許咸加 蒲犇 楊國飛 何良

【摘要】 目的 探究難治性精神分裂癥（treatment-resistant schizophrenia，TRS）合并2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者應(yīng)用氯氮平聯(lián)合阿立哌唑的治療效果及對糖脂代謝、胰島素抵抗的影響。方法 選擇2018年3月—2022年3月寧波市精神病院接收的78例TRS合并T2DM患者作為研究對象，將患者分別納入對照組及觀察組，各39例。對照組僅服用氯氮平治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合服用阿立哌唑。依據(jù)陽性及陰性精神癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）評分評估2組治療總有效率，比較2組治療前及治療24周后的糖脂代謝指標(biāo)水平、胰島素抵抗指數(shù)（insulin resistance index，HOMA-IR）。結(jié)果

觀察組治療總有效率為94.87%，高于對照組的76.92%（P＜0.05）。治療24周后，2組空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）水平均高于治療前，觀察組各項糖脂代謝指標(biāo)水平均低于對照組（P＜0.05）。治療24周后，2組HOMA-IR水平均高于治療前，觀察組HOMA-IR水平低于對照組（P＜0.05）。結(jié)論 TRS合并T2DM患者應(yīng)用氯氮平聯(lián)合阿立哌唑治療，有利于緩解精神癥狀，減弱抗精神病藥物對患者糖脂代謝穩(wěn)定性的影響，減輕胰島素抵抗。

【關(guān)鍵詞】 氯氮平；阿立哌唑；難治性精神分裂癥；2型糖尿病

文章編號：1672-1721（2024）01-0084-03 ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A ? ? 中國圖書分類號：R749.3

精神分裂癥屬于一類慢性精神疾病，臨床常對精神分裂癥患者采用抗精神病藥物進(jìn)行治療。部分患者在應(yīng)用3種以上相關(guān)藥物治療后，精神-功能系統(tǒng)失衡狀態(tài)未得到糾正，而轉(zhuǎn)變?yōu)殡y治性精神分裂癥（TRS）[1]。TRS致患者功能系統(tǒng)受損的同時，可能影響內(nèi)循環(huán)代謝。有研究指出[2]，TRS患病人群存在較大的糖耐量受損風(fēng)險，并發(fā)2型糖尿病（T2DM）的概率較高。氯氮平屬于TRS常用治療藥物，主要通過抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)活性來起到鎮(zhèn)靜神經(jīng)的作用。研究發(fā)現(xiàn)[3]，該藥在緩解TRS癥狀的同時，較易引發(fā)糖脂代謝異常，可能與胰島素抵抗相關(guān)受體與氯氮平結(jié)合促進(jìn)游離脂肪酸生成有關(guān)。臨床傾向于氯氮平聯(lián)合其他抗精神病藥物以加快TRS病癥緩解速度，防止長期應(yīng)用氯氮平增加糖脂代謝紊亂風(fēng)險。研究發(fā)現(xiàn)[4]，在發(fā)揮氯氮平鎮(zhèn)靜作用的基礎(chǔ)上聯(lián)合阿立哌唑，可增強藥物對神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的調(diào)節(jié)作用，減弱該藥對糖脂代謝穩(wěn)定性的影響。本研究，對氯氮平聯(lián)合阿立哌唑治療TRS合并T2DM的效果進(jìn)行分析，為臨床穩(wěn)定該病患者糖脂代謝水平提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 ?一般資料

選擇2018年3月—2022年3月寧波市精神病院接收的78例TRS合并T2DM患者作為研究對象，將患者分別納入對照組及觀察組，各39例。對照組男性23例，女性16例；年齡28～58歲，平均（39.64±6.23）歲；難治性精神分裂癥合并T2DM病程2～7年，平均（4.25±

1.07）年；體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）22～26 kg/m2，平均（24.75±0.63）kg/m2。觀察組男性25例，女性14例；年齡26～59歲，平均（39.67±6.22）歲；難治性精神分裂癥合并T2DM病程2～6年，平均（4.22±1.11）年；BMI 22～27 kg/m2，平均（24.71±0.65）kg/m2。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。78例研究對象及其家屬已簽署知情同意書。此前瞻性研究經(jīng)寧波市精神病院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合難治性精神分裂診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，入院時存在行為、思維等方面的功能障礙，經(jīng)≥3種不同作用機制的抗精神病藥物治療后癥狀無顯著改善；經(jīng)口服葡萄糖耐量試驗、血常規(guī)、胰島功能等檢查證實合并T2DM[6]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：存在藥物濫用、酒精依賴史；因甲亢、甲狀腺腫等其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病所致糖脂代謝異常。

1.2 方法

對照組僅服用氯氮平片（哈爾濱國康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H23021637，規(guī)格25 mg）治療。初始給藥劑量50 mg/d，分2～3次服用；后續(xù)視患者耐受程度逐漸增大給藥劑量，日給藥劑量≤400 mg；待其精神癥狀緩解后，逐漸降低給藥劑量，降至100 mg/d作為維持劑量。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上應(yīng)用阿立哌唑片（上海上藥中西制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041507，規(guī)格10 mg）進(jìn)行治療。初始給藥劑量10 mg/d，1次/d，自用藥首日起2周內(nèi)保持此劑量以維持藥物穩(wěn)態(tài)；后續(xù)視患者耐受情況，酌情增大劑量。

2組均持續(xù)治療24周。

1.3 觀察指標(biāo)

對比分析2組治療總有效率、治療前及治療24周后的糖脂代謝指標(biāo)水平、胰島素抵抗指數(shù)。（1）比較2組治療總有效率。參考陽性及陰性精神癥狀量表（PANSS）評分標(biāo)準(zhǔn)評估2組治療總有效率[7]。PANSS包括陽性癥狀（7個項目）、陰性癥狀（7個項目）、一般精神病理癥狀（16個項目）3個量表，各項目分值1～7分，項目得分之和為PANSS總分，分?jǐn)?shù)越高表示精神癥狀越嚴(yán)重。PANSS總分較治療前下降≥75%為顯效，PANSS總分較治療前下降25%～74%為有效，PANSS總分較治療前下降＜25%為無效。治療總有效率=顯效率+有效率。（2）比較2組治療前、治療24周后糖脂代謝指標(biāo)水平。于治療前、治療24周后分別抽取2組空腹外周靜脈血3～5 mL，離心（半徑8 cm，轉(zhuǎn)速3 500 r/min，離心時長

10 min）提取清液，采用全自動生化分析儀（美國貝克曼庫爾特有限公司，型號AU680）測定空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平。（3）比較2組治療前、治療24周后胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。HOMA-IR=空腹胰島素×FPG/22.5。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)納入SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析，計量資料以x±s表示，行t檢驗，計數(shù)資料以百分比表示，行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療總有效率對比

觀察組治療總有效率為94.87%，高于對照組的76.92%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 2組治療前后糖脂代謝指標(biāo)水平對比

治療前，2組FPG、HbA1c、HDL-C水平對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療24周后，2組FPG、HbA1c、HDL-C水平較治療前均升高，觀察組FPG、HbA1c、HDL-C水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3 2組治療前后HOMA-IR對比

治療前，2組HOMA-IR對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療24周后，2組HOMA-IR均高于治療前，觀察組HOMA-IR低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

3 討論

TRS是指精神分裂癥經(jīng)至少3種抗精神病藥物治療后病癥反復(fù)或加重，屬于治療難度偏大的一類精神疾病。TRS患者需要借助強效抗精神病藥物開展治療，以遏制病癥進(jìn)展。長期應(yīng)用大量抗精神病藥物可能擾亂機體內(nèi)分泌平衡，導(dǎo)致糖脂代謝出現(xiàn)異常。有研究顯示[8]，約40%TRS患者合并T2DM。基于此，在遏制TRS癥狀進(jìn)展時，需要在藥物的選擇上作進(jìn)一步考量，以防長期用藥導(dǎo)致糖脂代謝紊亂加劇。

氯氮平是TRS常用治療藥物。該藥雖能夠減少多巴胺神經(jīng)元異常放電，但在抑制TRS病癥的過程中往往會增強胰島素抵抗、干擾正常多巴胺分泌過程，影響機體糖脂代謝穩(wěn)態(tài)[9]。為探討抑制TRS合并T2DM患者胰島素抵抗、加快TRS癥狀轉(zhuǎn)歸、減少氯氮平用量的聯(lián)合療法，本研究對比單用氯氮平、氯氮平聯(lián)合阿立哌唑?qū)RS合并T2DM患者的療效。研究結(jié)果表明，聯(lián)合阿立哌唑治療者胰島素抵抗程度較輕。氯氮平聯(lián)合阿立哌唑能夠發(fā)揮阿立哌唑?qū)Χ喟桶返仁荏w良好的親和性，抑制多巴胺、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，HT）相關(guān)神經(jīng)元異常放電，維持神經(jīng)遞質(zhì)穩(wěn)態(tài)[10]。氯氮平聯(lián)合阿立哌唑可增強對TRS相關(guān)神經(jīng)元異常放電的抑制作用，通過減弱氯氮平對內(nèi)分泌平衡狀態(tài)的影響，防止胰島β細(xì)胞功能受損，促使胰島β細(xì)胞正常發(fā)揮降糖、降脂作用，抑制胰島素抵抗，對減少游離脂肪酸合成、穩(wěn)定糖脂代謝有積極影響[11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)水平波動程度小于對照組（P＜0.05），與齊龍濤[12]研究結(jié)果相近。齊龍濤[12]研究數(shù)據(jù)顯示，采用氯氮平聯(lián)合阿立哌唑治療的TRS合并T2DM患者FPG等指標(biāo)水平波動程度比單行氯氮平治療小。FPG、HbA1c水平是機體糖耐量的直接體現(xiàn)，HDL-C水平隨血管內(nèi)膽固醇沉積程度而變化。氯氮平聯(lián)合阿立哌唑可加快TRS合并T2DM患者精神癥狀轉(zhuǎn)歸，無需通過大劑量服用氯氮平來遏制神經(jīng)元異?；罨?，防止FBG、HbA1c水平等受到該藥影響而出現(xiàn)劇烈波動，避免低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、HDL-C水平因內(nèi)循環(huán)紊亂、脂肪酸大量生成而持續(xù)上升，減輕糖耐量受損，維持糖脂代謝穩(wěn)態(tài)，從而減少各項糖脂代謝指標(biāo)水平的異常波動，在穩(wěn)定糖脂代謝、抑制胰島素抵抗的前提下抑制TRS相關(guān)精神癥狀，可減弱糖脂代謝紊亂對其他系統(tǒng)功能的影響，促進(jìn)受損神經(jīng)功能恢復(fù)。本研究結(jié)果顯示，氯氮平聯(lián)合阿立哌唑療效優(yōu)于單用氯氮平治療，提示氯氮平與阿立哌唑聯(lián)用可進(jìn)一步加快TRS患者相關(guān)精神癥狀轉(zhuǎn)歸。

綜上所述，對TRS合并T2DM患者采用氯氮平聯(lián)合阿立哌唑治療，可加快患者精神癥狀轉(zhuǎn)歸，有效避免因大劑量服用氯氮平加劇糖脂代謝紊亂，減輕胰島素抵抗。

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（編輯：肖宇琦）