應(yīng)雙偉，虞義建，張杰，沈健，楊艷，朱夏吟，邵燕萍，郭群依

臺(tái)州醫(yī)院 血液腫瘤內(nèi)科，浙江 臺(tái)州 317000

髓外受累（extramedullary disease, EMD）是多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）的一種侵襲性形式，以一個(gè)克隆和/或亞克隆獨(dú)立于骨髓微環(huán)境而生長為主要特征[1]。目前公認(rèn)的EMD定義僅限于由血行擴(kuò)散引起的軟組織漿細(xì)胞瘤且與骨結(jié)構(gòu)沒有接觸，其在新診斷和復(fù)發(fā)/難治的MM患者中的發(fā)病率分別占0.5%～4.8%和3.4～14%，前者EMD通常累及皮膚和軟組織；而后者可累及肝、淋巴結(jié)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胸膜等部位[2]。而胰腺受累（以下簡稱胰腺EMD）極為罕見，目前英文文獻(xiàn)僅近40例報(bào)道[3]，本研究回顧分析浙江省臺(tái)州醫(yī)院近10年于血液腫瘤內(nèi)科收治的4例MM合并胰腺EMD患者的臨床表現(xiàn)、治療及轉(zhuǎn)歸。

1 對(duì)象和方法

1.1 入組患者

回顧性分析2011年10月至2021年10月入住浙江省臺(tái)州醫(yī)院住院的MM患者。常規(guī)檢測血常規(guī)、超敏C反應(yīng)蛋白、生化、血清免疫球蛋白、血尿輕鏈及免疫固定電泳、β微球蛋白、腫瘤系列；骨髓檢測形態(tài)學(xué)、免疫分型、染色體、熒光原位雜交 （fluorescence in situ hybridization, FISH）；影像學(xué)評(píng)估全身骨質(zhì)破壞及EMD；MM診斷依據(jù)中國多發(fā)性骨髓瘤指南[4]；分期按照國際分期系統(tǒng)（international staging system, ISS）及Durie-Salmon分期系統(tǒng)進(jìn)行分期[4]。

1.2 胰腺累及前MM患者的治療和療效評(píng)估

治療方案選擇參考當(dāng)時(shí)中國多發(fā)性骨髓瘤指南[4]，主要采取蛋白酶體抑制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療 方案，1 例采取自體干細(xì)胞移植鞏固。療效評(píng)價(jià)參照國際骨髓瘤工作組（international myeloma working group, IMWG）的療效標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 胰腺累及時(shí)的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和病理學(xué)特征

考慮MM累及胰腺時(shí)，通過完善生化、淀粉酶、腫瘤系列、MM相關(guān)指標(biāo)以及腹部B超、腹部平掃+增強(qiáng)CT或全身PET/CT等手段全面評(píng)估MM，同時(shí)采用經(jīng)皮超聲引導(dǎo)下穿刺活檢術(shù)或超聲內(nèi)鏡下細(xì)針穿刺術(shù)（endo-scopic ultrasonography guided fine needle aspiration, EUS-FNA）獲取病理組織，常規(guī)石蠟包埋、切片、HE染色及二步法SP免疫組織化學(xué)檢測，在顯微鏡下觀察胰腺腫物組織中的細(xì)胞的成分及分布。

1.4 胰腺累及后MM患者的治療轉(zhuǎn)歸

治療主要分為局部和全身，局部予經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)（percutaneous transhepatic cholangiography and drainage, PTCD）或內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP）+膽道塑料支架置入術(shù)；全身予聯(lián)合化療，退黃護(hù)肝，以及抗感染、營養(yǎng)等對(duì)癥支持治療。通過癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)以及影像學(xué)評(píng)價(jià)療效。

2 結(jié)果

2.1 基本特征

4 例患者，男3 例，女1 例，年齡53～64 歲；3例IgG/λ，1例IgG/κ；DS分期IA期2例、IIIA期2例；ISS分期II期2例、III期2例；2例正常核型、2例存在復(fù)雜核型，1例存在1q21擴(kuò)增；病例4初診時(shí)存在全身多發(fā)骨質(zhì)破壞，而其余3例無；4例在初診時(shí)均不存在EMD，而胰腺EMD發(fā)生前或發(fā)生時(shí)均存在1個(gè)部位或以上的胸膜、腹膜、軟組織、肝臟、淋巴結(jié)或硬腦膜的累及（表1）。分析骨髓及EMD中CD56的表達(dá)情況（表2），其中病例2和病例3中的胸腹水流式分析和胰腺EMD免疫組織化學(xué)的CD56均提示（-）。

表1 4例MM累及胰腺EMD患者的臨床特征

表2 骨髓和EMD中CD56的表達(dá)情況

2.2 胰腺累及前治療和療效評(píng)估

以下4個(gè)病例的時(shí)間均從確診日開始計(jì)算。

病例1：予PAD（硼替佐米+表柔比星+地塞米松）×4療程，達(dá)完全緩解（complete remission, CR），未維持治療，92.2 個(gè)月后出現(xiàn)貧血、腎功能不全，骨髓示原始漿細(xì)胞14%，PET/CT示：胸腹腔淋巴結(jié)腫大、胸膜、胰腺浸潤。

病例2：予PCD（硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松）×4療程，療效達(dá)CR，未維持治療，12個(gè)月后出現(xiàn)胸悶，胸水證實(shí)骨髓瘤性胸腔積液，但骨髓形態(tài)緩解（bone marrow remisson, BMR）及流式微小殘留病變（minimal residual disease, MRD）陰性，再次行PCD×3療程，期間出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，治療后好轉(zhuǎn)，17.4個(gè)月后出現(xiàn)左臉頰漿細(xì)胞瘤，予DECP（順鉑+依托泊苷+環(huán)磷酰胺+潑尼松）×4療程，腫物消退，未隨訪，31個(gè)月后眼黃乏力就診，CT示胰腺腫物。

病例3：予PAD×4療程，療效達(dá)CR，未維持治療；67.8個(gè)月后出現(xiàn)腰背部疼痛，CT示胸腰椎多發(fā)骨質(zhì)破壞，骨髓示復(fù)發(fā)，予PCD×4療程；72個(gè)月后PET/CT提示：全身骨彌漫不均勻骨質(zhì)密度異常，左肝結(jié)節(jié)、左側(cè)腎上腺占位，糖代謝增高，考慮MM浸潤，予DECP×4療程；75.3個(gè)月后出現(xiàn)眼黃、尿黃，腹部CT提示胰腺占位。

病例4：予RVD（來那度胺+硼替佐米+地塞米松）×4 療程，療效達(dá)非常好的部分緩解（very good partial response, VGPR），采集自體干細(xì)胞后繼續(xù)鞏固RVD×2 療程，8.8 個(gè)月后行自體干細(xì)胞移植，移植2 個(gè)月后行PD（硼替佐米+地塞米松）方案維持，15.6 個(gè)月后血清游離輕鏈λ輕鏈288.2 mg/L， κ/λ 0.035（0.26～1.65），骨髓BMR，流式MRD 0.03%，考慮進(jìn)展，給予VRD方案治療2 周后出現(xiàn)頭痛伴腹瀉、伸舌右歪，顱腦MRI增強(qiáng)示“顱骨及硬腦膜多發(fā)結(jié)節(jié)”，腦脊液形態(tài)及流式細(xì)胞學(xué)未見異常。16.3個(gè)月后骨髓示原幼漿細(xì)胞占34.5%，完善PET/CT示：胰腺腫大，彌漫性糖代謝增高； 全身多發(fā)骨質(zhì)破壞。腹部增強(qiáng)CT示：胰腺多發(fā)占位，伴胰管局限性擴(kuò)張、胰腺炎，結(jié)合病史考慮胰腺漿細(xì)胞瘤。

2.3 胰腺累及的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及病理表現(xiàn)

2.3.1 臨床特征 3例乏力，2例腰酸，2例眼黃，1 例無不適；3 例表現(xiàn)為血淀粉酶升高（另1 例未檢測），2 例膽紅素升高，分別達(dá)150.5 μmol/L和 165.5 μmol/L；4例CEA均正常，2例CA199升高（其中病例3達(dá)2 250.3 U/mL）。

2.3.2 影像學(xué)特征 4例均累及胰頭，病例1累及胰尾、病例4累及胰體尾；經(jīng)腹B超對(duì)于早期胰腺EMD不敏感（如病例1和2未探及胰腺異?；芈暎?，超聲內(nèi)鏡有更高的敏感性（如病例3）；CT多提示稍低密度，增強(qiáng)后輕度強(qiáng)化，伴或不伴胰膽管擴(kuò)張；早期胰腺EMD，PET/CT的標(biāo)準(zhǔn)攝取值（standard uptake value, SUV）可輕度升高，如病例1（胰頭及胰尾部局部腫大，F(xiàn)DG攝取異常，最大SUV約5.8，胰管輕度擴(kuò)張）和病例4（胰腺腫大，F(xiàn)DG彌漫性攝取異常，最大SUV約4.9）；而后期的胰腺EMD，SUV常明顯升高，如病例3（肝門部、胰頭區(qū)見軟組織密度團(tuán)塊影，最大SUV約20.2，見圖1）；病例4曾懷疑過自身免疫性胰腺炎，增強(qiáng)CT見占位性病變，提示增強(qiáng)CT和PET/CT存在互補(bǔ)。

圖1 多發(fā)性骨髓瘤累及胰腺的PET/CT表現(xiàn)

2.3.3 病理特征 病例2： （經(jīng)皮超聲引導(dǎo)下穿刺）鏡下異型細(xì)胞顯示漿細(xì)胞樣外觀，核圓形，偏心核，豐富的深嗜堿性細(xì)胞質(zhì)，彌漫片狀排列。免疫組化結(jié)果：CD38（+），CD138（+），Kappa（+），Lambda（-），CD56（-），Ki-67（40%+）。

病例3： （經(jīng)EUS-FNA）鏡下見少量固縮及退變壞死的異型細(xì)胞，核偏位，胞漿紅染，大部分細(xì)胞擠壓明顯，間質(zhì)疏松。免疫組化：CD38（少量細(xì)胞+），CD138（少量細(xì)胞+），CD56（-），Ki-67（高表達(dá)＞90%+），Kappa（-），Lambda（++）。

2.4 胰腺累及后MM患者的治療轉(zhuǎn)歸

以下4個(gè)病例的時(shí)間均從確診日開始計(jì)算。

病例1：PDD（硼替佐米+脂質(zhì)體多柔比星+地塞米松）×1療程后貧血、腎功能不全、惡性胸水改善，繼續(xù)鞏固PDD×2療程，后因周圍神經(jīng)病，改予IDD（伊莎佐米+脂質(zhì)體多柔比星+地塞米松）×1療程，復(fù)查胰腺占位較前增大，予IRD（伊莎佐米+來那度胺+地塞米松）×2 療程，胰腺腫物較前縮小，但短期再次進(jìn)展，予PTCD術(shù)，后因合并感染性休克，100個(gè)月后死亡。胰腺EMD后總生存期（overall survival, OS）為7.8個(gè)月。

病例2：經(jīng)皮超聲引導(dǎo)下穿刺活檢證實(shí)胰腺EMD，予DECP×2 療程，總膽紅素下降至27.7 μmol/L， 但同時(shí)繼發(fā)嚴(yán)重肺部感染，后于當(dāng)?shù)乩^續(xù)對(duì)照支持治療，于35個(gè)月后死亡。胰腺EMD后OS僅4個(gè)月。

病例3：通過EUS-FNA證實(shí)胰腺EMD，75.9個(gè)月后行ERCP下膽管支架置入術(shù)，76.4 個(gè)月復(fù)查PET/CT示：肝門部、胰頭區(qū)見軟組織密度團(tuán)塊影，邊界不清，累及鄰近門脈左右支、下腔靜脈、右腎靜脈， FDG攝取異常，最大SUV約20.2；原左肝結(jié)節(jié)及左側(cè)腎上腺占位未見顯示?？紤]到患者體能狀況差，病變廣泛，膽紅素異常升高，難以耐受強(qiáng)化療，予IRD方案，期間出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征、敗血癥，于77個(gè)月后死亡。胰腺EMD后OS僅1.7個(gè)月。

病例4：拒絕胰腺穿刺和強(qiáng)化療方案，予RD（來那度胺+地塞米松）方案治療，17.9 個(gè)月后復(fù)查CA 199降至13.3 U/mL，19個(gè)月后復(fù)查示胰腺體尾部占位較前縮小，但胰周出現(xiàn)新發(fā)病灶，拒絕住院，20.9個(gè)月后末次門診隨訪總膽紅素達(dá)299 μmol/L，后1周死亡。胰腺EMD后OS僅4.9個(gè)月。

3 討論

MM累及胰腺相當(dāng)罕見，已報(bào)道的35例病例中，中位年齡為60歲，男女比例約2:1，本文4例，年齡53～64歲，男3例，女1例，跟文獻(xiàn)報(bào)道相仿[3，5]。胰腺EMD與MM的診斷時(shí)間間隔為3 d到15 年不等，可發(fā)生于骨髓緩解期或進(jìn)展期，也可以發(fā)生于自體移植后[3，6-7]。本中心4例胰腺EMD確診距離MM最短時(shí)間為16.3個(gè)月，最長為92.2個(gè)月；3例同期存在髓內(nèi)復(fù)發(fā)，1例發(fā)生在自體移植后。胰腺EMD以IgG和IgA兩種亞型為主[8]，與MM的亞型特點(diǎn)一致，本中心4例均為IgG型，跟文獻(xiàn)報(bào)道相仿。

EMD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，有文獻(xiàn)報(bào)道CD56表達(dá)的下調(diào)參與了EMD的發(fā)生[9]，本文病例2和病例3存在復(fù)雜染色體核型的同時(shí)，骨髓和胰腺EMD中CD56的表達(dá)明顯下調(diào)可能起到一定的促進(jìn)作用。

74%胰腺EMD累及胰頭部（其中30%同時(shí)累及尾部），14%僅累及胰體部，12%表現(xiàn)為胰腺彌漫性腫 大[3]，本中心4例均累及胰頭，病例1累及胰尾，而病例4的PET/CT示胰腺彌漫性腫大，SUV輕度升高，起初誤診為自身免疫性胰腺炎，完善增強(qiáng)CT示頭體尾占位，與上述報(bào)道相仿，也提示增強(qiáng)CT與PET/CT有互補(bǔ)作用。此外，近半數(shù)胰腺EMD同時(shí)存在臨 近臟器的受累，最常見的部位是胃、十二指腸和肝臟[3]，本文病例3同時(shí)累及肝臟、膽囊、腹腔淋巴 結(jié)。

胰腺EMD的臨床癥狀與腫塊的位置和大小密切有關(guān)。由于胰頭最易累及，梗阻性黃疸和腹痛較為常見[3]。本文2例表現(xiàn)存在梗阻性黃疸表現(xiàn)，但4例均無明顯腹痛，3例存在乏力，2例存在腰酸，1例無上述不適提示其發(fā)生比較隱匿。雖4例患者均未表現(xiàn)出腹痛，但3例經(jīng)檢患者的血淀粉酶均升高，因此仍需警惕急性胰腺炎的發(fā)生。

對(duì)于胰腺占位而言，胰腺癌需要著重鑒別，臨床主要依賴腫瘤標(biāo)志物、影像學(xué)和病理。胰腺癌多伴隨血清CA199的升高，而既往報(bào)道的大多數(shù)胰腺EMD中，大多數(shù)血清CA199水平正常，而部分血清CEA水平明顯升高[3]，而本中心患者的CEA均處在正常水平，血清CA199在2例中明顯升高，尤其是病例3中CA199水平達(dá)到2 250.3 U/mL，后在病理中證實(shí)為胰腺EMD，而病例4雖未經(jīng)病理證實(shí)但經(jīng)過治療后CA199曾降至正常，結(jié)合病史考慮胰腺EMD。胰腺癌和胰腺EMD在CT平掃中多表現(xiàn)為低密度或等密度，增強(qiáng)后多呈現(xiàn)輕度或者不強(qiáng)化，PET/CT可提高診斷敏感性[10]，但單獨(dú)依靠CT和PET/CT來鑒別兩者存在一定困難。目前可通過EUS-FNA、經(jīng)皮超聲引導(dǎo)下的活檢術(shù)、CT引導(dǎo)下細(xì)針抽吸、手術(shù)四種措施獲取胰腺腫物病理，本文病例2經(jīng)皮超聲引導(dǎo)下穿刺活檢、病例3通過EUS-FNA獲取病理且較為安全。

EMD作為MM的一種侵襲性形式，平均OS約36個(gè)月[5]。胰腺EMD出現(xiàn)時(shí)多伴隨周邊或者遠(yuǎn)處部位累及，常提示疾病終末期，在現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道中，胰腺EMD確診后最長的無癥狀隨訪期為2年，但隨后出現(xiàn)復(fù)發(fā)[11]，而最短的生存時(shí)間僅為診斷后數(shù)天，感染是其主要的死因[3，12]。本中心4例確診胰腺EMD時(shí)或之前均存在其他部位EMD的累及，確診胰腺EMD后OS僅1.7～7.8個(gè)月，本文3例患者終末期合并了嚴(yán)重的感染，以上與文獻(xiàn)報(bào)道相仿。

胰腺EMD由于部位的特殊性，往往需要局部聯(lián)合系統(tǒng)治療，局部治療包括手術(shù)、放療、PTCD引流、膽道支架置入等措施[3]，本文3例患者局部采取了PTCD和ERCP下膽管支架置入術(shù)。系統(tǒng)化療尚未達(dá)成共識(shí)，含硼替佐米、來那度胺、鉑類、蒽環(huán)類方案，如VRD、DT-PACE（地塞米松/沙利度胺/順鉑/阿霉素/環(huán)磷酰胺/依托泊苷）等可能會(huì)取得一定療 效[12]，但是體能狀態(tài)、肝功能不全和嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)等限制了強(qiáng)化療的廣泛應(yīng)用，本中心病例1和2采取了含蒽環(huán)類和鉑類的化療藥物，病例3和4接受了含來那度胺的方案，雖早期獲得部分緩解，但短期進(jìn)展。而新型藥物聯(lián)合治療（例如含CD38單抗、卡非佐米、塞利尼索等）或CAR-T等[2]是否能給該類患者帶來更好的預(yù)后值得進(jìn)一步探索。

綜上，MM繼發(fā)胰腺累及極為罕見，可在MM的不同階段出現(xiàn)，常伴隨或者晚于其他部位的EMD出現(xiàn)，一旦出現(xiàn)往往意味著疾病終末期，CD56表達(dá)下調(diào)可能參與其發(fā)生發(fā)展，目前尚無有效的治療手段，新型藥物的聯(lián)合治療或可改善療效。