘤組織和細(xì)胞中總RNA。使用cDNA Synthesis Kit（Takara， Tokyo，Japan）合成cDNA。miRNA和mRNA的qPCR按照制造商（Life Technologies，Carlsbad，CA，USA）說明書使用特定引物進(jìn)行。miRNA和mRNA的qPCR的內(nèi)參分別為U6或β-actin mRNA。引物序列：miR-93-5p：5′-GCCGCCAAAGTGCTGTTC-3′（Forward），5′-CAGAGCAGG-GTCCGAGGTA-3′（Reverse）；U6：5′-CTCGCTTCGG-GCAGCACA-3′（Forward），5′-AACGCTTCACGAAT-TTGCGT-3′（Reverse）。

1.4 ? 熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn) ? 細(xì)胞以1×105個(gè)/孔的密度接種于24孔板中，轉(zhuǎn)染前繼續(xù)培養(yǎng)24 h。熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)體系為0.5 μg pGL3-FOXJ2-3′UTR或pGL3-FOXJ2-3'UTR Mut質(zhì)粒、0.05 ng pRL-TK對(duì)照載體（Promega，USA）和100 nmol/L miRNA，使用Lipofectamine 2000（Invitrogen，USA）進(jìn)行轉(zhuǎn)染。使用雙熒光素酶報(bào)告基因檢測(cè)試劑盒（Promega，USA）檢測(cè)熒光素酶活性，通過海腎熒光素酶活性評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)化。

1.5 ? 細(xì)胞增殖和克隆形成實(shí)驗(yàn) ? 將3×103個(gè)細(xì)胞/孔接種在24孔板中，在完全培養(yǎng)基中培養(yǎng)。隨后細(xì)胞用20 μL MTT（5 mg/mL）處理并培養(yǎng)4 h。棄去培養(yǎng)基后，將甲臜晶體重新懸浮在二甲基亞砜（DMSO）中，立即使用酶標(biāo)儀在490 nm處檢測(cè)吸光度。將1×103個(gè)細(xì)胞/孔接種在6孔培養(yǎng)板中，在完全培養(yǎng)基中培養(yǎng)。培養(yǎng)1天后，用甲醇固定，0.1%結(jié)晶紫染色，統(tǒng)計(jì)細(xì)胞集落個(gè)數(shù)。對(duì)至少50個(gè)細(xì)胞組成的集落個(gè)數(shù)進(jìn)行評(píng)分。

1.6 ? Transwell實(shí)驗(yàn) ? 通過transwell室（BD Biosciences）測(cè)定細(xì)胞遷移和侵襲能力。轉(zhuǎn)染后24 h收集轉(zhuǎn)染細(xì)胞，將3×105個(gè)轉(zhuǎn)染細(xì)胞或?qū)φ占?xì)胞培養(yǎng)于上室的無血清培養(yǎng)基中，將含10%FBS培養(yǎng)基500 μL添加到下室。培養(yǎng)2天后，用棉簽從transwell膜表面擦棄未遷移和未侵入的細(xì)胞，甲醇固定殘留在基質(zhì)上的細(xì)胞，0.1%結(jié)晶紫染色，計(jì)算細(xì)胞個(gè)數(shù)。

1.7 ? 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 ? 應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以x±s表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；單向方差分析用于評(píng)估不同組中變異的顯著性。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 ? 結(jié) ? ? ?果

2.1 ? miR-93-5p在胃癌中過表達(dá) ? qPCR分析顯示，與正常細(xì)胞系相比，4個(gè)胃癌細(xì)胞系BGC-823、SGC-7901、MKN28和MKN45中miR-93-5p表達(dá)水平均明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（圖1A）。加入miR-93-5p inhibitor后，MKN28和MKN45細(xì)胞中miR-93-5p表達(dá)顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（圖1B）。胃癌組織中miR-93-5p表達(dá)水平高于配對(duì)癌旁組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（圖1C）。

2.2 ? miR-93-5p inhibitor抑制胃癌細(xì)胞增殖和侵襲 ? 為了進(jìn)一步探索miR-93-5p在胃癌發(fā)展中的作用，使用miR-93-5p inhibitor轉(zhuǎn)染MKN28和MKN45細(xì)胞，在體外進(jìn)行MTT實(shí)驗(yàn)、克隆形成實(shí)驗(yàn)和Transwell實(shí)驗(yàn)。MTT實(shí)驗(yàn)表明，miR-93-5p inhibitor抑制MKN28（第5天NC：5.6±0.4；miR-93-5 p inhibitor：2.7±0.2）和MKN45（NC：5.9±0.4；miR-93-5p inhibitor：2.8±0.3）細(xì)胞增殖（圖2A）?？寺⌒纬蓪?shí)驗(yàn)表明，miR-93-5p inhibitor抑制MKN28（NC：219±22.7；miR-93-5p inhibitor：86±9.3）和MKN45（NC：192±21.5；miR-93-5p inhibitor：89±7.2）細(xì)胞的克隆形成能力（圖2B）。Transwell實(shí)驗(yàn)表明，miR-93-5p inhibitor抑制MKN28（NC：205±5.8；miR-93-5p inhibitor：41±5.6）和MKN45（NC：218±5.6；miR-93-5p inhibitor：89±2.51）細(xì)胞的侵襲能力（圖2C）。

2.3 ? FOXJ2是miR-93-5p在胃癌細(xì)胞中的直接靶點(diǎn) ? 為了確認(rèn)FOXJ2是否為miR-93-5p的靶點(diǎn)，推測(cè)miR-93-5p結(jié)合位點(diǎn)位于FOXJ2 mRNA的3′UTR中，將FOXJ2野生型（Wt-FOXJ2）或突變型（Mut-FOXJ2）3′UTR片段克隆到雙熒光素酶報(bào)告基因載體中，隨后共轉(zhuǎn)染miR-93-5p mimic或miR-NC（陰性對(duì)照）進(jìn)行雙熒光素酶報(bào)告基因檢測(cè)。結(jié)果顯示，在MKN28和MKN45細(xì)胞中，miR-93-5p mimic均顯著降低Wt-FOXJ2相對(duì)熒光素酶活性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但Mut-FOXJ2熒光素酶活性與陰性對(duì)照組相比無顯著變化（圖3），表明FOXJ2與miR-93-5p之間存在靶向調(diào)控作用。

2.4 ? FOXJ2部分逆轉(zhuǎn)miR-93-5p介導(dǎo)的胃癌進(jìn)展 ? 為了驗(yàn)證miR-93-5p是否通過靶向FOXJ2在胃癌進(jìn)展中發(fā)揮生物學(xué)作用，用miR-93-5p inhibitor和FOXJ2干擾質(zhì)粒共同轉(zhuǎn)染MKN28和MKN45細(xì)胞?？寺⌒纬蓪?shí)驗(yàn)顯示，miR-93-5p inhibitor對(duì)MKN28（NC：201±19.8；miR-93-5p inhibitor：73±8.3；miR-93-5p inhibitor+si-FOXJ2：152±11.8）和MKN45（NC：208±14.3；miR-93-5p inhibitor：89±6.2；miR-93-5p inhibitor+si-FOXJ2：169±12.5）細(xì)胞增殖的抑制可以被si-FOXJ2逆轉(zhuǎn)（圖4A）。Transwell實(shí)驗(yàn)表明，miR-93-5p inhibitor對(duì)MKN28（NC：229±4.8；miR-93-5p inhibitor：47±5.3；miR-93-5p inhibitor+si-FOXJ2：187±5.2）和MKN45（NC：256±6.7；miR-93-5p inhibitor：52±3.1；miR-93-5p inhibitor+si-FOXJ2：192±4.2）細(xì)胞侵襲的抑制可以被si-FOXJ2逆轉(zhuǎn)（圖4B）。將miR-93-5p inhibitor轉(zhuǎn)染到MKN28和MKN4細(xì)胞中，Western blot分析顯示，miR-93-5p inhibitor顯著促進(jìn)FOXJ2表達(dá)蛋白質(zhì)水平。此外，miR-93-5p inhibitor能抑制N-cadherin和Vimentin的表達(dá)，但這種抑制可被si-FOXJ2逆轉(zhuǎn)（圖4C）。

3 ? 討 ? ? ?論

由于缺乏早期有效診斷胃癌的生物標(biāo)志物，多數(shù)患者確診時(shí)已處于晚期，導(dǎo)致預(yù)后不良[5]。EMT是上皮細(xì)胞向間充質(zhì)狀態(tài)轉(zhuǎn)化的過程，與癌癥的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[6-8]。既往研究表明，miR-93-5p與胃癌進(jìn)展密切相關(guān)，miR-93-5p過表達(dá)會(huì)導(dǎo)致胃癌患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后[7]。本研究發(fā)現(xiàn)miR-93-5p在胃癌組織中上調(diào)，miR-93-5p增加胃癌細(xì)胞增殖和集落形成能力。抑制miR-93-5p表達(dá)后可通過抑制N-cadherin和Vimentin的表達(dá)，從而抑制胃癌細(xì)胞EMT的信號(hào)通路。E-cadherin和Vimentin是EMT標(biāo)記物，而EMT誘導(dǎo)物（Snail、Twist1和Prrx1）與癌癥相關(guān)[9]。同時(shí)，據(jù)報(bào)道m(xù)iR-93-5p也可以抑制MKL-1的表達(dá)，從而抑制乳腺癌細(xì)胞EMT[10]。提示失調(diào)的miR-93-5p作為致癌miRNA參與胃癌的進(jìn)展。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，miR-93-5p可通過Hippo信號(hào)通路失活促進(jìn)胃癌的發(fā)展[11]。除胃癌外，miR-93-5p還可調(diào)控非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）細(xì)胞的增殖和遷移。miR-93-5p表達(dá)上調(diào)與NSCLC預(yù)后不良相關(guān)[12]。此外，F(xiàn)OXJ2在胃癌細(xì)胞系中表達(dá)水平較低。本研究通過生物信息學(xué)工具預(yù)測(cè)miR-93-5p與FOXJ2之間的靶向關(guān)系，并通過雙熒光素酶報(bào)告基因測(cè)定進(jìn)行了驗(yàn)證。因此，miR-93-5p通過靶向FOXJ2促進(jìn)腫瘤發(fā)生，應(yīng)被視為新的治療靶點(diǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)，miR-93-5p通過下調(diào)FOXJ2表達(dá)激活EMT信號(hào)通路，從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖和侵襲。

據(jù)報(bào)道，與分化、凋亡、增殖、代謝、遷移和侵襲相關(guān)的基因受Forkhead box（FOX）轉(zhuǎn)錄因子家族的調(diào)節(jié)[13]。Forkhead box j2（FOXJ2）屬于Forkhead box轉(zhuǎn)錄因子家族[14]，存在于多種哺乳動(dòng)物和其他脊椎動(dòng)物[15-16]，是一個(gè)新的Forkhead轉(zhuǎn)錄激活因子，能識(shí)別2種不同類型DNA序列，根據(jù)C-羧基末端的不同，分為FHX.L和FHX.S 2個(gè)亞型[15]。FOXJ2在胚胎發(fā)育早期開始表達(dá)，廣泛分布在成年組織中[17]。研究表明，F(xiàn)OXJ2參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程，參與腫瘤發(fā)生[18]，調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移和細(xì)胞周期[19-20]。WANG等[19]研究表明，F(xiàn)OXJ2通過調(diào)節(jié)E-Cadherin和波形蛋白降低腫瘤細(xì)胞的遷移能力，從而抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移。一些觀察表明，升高的FOXJ2可抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的遷移和侵襲，并與E-Cadherin呈正相關(guān)[21]。此外，F(xiàn)OXJ2可能通過Notch信號(hào)通路促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌中EMT的發(fā)生[22]。我們發(fā)現(xiàn)miR-93-5p通過抑制FOXJ2促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖和侵襲，表明miR-93-5p與FOXJ2軸之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性，對(duì)細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)生具有顯著影響。

綜上所述，miR-93-5p靶向FOXJ2促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖和侵襲，miR-93-5p/FOXJ2軸可能是判斷胃癌預(yù)后的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

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[收稿日期] 2024-01-04

（本文編輯 ? 王曉蘊(yùn)）