方萍萍 盧藝丹 敖儷元 駱云豐△

炎癥性腸病(Inflammatory Bowel Disease,IBD)是一種免疫相關(guān)性消化系統(tǒng)疾病,包括潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative Colitis,UC)和克羅恩病(Crohn’s disease,CD)。IBD的全球患病率達(dá)總?cè)丝诘?.3%[1],中國(guó)IBD的年發(fā)病率可達(dá)1.74/10萬人[1]。國(guó)內(nèi)最新共識(shí)[2]明確指出CD的治療包括氨基水楊酸制劑、激素、免疫抑制劑等。針對(duì)IBD的中醫(yī)藥治療,目前僅有UC中醫(yī)診治指南[3],尚未見有中醫(yī)藥治療CD的權(quán)威文獻(xiàn),但是不少中醫(yī)臨床學(xué)者已有相關(guān)探索并總結(jié)出有效的方藥經(jīng)驗(yàn)。本研究探索CD的中藥用藥規(guī)律,以期為中醫(yī)藥治療CD提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源通過中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed數(shù)據(jù)庫,以“克羅恩病”“伏梁”“中醫(yī)”“中醫(yī)藥”“臨床療效”等主題詞,在全部文獻(xiàn)范圍內(nèi)進(jìn)行模糊檢索,共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)90篇,根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。

1.2 資料篩選

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合《炎癥性腸病診斷與治療共識(shí)意見(2018,北京)》[2]中CD診斷;②治療方法正確,且有中醫(yī)辨證及中藥參與的文獻(xiàn);③完整中藥處方,且具有明確的藥物組成的自擬方、經(jīng)驗(yàn)方、時(shí)方等,臨床證明中藥治療有效;④臨床研究、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等類型的文獻(xiàn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①文獻(xiàn)屬于中藥外治法類;②未詳細(xì)敘述處方內(nèi)容。

1.2.3 篩選結(jié)果經(jīng)過上述納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)共得到符合的文獻(xiàn)48篇,中藥方49首。

1.3 數(shù)據(jù)資料規(guī)范化整理在Microsoft Excel 2016中統(tǒng)計(jì)錄入已篩選的48篇文獻(xiàn),參考《中藥學(xué)》[4],對(duì)藥物名稱進(jìn)行規(guī)范化統(tǒng)一處理,如將“生/炙黃芪”“生/炙甘草”“炒薏苡仁”等統(tǒng)一為“黃芪”“甘草”“薏苡仁”等,且根據(jù)教材對(duì)藥物進(jìn)行功效歸類。需特別說明的是:化痰止咳平喘藥如桔梗、半夏、白附子等有解毒透膿、化痰散結(jié)之功,故以化痰散結(jié)藥納入統(tǒng)計(jì);檳榔雖屬殺蟲藥,但具有調(diào)氣化濕之功,可治療里急后重、肛門墜脹等大腸濕濁證,歸屬于其他類;藥性按寒、涼、平、溫、熱5類統(tǒng)計(jì);藥味按酸、苦、淡、甘、辛、咸、澀7類統(tǒng)計(jì);歸經(jīng)按脾、胃、肺、肝、心、腎、大腸、膽、三焦、小腸、膀胱11類統(tǒng)計(jì)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用Microsoft Excel 2016錄入收錄數(shù)據(jù),統(tǒng)計(jì)藥物出現(xiàn)的頻次及其四氣、五味、歸經(jīng)和功效;在Excel中對(duì)藥物按照出現(xiàn)頻次進(jìn)行降序排序,并作數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換矩陣處理后,導(dǎo)入SPSS Modeler 18.0進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2 結(jié)果

2.1 藥物使用頻次統(tǒng)計(jì)共納入方劑49首,109味中藥,應(yīng)用總頻次為447次?？紤]甘草作為方劑成員多為使藥,有調(diào)和諸藥的作用,故排序時(shí)剔除甘草。經(jīng)統(tǒng)計(jì)后應(yīng)用頻次前4位的中藥分別為白術(shù)、茯苓、白芍、黨參,頻次≥11次的中藥有9味。見表1。

表1 應(yīng)用頻次≥11次的藥物

2.2 中藥類別分布49首方劑中,共納入109味中藥,考慮部分用藥僅出現(xiàn)一次,予以剔除,最終共納入中藥72味,總頻次為410次。在72味中藥中分別按頻次和個(gè)數(shù)分析其在藥物功效分類的分布情況,根據(jù)藥物的功效可以分為12類,按照比例從高到低分別為補(bǔ)虛藥、清熱藥、利水滲濕藥、理氣藥、解表藥、活血化瘀藥、止血藥、收澀藥、溫里藥、化濕藥、化痰散結(jié)藥、其他類,共12類。其中,中藥選用頻數(shù)百分比=中藥選用頻數(shù)÷410×100% ;用藥味數(shù)百分比=中藥選用味數(shù)÷72×100%。CD使用的藥物類別以補(bǔ)虛藥為主。見表2。

表2 CD用藥類別分布情況

2.3 藥性分布中藥有寒熱、溫涼、平和之別,藥性與藥效密切相關(guān),經(jīng)過統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn),應(yīng)用于治療CD中藥藥性主要以溫(37.80%)為多,依次為平(29.27%)、寒(23.41%)、熱(5.12%)、涼(3.41%)。見表3。

表3 CD用藥藥性頻次情況

2.4 藥味分布CD藥物使用中,甘味(32.01%)為多,依次為苦(28.76%)、辛(23.45%)、酸(6.05%)、淡(5.31%)、澀(4.13%)、咸(0.29%)。見表4。

表4 CD用藥藥味分布情況

2.5 藥物歸經(jīng)分布CD治療中多以脾居多(26.52%),依次為肺(15.90%)、胃(14.99%)、心(12.03%)、肝(11.61%)、腎(7.50%)、大腸(5.19%)、膽(3.62%)、三焦(1.24%)、膀胱(1.74%)、小腸(0.66%)。見表5。

表5 CD藥物歸經(jīng)情況

2.6 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析將49首方劑中出現(xiàn)次數(shù)≥5次的27味藥物,通過SPSS Modeler 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行關(guān)聯(lián)藥對(duì)挖掘。第一步利用SPSS Modeler 18.0軟件建立藥物網(wǎng)絡(luò)圖。在藥物共同出現(xiàn)次數(shù)統(tǒng)計(jì)方面設(shè)置鏈接分界參數(shù)為(10,25)。經(jīng)過統(tǒng)計(jì)得到,中鏈接數(shù)頻數(shù)有6對(duì),分別是白術(shù)-茯苓等。見圖1。

圖1 常用藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析網(wǎng)絡(luò)圖

第二步利用SPSS Modeler 18.0軟件中的Apriori算法對(duì)藥物進(jìn)行進(jìn)一步關(guān)聯(lián)挖掘,設(shè)置共同參數(shù)為關(guān)聯(lián)性最小支持度10%,置信度80%,最大前項(xiàng)數(shù)3,提升度≥1。在統(tǒng)計(jì)結(jié)果的分析中,由于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中置信度大于80%的較多,因此選取支持度大于10%并以支持度降序?yàn)樵瓌t,獲得多組兩藥、三藥、四藥的結(jié)果;結(jié)合統(tǒng)計(jì)結(jié)果發(fā)現(xiàn)全部藥物組合的提升度都大于1,說明這些藥物組合差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2種藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則中支持度位于前列的藥對(duì)是白術(shù)-茯苓。見表6;3種藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析見表7;4種藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析見表8。

表6 中藥2項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

表7 中藥3項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

表8 中藥4項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

3 討論

CD在中醫(yī)學(xué)中未有病名,近年因其發(fā)病率提高才為國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)熟知。中醫(yī)學(xué)多采用癥狀命名法,但是CD屬于自身免疫性疾病,呈現(xiàn)反復(fù)發(fā)作、并發(fā)癥多的特點(diǎn),筆者認(rèn)為并不適宜用癥狀命名去概括其整個(gè)疾病過程。而古籍所載“伏梁”與CD的病位、病機(jī)、臨床癥狀基本契中。《素問》曾記述伏梁由于宿受風(fēng)寒,邪氣充溢大腸而留于臍下之肓膜,出現(xiàn)繞臍而痛的特點(diǎn);CD病位在小腸,可累及全消化道,與臨床常見繞臍而痛的特征表現(xiàn)相一致。另《素問·腹中論》又記述:“病有少腹盛……病名伏梁……裹大膿血,居腸胃之外”,揭示了病變過程可有膿腫樣改變。因此,中醫(yī)學(xué)伏梁一病從病位、臨床表現(xiàn)以及并發(fā)癥等方面均與現(xiàn)今CD有一定一致性,CD以伏梁論治有據(jù)可循?！吨T病源候論》曰:“伏梁者,宿食不消成癖,腹中如杯如盤”,認(rèn)為其成因源于宿食停滯所致,另《儒門事親》云:“伏梁,火之郁也,其證有二:一為氣郁,一為血郁”,認(rèn)為氣血瘀滯為基本病機(jī)因素;《素問懸解》記載:“緣肝木賊脾土,中氣痞塞,心火莫降,故成伏梁積聚”,提出肝木乘土的疾病機(jī)制。不難看出,經(jīng)典著作中對(duì)于伏梁的病因病機(jī)看法多以實(shí)證為主。

3.1 藥物選用頻次分析本調(diào)查結(jié)果顯示CD最常用藥物前4位依次為白術(shù)、茯苓、白芍、黨參。從藥物單藥作用看,白術(shù)苦甘而溫,補(bǔ)脾燥濕以治土虛,茯苓健脾為中心,上可寧心,下可利水,白芍有“主治邪氣腹痛”之效,《本草正義》記載:“黨參力能補(bǔ)脾養(yǎng)胃,潤(rùn)肺生津,健運(yùn)中氣”,以上合用共奏健脾益氣之功。趙雪蓮等[5]發(fā)現(xiàn)白術(shù)能提高免疫,具有抗腫瘤之功;俞忠明等[6]發(fā)現(xiàn)白術(shù)對(duì)脾虛模型大鼠的腸道功能具有積極作用。現(xiàn)代藥理研究表明,黨參中的活性成分具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力、保護(hù)胃腸道黏膜、抗?jié)円志?、抗癌等作用[7,8]。綜上,以上藥物具有抗炎、提高免疫力、抗腫瘤等作用,這與CD的發(fā)病機(jī)制及病理生理表現(xiàn)相符,在單藥的現(xiàn)代藥理學(xué)方面證明其有效性。

3.2 藥物性味 歸經(jīng)分析藥味中前3位為甘、苦、辛味,甘入脾、苦入心、辛入肺,結(jié)合五臟與五味之間的關(guān)系,考慮此病病機(jī)與脾、心、肺有關(guān);藥物歸經(jīng)前5位為脾經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)、心經(jīng)、肝經(jīng),這與五味結(jié)果大致相符,其中脾、胃經(jīng)藥物居多,因此筆者認(rèn)為此病病位以脾為主,涉及多臟腑。脾主一身內(nèi)外之肌肉,而腸腑外包肌肉,故腸道肌肉亦受脾臟調(diào)控;且腸道吸收營(yíng)養(yǎng)功能,有賴于腸道肌肉的機(jī)能,肌肉的健碩,全賴脾氣、脾陽的充盛、濡養(yǎng)、溫煦。若脾氣受損,中焦生化失常,腸道肌肉失其充養(yǎng),導(dǎo)致脾不生肌、甚至出現(xiàn)瘡瘍?nèi)站貌挥?這與CD所表現(xiàn)的臨床癥狀一致。且現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為CD主要病位在小腸段,而小腸段主吸收營(yíng)養(yǎng),其功能與中醫(yī)“脾主運(yùn)化水谷精微”的生理功能及“脾虛不運(yùn)”的病理狀態(tài)十分類似,本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)CD主要病位在脾,與中醫(yī)、西醫(yī)均符合。綜前所述,結(jié)合CD病程的反復(fù)性及遷延難愈、體質(zhì)量減輕、營(yíng)養(yǎng)不良等特點(diǎn),推測(cè)目前學(xué)者普遍認(rèn)為CD屬于本虛標(biāo)實(shí)且尤以脾虛為主,根據(jù)疾病的活動(dòng)與緩解、病情的輕重不同常波及其余臟腑及諸多病理因素。其次,中醫(yī)學(xué)的臟腑相合理論認(rèn)為,相表里的臟與腑之間,即肺合大腸、心合小腸,在生理狀態(tài)下相互協(xié)調(diào)、相互制約,在病理狀態(tài)下相互影響、相互傳變。CD病變?cè)谀c,這與藥味及歸經(jīng)相符,故而考慮CD的治療不僅在脾、胃、腸,也應(yīng)注重互為表里臟腑的協(xié)調(diào)運(yùn)作。

3.3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析傳統(tǒng)中醫(yī)藥所謂“七情和合”可使藥物之間的有效組合發(fā)揮“1+1>2”之效,即所謂兩味“藥對(duì)”、三味“藥角”等,通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的結(jié)果可挖掘相對(duì)有效藥物組合。

兩味藥的組合搭配以白術(shù)-茯苓為主,白術(shù)補(bǔ)脾燥濕,茯苓健脾、利水滲濕,二藥合用助長(zhǎng)健脾之功;三味藥以白術(shù)-山藥-茯苓為主,加山藥補(bǔ)腎精以補(bǔ)脾,寓先天養(yǎng)后天;四藥組合白術(shù)-山藥-薏苡仁-茯苓是CD常用藥物,是在三藥組合基礎(chǔ)上增加薏苡仁,一是增加處方利水滲濕之力,二是薏苡仁有解毒排膿之功。因此,從現(xiàn)階段的文獻(xiàn)分析來看,CD用藥傾向于健脾補(bǔ)氣。

4 結(jié)語

通過對(duì)CD中醫(yī)藥文獻(xiàn)的調(diào)查與總結(jié),統(tǒng)計(jì)藥物的性味歸經(jīng)、功效發(fā)現(xiàn),藥物歸經(jīng)以脾臟為主、多臟腑相關(guān),性味以甘、苦、辛,功效以補(bǔ)虛藥物為最常用,因此推測(cè)目前學(xué)者多認(rèn)為脾虛是CD的主要病機(jī),治以益氣健脾為主,可作為中藥治療CD的參考。但在文獻(xiàn)檢索過程中發(fā)現(xiàn),現(xiàn)代醫(yī)家對(duì)CD的中醫(yī)認(rèn)識(shí)尚不充分,相關(guān)的中醫(yī)藥研究相對(duì)較少,且CD臨床區(qū)分活動(dòng)期及緩解期,病情有輕重之分,其用藥是否有所差異還需更多的深入研究。且本研究納入文獻(xiàn)的樣本量過小缺少客觀性,仍有待進(jìn)一步古文獻(xiàn)數(shù)據(jù)挖掘及臨床實(shí)踐驗(yàn)證。